Early Diagnosis of Periprosthetic Joint Infection of the Hip-Current Status, Advances, and Perspectives.

Periprosthetic joint infection (PJI) has devastating consequences on joint function and the morbidity and mortality rate of patients who are victims of this serious complication. Although early diagnosis is one of the consensuses with well-established importance, routine workup is still conducted on an empirical, inconsistent, and nonobjective basis in many centers around the world. The present article seeks to contextualize the current state of knowledge about the early diagnosis of PJIs, as well as to discuss the advances and perspectives, within a scenario of its routine use by the healthcare team responsible for managing this dreaded complication.

Introduction

Periprosthetic joint infection (PJI) is one of the most feared complications of total hip replacement (THR), both by surgeons and patients, since its occurrence can result in permanent joint functional deficits or even be life-threatening in more extreme situations. Although its incidence is progressively reducing, from a rate of up to 10%, in the 1960s, 1 to 0,5- 2% , in the current days, there is a growing increase in the absolute number of PJIs resulting from the higher demand for hip arthroplasty procedures, to the point in which PJI has become one of the 3 most frequent causes of revision THR surgeries in many centers. 2

Although significant advances have been achieved in antibiotic prophylaxis and in increased knowledge of the risk factors, of the pathophysiology, and of the role of biofilms in PJIs, the evidence is not yet shared in a consensual way in different parts of the world, or even in different regions of the same country. However, therapeutic controversies aside, there is a strong consensus regarding the absolute requirement for an early diagnosis.

Early diagnosis and intervention may mitigate the need for numerous repeated procedures, reduce functional sequelae, and, most notably, contribute to lower morbidity and mortality rates. Due to the absence of a single, gold standard test for the diagnosis of PJI, clinical findings, imaging, and combinations of various blood, synovial fluid (SF), and periprosthetic tissues biomarkers, as well as biomarkers from fluids obtained through the sonication of explants, and, more recently, genetic sequencing results, are considered. 3 However, the principles of early diagnosis are not applied consistently, uniformly, and objectively in several centers, thus contributing to an unacceptable failure of the therapeutic procedures performed subsequently.

The present paper aims to evaluate the current state of the knowledge regarding early PJI diagnosis, as well as to discuss the advances and perspectives, within a scenario of routine applicability, by the medical team responsible for managing this serious complication.

Definition of Periprosthetic Joint Infection

Although widely investigated today, there is still no universally accepted standard for the definition of PJI and, therefore, for its diagnosis ( Table 1 ). This is a very relevant aspect, since it can influence the early identification and the reported prevalence of PJI, as well as make it difficult to interpret and to compare findings from different clinical researches.

Table 1

Periprosthetic Joint Infection (PJI) Diagnostic Criteria

Diagnostic Criteria	Berbari et al (1998) 4		Musculoskeletal Infection Society (MSIS) 5		Infectious Diseases Society of America (IDSA) 6		International Consensus on Periprosthetic Joint Infection (I ICM) 7
	Major criteria	Minor criteria	Major criteria	Minor criteria	Major criteria	Minor criteria	Major criteria	Minor criteria
Joint sinus tract	X		X		X		X
≥ 2 positive cultures from SF and/or PPT (identical MO)	X		X		X		X
Periprosthetic pus accumulation	X			X	X
Increased ESR and CRP in blood				X				X
Leukocytosis in SF				X				X
Neutrophilia in SF				X				X
Histology: PPT inflammation	X			X		X		X
Single positive culture (SF or PPT)				X		X		X

Abbreviations: CRP, C-reactive protein; ESR, erythrocyte sedimentation rate; MO, microorganism; PPT, periprosthetic tissue; SF, synovial fluid.

Berbari et al 4 established the occurrence of cutaneous fistula with the prosthetic joint and/or the presence of two positive cultures with the identification of identical microorganisms (MOs), either in the SF or in the periprosthetic tissue, as definitive (major) criteria for the diagnosis and/or the presence of an acute inflammatory process in the periprosthetic tissue, as well as the observation of accumulation of periprosthetic pus. Although the accumulation of periprosthetic pus is considered a major criterion for the diagnosis of PJI in the previous version of the Musculoskeletal Infection Society (MSIS) document, 5 as well as by the Infectious Diseases Society of America (IDSA), 6 more recently, the International Consensus on Periprosthetic Joint Infections (CIAP-2013) 7 does not recognize this finding either as a major criterion or even as a minor diagnostic criterion. In fact, accumulation of periprosthetic pus can be observed in other noninfectious hip arthroplasty complications, such as in adverse local tissue reactions (ALTR), whether as an osteolysis reaction to polyethylene particles ( Fig. 1 ) or to metallic particles from the metal-on-metal prosthesis surface. Nevertheless, this finding has been reconsidered by many experts as a minor criterion to be evaluated.

Fig. 1

Asymptomatic patient submitted to total hip arthroplasty 4 years ago. Radiographically we observe the excessive wear of the polyethylene, not compatible with the period of service of the implants. ( Fig 1. A–C ). We performed revision surgery despite the absence of clinical manifestations or tests indicative of infection. Preoperative tests: ESR = 19mm, CRP = 29.2 mg/L, dimer D = 530 ng/mL Intraoperative aspiration of the hip revealed an abundant amount of purulent-looking liquid. ( Fig. 1-D ) We could not observe any signs of infected periprosthetic tissues, acetabular loosening or third body abrasion. ( Fig. 1-E ) Large area of osteolysis was observed in the posteromedial region of the proximal femur, which extended to the trochanteric region. After curetting the whitish and friable tissue, an extensive area of bone loss could be seen in the proximal femur. ( Fig. 1-F ) Intraoperative tests: Leukocyte esterase: +; Synovial leukocytes: 52,800; % Neutrophils: 50%. All cultures of periprosthetic tissue and 1 culture of synovial fluid (in blood culture medium) were negative after 8 days of incubation. Up to 18 months postoperatively, the patient was asymptomatic and without any changes in the serum markers for infection.

The most common definition currently used is the one proposed by the CIAP-2013, 7 according to which joint fistula or two positive cultures with phenotypically identical MOs are considered as major criteria, that is, sufficient by themselves to define and diagnose PJI. On the other hand, there must be at least three of the following minor criteria:

Erythrocyte sedimentation rate (ESR) > 30 mm for chronic infections, and C-reactive protein (CRP) level > 10 mg/L for chronic infections or > 100 mg/L for acute infections;

Leukocytes in the SF > 3,000/μL or leukocyte esterase +/++

Percentage of neutrophils in the SF > 80%

Histology of the periprosthetic tissue with more than 5 neutrophils in at least 5 fields at a magnification of 400x

A positive culture

Regarding the minor criteria, considering the current efforts to search for more sensitive and specific tests, it has not yet been possible to establish a gold standard. Thus, the clinical findings, as well as several different serum or SF markers have been proposed for the diagnosis of PJI. A first factor that may interfere with the results from these criteria is related to the clinical presentation and time of onset of PJI. 8 This aspect highlights the importance of the classification of periprosthetic infection in the process of early diagnosis.

Classification of Periprosthetic Joint Infection

Despite the numerous classifications described in the literature since the initial proposal by Coventry, 9 the Tsukayama classification 10 11 is the most frequently used in clinical research. This classification adds to the presentation (acute or chronic) the period of development of symptoms after the initial surgery (early or late), and it recognizes not only the mode of infestation by distant foci (hematogenic or endogenous) or by perioperative MO inoculation (exogenous), but also infections diagnosed by positive cultures from SF or from periprosthetic tissues in revision surgeries in patients with presumably aseptic arthroplasty failure ( Table 2 ). However, there are controversies as to the time interval for the definition of prosthetic infections. Zimmerli et al 12 proposed a classification considering the early type, such as during the 1 st 3 months after surgery, a delayed type, between 3 months and 2 years, and a late type, 2 years after the index procedure. The authors argue that this distinction correlates with important differences observed in the etiological agent, since more virulent microbes, such as Staphylococcus aureus , tend to cause earlier infections, whereas more indolent or fastidious agents, such as coagulase-negative Staphylococci or Cutibacterium acnes , account for delayed infections.

Table 2

Classification according to Tsukayama et al (2003) 11

Infection type/features	I. Positive intraoperative culture	II. Early postoperative infection	III. Acute hematogenic infection	IV. Late chronic infection
Symptoms start after baseline surgery	____	Up to 4 weeks	After an asymptomatic period	After 4 weeks
Mechanism	____	Exogenous	Hematogenic	Exogenous or hematogenic
Most common etiological agent	Coagulase-negative Staphylococci (epidermidis)	Staphylococci (Coagulase-positive and negative), Gram-negative Bacilli	Coagulase-positive Staphylococci +, Streptococci	Staphylococci (Coagulase-positive and negative), Gram-negative Bacilli
Clinical presentation	Painful arthroplasty	Fever, inflammatory signs, persistent drainage, no sinus tract	Fever, inflammatory signs, no sinus tract	Fever, sinus tract, drainage, pus accumulation, local edema

However, it is worth noting, that the Tsukayama classification fulfills several requirements for an adequate evaluation of the most important information for the characterization of PJI. At the same time, the 4-week limit for early acute infections delimits a postoperative recovery period in which wound healing and functional performance are still in progress, CRP levels approach baseline values, and there is no consolidation yet of the biofilm formation process for a possible infection. In addition, the cutoff values for blood and synovial biomarkers during the 1 st 4 weeks are different from subsequent cutoff levels. In this circumstance, more conservative treatment measures, such as retention of prosthetic implants, may be warranted. On the other hand, the development of infectious signs and symptoms after 4 weeks demonstrates the character of exogenous postoperative infections at a time in which functional rescue and the healing of soft parts should have already happened, while the necessary time has elapsed for complete biofilm establishment and maturation. As such, more radical therapeutic measures must be carried out. If we consider that the characterization of a hematogenous infection requires an asymptomatic postoperative period, the 4-week period is also enough to indicate if the recovery was adequate or not. Moreover, the clinical picture is different in acute or chronic patients, with different clinical presentations and marked quantitative differences in blood, SF, and periprosthetic tissues biomarkers.

Clinical Diagnosis of Periprosthetic Joint Infection (Signs and Symptoms)

Since there is no gold standard for the diagnosis of PJI, the clinical practice is based on guidelines and on consensuses using the clinical picture and blood or SF biomarkers (less invasive technique), periprosthetic tissue histology, and bacteriology to identify the etiological agent in the SF or in the periprosthetic tissue by pre- or intraoperative cultures, or even by molecular techniques. Thus, within the diagnostic context of PJI, the clinical practice has two different dimensions. The diagnosis of infection implies recognizing a syndromic picture of prosthetic infection that allows its differentiation from other causes of painful THR. that is, the differentiation of septic and aseptic causes, which allows for an earlier intervention. To do so, clinical information, biomarkers, and images are used. On the other hand, the diagnosis of prosthetic infection implies the recognition of the etiological agent or agents by periprosthetic fluid and tissue cultures and, more recently, by molecular techniques. The knowledge of the etiological agent will influence the decision-making process regarding the most effective treatment. Thus, a more detailed investigation that leads to the etiological diagnosis should follow the syndromic diagnosis.

Clinical information often presents low sensitivity and/or specificity for the diagnosis of PJI, especially when analyzed within a broader context, in which the period and presentation of the infectious condition are not considered. To facilitate the identification and the nature of the main signs and symptoms possibly indicating a septic origin for the prosthetic reconstruction defect, the following criteria were standardized: pain, fever, periprosthetic inflammation (joint effusion, edema, local heat, hyperemia), superficial disturbances of the surgical site (persistent nonpurulent drainage, delayed healing, or superficial and localized dehiscence of the surgical wound), or deep soft tissue involvement (cutaneous fistula involving the joint, suppuration or accumulation of pus, abscess, or extensive necrosis), and functional joint disorders in the form of stiffness or reduced range of motion. 13

Using this standardization of signs and symptoms, we performed recently a systematic review of the literature on the clinical findings of PJI, including 4,128 infected arthroplastic procedures. 13 We observed that pain is the most sensitive symptom, but with a low specificity for the clinical picture of PJI ( Table 3 ). Considering all types of PJI, pain alone has a predominant incidence, whereas early postoperative infection has a clinical picture characterized mainly by pain, superficial surgical site disturbances, periarticular inflammatory signs, and involvement of deeper planes. Fever has a lower incidence in this type of PJI, because hyperthermia is common during the 1 st 5 postoperative days, even though there is no underlying infectious process; it is, therefore, a manifestation of the response to the surgical trauma. 14 Joint functional disorders are underreported in the literature, which hampered its evaluation.

Table 3

Analysis of combined incidence and clinical findings for nonspecific and specific periprosthetic joint infections regarding presentation time and type 13

(Combined) Clinical Findings	Analysis of the clinical findings for nonspecific PJIs				Incidence of the clinical findings for nonspecific and Specific PJIs.Average % (95%CI)
	N o AC/Controls (N o PJIs THR/ TKR/ others)	Sensitivity % (95%CI)	Specificity % (95%CI)	Accuracy % (95%CI)	Nonspecific PJI	Early postoperative PJI	Acute hematogenic PJI	Late chronic PJI
Pain	225/237 (77/18/ 0)	57.9 (47.3–67.9)	28.3 (22.6–34.5)	36.7 (31.5–42.2)	77.2 (74.5–79.9)	54.7 (51.3–58.0)	92.8 (89.1–96.6)	82.9 (77.5–88.3)
Fever	17/205 (62/3/ 0)	13.8 (6.5–24.7)	96.1 (92.5–98.3)	76.3 (70.7–81.2)	31.2 (28.2–34.1)	32.5 (29.4–35.5)	75.5 (71.3–79.7)	14.0 (10.4–17.6)
Periarticular inflammation a	113/716 (316/220/0)	14.9 (11.9–18.4)	94.7 (92.8–96.2)	61.8 (59.0–64.6)	35.9 (33.2–38.6)	49.0 (44.8–53.3)	69.7 (60.1–79.2)	18.4 (14.9–22.0)
Superficial disturbances at the surgical site b	487/1,771 (538/392/ 0)	23.6 (21.3–26.1)	88.6 (87,0–90.0)	61.8 (59.9–63.5)	40.4 (37.5–43.2)	46.8 (40.6–53.0)	NR	24.1 (17.9–30.2)
Deep soft parts involvement c	24/62 (4/17/ 3)	43.7 (29.5–58.8)	100.0 (97.0–100.0)	84.3 (78.0–89.4)	38.8 (35.4–42.1)	44.0 (40.7–47.4)	11.0 (8.1–14.0)	26.3 (21.8–30.9)
Joint dysfunction d	NR	NR	NR	NR	74.4 (69.9–78.9)	NR	20.5 (1 reference)	41.7 (1 reference)
Total number of included PJIs (THR/ TKR/ others)	976 (561/412/ 3)	__	__	__	2523 (1421/ 1071/ 31)	902 (491/ 408/ 3)	435 (152/ 274/ 9)	607 (385/ 181/ 41)

Abbreviations: N o AC: observed clinical findings - (True +) + (False +). CI, confidence interval; NR, not reported; PJI, periprosthetic joint infection; THR; total hip replacement; TKR, total knee replacement.

Combined for joint effusion/edema, heat and/or erythema.

Composite for delayed healing, persistent non-purulent drainage and/or superficial dehiscence.

Composite for deep sinus tract, purulent drainage, abscess and/or extensive necrosis.

Composite for rigidity and/or reduced range of joint motion.

Acute hematogenous infection, which begins after an asymptomatic period of prosthetic reconstruction, presents mainly with severe pain, fever, and periarticular inflammatory signs. Concurrent bacteremia accounts for systemic signs/symptoms of infection.

On the other hand, in late chronic infections, pain is the main symptom, accompanied by periarticular soft tissue disorders and joint dysfunction. It is not uncommon that painful arthroplasty, with no other marked manifestations, is the only indication of late chronic PJI caused by low virulence agents. This picture can be seen when positive intraoperative cultures are obtained in revision surgeries due to clinical suspicion of aseptic causes, especially if performed < 5 years after the index procedure, and if mechanical or functional causes could not be identified by conventional investigations. 15

It is always very useful to evaluate the risk factors for infection in patients with arthroplastic procedure failure, since these factors may be associated with a higher PJI prevalence; moreover, they are even used as scores for the construction of risk calculators. More recently, an analysis of 43,253 total arthroplasties, including 1,035 PJIs, identified as risk factors for infection, in decreasing order of incidence: prior joint surgery, injectable drug abuse, revision surgery, acquired immune deficiency syndrome (AIDS), coagulopathy, renal disease, congestive heart failure, psychoses, rheumatic diseases, knee arthroplasty, diabetes, anemia, male gender, liver disease, smoking, and body mass index (BMI). 16 The authors acknowledged that these conditions are independent risk factors for PJI.

Thus, based on the clinical suspicion of a syndromic condition, although not fully compatible with PJI, it is necessary to investigate serum markers and images.

Serum Biomarkers in the Diagnosis of Periprosthetic Joint Infection

Blood biomarkers are intended to quantitatively portray the response of the body to the underlying inflammatory/infective process, using an increasing number of more specific antimicrobial proteins and proinflammatory cytokines. Initially, serum markers are often preferable to SF markers because they are less invasive, less costly, and allow sequential measurements with no risk of iatrogenic joint infections.

The usefulness of leukocytes count as a PJI indicator is very restricted because of its low sensitivity (45%), except for acute hematogenic PJI associated with bacteremia, in which leukocytosis may be significant.

The serum markers most used as adjuncts in the preoperative diagnosis of PJI are the ESR and the CRP levels.

Since ESR expresses only the rate of precipitation of red blood cells, its specificity is low. Considering a cutoff level of 30 mm, it has 75% sensitivity and 70% specificity for chronic prosthetic infections. In acute infections, this test is considered inadequate because a cutoff level cannot be reliably assigned. 17 On average, the kinetics of ESR after uncomplicated primary elective arthroplasties show a return to baseline levels 3 months after the index procedure.

C-reactive protein is an acute phase protein, synthesized by proinflammatory cytokines, such as interleukin 6 (IL-6); however, its specificity is also restricted. When a cutoff value of 10 mg/L is considered, its sensitivity ranges from 68 to 82%, and its specificity ranges from 71 to 80% for chronic infections. 17 18 In acute infections, the cutoff level is 100 mg/L. On average, the kinetics of serum CRP levels after uncomplicated primary elective arthroplasties show a return to baseline values between 3 and 4 weeks after the index procedure.

It should be noted that both ESR and CRP levels may be elevated in inflammatory diseases (false-positive finding for infections) or normal (false-negative finding) in infections caused by low-virulence MOs. Even so, their use in screening to rule out PJI is mandatory, since the combined sensitivity and specificity of these markers are reported between 84 and 98% and between 47 and 96%, respectively. 17 18 19

The use of other serum biomarkers, such as IL-6 or interleukin 4 (IL-4), is not yet standardized. Serum IL-6 kinetics shows a peak elevation in 2 to 3 days, and a return to normal levels in ∼5 to 7 days after an uncomplicated prosthetic replacement, thus being an early indicator of PJI. Although its specificity ranges from 91 to 95% for a cutoff level of 10 pg/mL, its sensitivity varies greatly in different studies (from 47 to 97%) and, therefore, its use is not routine due to these discrepancies; moreover, this is a more costly test when compared with ESR and CRP. The same applies to α1 acid glycoprotein.

Other cytokine groups, which also have numerous proinflammatory actions, such as tumor necrosis factor alpha (TNF-α) and procalcitonin (PCT), which are secreted by monocytes, have been identified as important markers of infection, but the reported results are still conflicting; therefore, their routine clinical use has not yet been established. In addition, in the literature, there is no study with a level of evidence I or II that indicates its diagnostic superiority.

More recently, Shahi et al have reported a promising perspective on the use of D-dimer as a serum marker of the response to inflammatory stimuli, which promote elevated levels of fibrin degradation products in blood. 17 In a study evaluating 172 revision arthroplasty procedures (86 aseptic conditions and 86 PJIs), the authors found 89% sensitivity and 93% specificity for prosthetic infection diagnosis when a cutoff level of 860 ng/mL was used.

Clinical Diagnosis of Periprosthetic Joint Infection. Imaging Evaluation

Imaging tests usually have low specificity for the diagnosis of PJI and, therefore, their greatest utility is to rule out other noninfectious disorders as a cause of arthroplasty failure. Plain radiographs are usually normal and may eventually present some signs suggestive of PJI, such as periprosthetic loosening and/or osteolysis in arthroplasties performed < 5 five years before, subperiosteal elevation or transcortical fistula. Even so, the specificity of the radiological examination ranges from 50 to 67%, with an accuracy rate of 64%. 20 Similarly, ultrasound, computed tomography (CT) and magnetic resonance imaging (MRI) scans are not directly relevant to the diagnosis of PJI, but they can identify other causes for arthroplastic procedure failure.

Nuclear medicine scans, such as conventional bone scintigraphy, present high sensitivity, but very low specificity, which precludes its routine use in PJI investigation. 21 More recently, promising results have been reported with immunoscintigraphy using antigranulocyte antibodies and combined to traced leukocytes and bone marrow scintigraphy. Positron emission tomography (PET/CT) using fluorodeoxyglucose (18F-FDG) is also indicated in suspected cases of infection, although its major indication is in the oncological area. However, these tests are time-consuming, not always available, and costly.

Thus, the role of nuclear imaging in the diagnosis and treatment of PJI is still uncertain, 21 with more restricted use, since the methods described here for the diagnosis of syndromic infection are less invasive, inexpensive, and widely available.

Biomarkers from the Synovial Fluid and Periprosthetic Tissue Histology

The evaluation of SF biomarkers requires more invasive collection methods; moreover, it adds costs and risks of iatrogenic infection. In addition, up to 32% of aspiration procedures do not provide enough fluid for analysis. 22 Therefore, a surgical procedure guided by imaging techniques is recommended.

The most commonly used biomarkers from the SF for the diagnosis of PJI are: total leukocytes count, percentage of neutrophils (%N), leukocyte esterase (LE), CRP, and α-defensin. The following cutoff levels are considered: 3,000 leukocytes/μL, 80% N, ++, 6.9 mg/L (specific cutoff level not yet validated), and positive for the lateral flow test, respectively.

The α-defensin test, still with limited availability in Brazil, is very expensive. Considering its positivity at the lateral flow test, its sensitivity is 78%, and its specificity is 93%. Comparing it with the performance of total leukocyte count,% N, and EL, along with ESR and CRP, through the diagnostic odds ratio (DOR) method, which calculates the ratio between the chance of positivity in PJI and the chance of positivity in noninfected patients, Shahi et al noted that, for standard cutoff values, LE has the best performance (30.06 ± 0.27), followed by leukocyte count (29.45 ± 0.19), CRP (25.66 ± 0.14), neutrophils percentage (25.53 ± 0.19), and by ESR and PCR combined (23.33 ± 0.11). 23 When analyzed along with ESR and CRP, LE, if concordant with these tests, has 95% accuracy in confirming or ruling out the diagnosis of PJI. 24

It is noteworthy that the LE test has low cost, since detection uses urinalysis strips; for + or ++ positivity, it presents 75% sensitivity and 91% specificity. On the other hand, CRP measurement in SF is less frequently used because the calibration of the device for its dosage is different from the one employed for serum values. Similarly, IL-6 dosage in SF has not yet been routinely incorporated into the clinical practice.

Periprosthetic tissue histology, considered significant if > 5 neutrophils per field are detected in > 5 fields (400x magnification), requires specific collection and interpretation; therefore, its routine use is still questioned by some authors. However, in a recent study on the accuracy of freezing biopsy compared with permanent sections, it showed a 97.6% concordance. When evaluated directly regarding the diagnosis of PJI, freezing biopsy presented sensitivity, specificity and accuracy of 73.7% (95% confidence interval [CI]: 59.7–87.7%), of 98.8% (95%CI: 97.1–100.0%), and of 94.0% (95% CI: 90.7–97.3%), respectively. 25

Etiological Diagnosis of Periprosthetic Joint Infections

Culture and molecular techniques

Identification of the infectious MO (etiological diagnosis) is undoubtedly the most important procedure for the institution of the proper treatment and, consequently, for better outcomes. The performance of the conventional method of culture of periprosthetic fluids and tissues still does not meet the expectations of the medical team responsible for the treatment of PJIs, with a high rate of false-negative results, which is easily demonstrated by the 5 to 12% rate of PJIs referred to as culture-negative infections. 26

However, infections associated with prosthetic implants can be great diagnostic challenges, such as biofilm formation, defined by Hall-Stoodley as infections caused by pathogenic or opportunistic MO aggregates, encapsulated in an exopolysaccharide matrix and protected from host defense mechanisms and from antibiotic treatment. 27 As such, free (planktonic) bacteria in periprosthetic tissue are present in a smaller number, whereas bacteria in a mildly active metabolic state remain protected inside the biofilm. The explant sonication technique was proposed to release these “dormant” bacteria from the biofilm through mechanical agitation. More recently, seeding the sonicated liquid, or even periprosthetic tissue samples, in blood culture flasks, has been shown to be effective in increasing the sensitivity of this microbiological test by up to 40% when compared with the conventional technique in agar or thioglycolate broth (from 44.4 to 60.7%), 28 if the IDSA criteria for the diagnosis of PJI were considered. 6

Another major challenge for traditional cultures is the lack of standardization of collection, packaging, transport, and method techniques, as well as of incubation time of biological materials. Now, it is known that more indolent bacteria (coagulase-negative Staphylococci or C. acnes , for instance) may require up to 15 days of culture, in contrast with the traditional incubation of 3 to 5 days for more virulent MOs.

Nevertheless, the prevalence of culture-negative infections remains significant and, therefore, there is a great commitment to improve molecular techniques, especially the next generation sequencing (NGS) procedures. In a recent prospective study including infected hip or knee revisions, while cultures were positive in 60.7% of the cases (95%CI: 40.6–78.5%), NGS was positive in 89.3% of the cases (95%CI: 71.8–97.7%). 29 The authors conclude that NGS is useful in MO detection in culture-negative, as well as in detecting concomitant MOs that escape recognition in culture media. However, they point to the need for future studies to clarify the presence of MOs isolated from patients undergoing presumptive aseptic revision surgery.

Algorithm for the Diagnostic of Periprosthetic Joint Infection

From the main tests presented here, the ICM-2013 proposed modifications in the algorithm presented by the American Academy of Orthopedic Surgeons (AAOS), 30 which guides, step-by-step, the indication and interpretation of the tests to be performed for the identification of PJI ( Fig. 2 ).

Fig. 2

Modified American Academy of Orthopedic Surgeons algorithm (CIAP, 2013). Abbreviations: BAAR, Acid-alcohol-resistant bacilli, CRP, C-reactive protein; ESR, erythrocyte sedimentation rate; XR, X-ray; SF, synovial fluid.

Final Considerations

The lack of a gold standard for the diagnosis of PJIs of the hip poses innumerous challenges to the early recognition of this serious complication, which may result in a higher rate of treatment failure. Advances in the knowledge about PJIs indicate the absolute necessity of an adequate and systematic prevention and of an early diagnosis based on clinical findings, blood and SF biomarkers levels, periprosthetic tissue histopathology findings, and the identification of the infective MO through molecular cultures and techniques. These procedures should be carried out sequentially, routinely, and in a standardized form, in all centers dedicated to the treatment of PJIs.

Introdução

A infecção articular periprotética (IAP) é uma das complicações da artroplastia total do quadril (ATQ) mais temidas, quer pelo cirurgião como pelo paciente, uma vez que sua ocorrência pode resultar em déficits funcionais permanentes da articulação ou até mesmo, em situações mais extremas, por em risco a vida do paciente. Ainda que considerada a progressiva redução da sua incidência, desde uma taxa de até 10% nos anos 1960, 1 para cerca de 0,5 a 2% nos dias atuais, podemos observar um aumento crescente do número absoluto de IAPs, como resultado da demanda igualmente crescente dos procedimentos artroplásticos do quadril, a ponto da IAP se tornar, em muitos centros, uma das 3 causas mais frequentes de cirurgias de revisão da ATQ. 2

Muito embora avanços significativos tenham sido obtidos na profilaxia antibiótica e no melhor conhecimento dos fatores de risco, da fisiopatologia e do papel dos biofilmes nas IAPs, as evidências ainda não são compartilhadas de maneira consensual nas diferentes partes do mundo ou até mesmo em diferentes regiões de um mesmo país. Contudo, resguardadas as controvérsias terapêuticas, predomina o forte consenso sobre a absoluta necessidade do diagnóstico precoce.

O diagnóstico e a intervenção precoces podem mitigar a necessidade de inúmeros procedimentos de repetição, reduzir as sequelas funcionais e, mais notadamente, contribuir para menor taxa de morbimortalidade. Pela ausência de um único teste, considerado como padrão ouro para o diagnóstico de IAP, são levados em conta os achados clínicos, exames de imagem, e as combinações de vários testes, através de biomarcadores sanguíneos, do líquido sinovial (LS), dos tecidos periprotéticos, de fluidos oriundos da sonicação dos explantes e, mais recentemente, através do sequenciamento genético. 3 Contudo, os princípios do diagnóstico precoce não são aplicados de maneira consistente, uniforme e objetiva em diversos centros, contribuindo assim para uma falha inaceitável dos procedimentos terapêuticos realizados mais tardiamente.

O objetivo do presente artigo é avaliar a situação atual dos conhecimentos sobre o diagnóstico precoce das IAPs, assim como discutir os avanços e perspectivas, dentro de um cenário de sua aplicabilidade rotineira, pela equipe médica responsável pelo manejo desta grave complicação.

Definição de Infecção Articular Periprotética

Muito embora bastante investigado atualmente, ainda não existe um padrão universalmente aceito para a definição e, portanto, para o diagnóstico da IAP ( Tabela 1 ). Este é um aspecto bastante relevante, uma vez que pode, por si só, influenciar na identificação precoce e na prevalência reportada da IAP, assim como dificultar a interpretação e a comparação entre os achados de diferentes pesquisas clínicas.

Tabela 1

Critérios diagnósticos de Infecção Articular Periprotética

Critérios Diagnósticos	Berbari et al (1998) 4		Sociedade de Infecção Musculoesquelética (MSIS) 5		Sociedade Americana de Doenças Infeciosas (IDSA) 6		Consenso Internacional sobre Infecções Periprotéticas (I ICM) 7
	Critérios maiores	Critérios menores	Critérios maiores	Critérios menores	Critérios maiores	Critérios menores	Critérios maiores	Critérios menores
Fístula articular	X		X		X		X
≥ 2 culturas + no LS e/ou TPP (MO idêntico)	X		X		X		X
Purulência periprotética	X			X	X
Aumento da VHS e PCR sanguíneas				X				X
Leucocitose no Líquido Sinovial				X				X
Neutrofilia no Líquido Sinovial				X				X
Histologia: Inflamação do TPP	X			X		X		X
Cultura + única (LS ou TPP)				X		X		X

Abreviações: LS, Líquido sinovial; MO, microrganismo; PCR, proteína C reativa; TPP, tecido periprotético; VHS, velocidade de hemossedimentação.

Berbari et al 4 estabeleceram como critérios definitivos para o diagnóstico (critérios maiores) a ocorrência de fístula cutânea com a articulação protética e/ou a presença de duas culturas positivas com a identificação de microrganismos (MOs) idênticos, seja no liquido sinovial ou no tecido periprotético, e/ou a presença de processo inflamatório agudo no tecido periprotético, assim como a observação de purulência periprotética. Ainda que a purulência periprotética seja considerada um critério maior para o diagnóstico da IAP na versão prévia da Sociedade de Infecção Musculoesquelética (MSIS, na sigla em inglês), 5 como também pela Sociedade Americana de Doenças Infecciosas (IDSA, na sigla em inglês), 6 mais recentemente o Consenso Internacional sobre Infecções Articulares Periprotéticas (CIAP-2013) 7 não reconhece este achado, seja como critério maior ou até mesmo como critério menor de diagnóstico. De fato, o aspecto de purulência periprotética pode ser observado em outras circunstâncias, não infecciosas, de complicações após a artroplastia do quadril, como nas reações adversas tissulares locais (RATiL), seja como reação de osteólise às partículas de polietileno ( Fig. 1 ), ou às partículas metálicas, oriundas da superfície protética metal-metal. Ainda assim, este achado tem sido reconsiderado novamente por inúmeros especialistas no tema como um critério menor a ser avaliado.

Fig. 1

Paciente assintomático submetido à artroplastia total do quadril ha 4 anos. Radiograficamente observamos o desgaste excessivo do polietileno, não compatível com o período em serviço dos implantes. ( Fig. 1 A–C ) Realizamos a cirurgia de revisão a despeito da ausência de manifestações clínicas ou testes indicativos de infecção. Testes pré-operatórios: VHS = 19 mm, PCR = 29.2 mg/L, dimero D = 530 ng/mL Aspiração intra-operatória do quadril revelou quantidade abundante de liquido de aspecto purulento. ( Fig. 1–D ) Não pudemos observar quaisquer sinais de tecidos periprotéticos infectados, soltura acetabular ou abrasão por terceiro corpo. ( Fig. 1–E ) Grande área de osteólise foi observada na região posteromedial do fêmur proximal, que se estendia até a região trocantérica. Após a curetagem do tecido esbranquiçado e friável, uma extensa área de perda óssea pôde ser observada no fêmur proximal. ( Fig. 1–F ) Testes Intra-operatórios: Esterase leucocitária: +; Leucócitos sinoviais: 52,800; % de Neutrófilos: 50%. Todas as 5 culturas de tecido periprotético e 1 cultura de liquido sinovial (em meio de hemocultura) foram negativas após 8 dias de incubação. Até os 18 meses pós-operatórios a paciente mostrou-se assintomático e sem quaisquer alterações nos marcadores séricos para infecção.

A definição atualmente mais utilizada é a proposta pelo ICM-2013, 7 segundo a qual a fístula articular ou duas culturas positivas com MOs fenotipicamente idênticos, são considerados critérios maiores, ou seja, isoladamente suficientes para o estabelecimento da definição e do diagnóstico de IAP. Por outro lado é preciso que haja a ocorrência de ao menos três dos seguintes critérios menores:

Velocidade de hemossedimentação (VHS) > 30 mm para infecções crônicas e proteína C-reativa (PCR) > 10mg/L para infecções crônicas ou > 100 mg/L para infecções agudas;

Leucócitos no líquido sinovial > 3.000/μL ou esterase leucocitária +/ + +

Percentual de neutrófilos no LS > 80%

Histologia do tecido periprotético com mais de 5 neutrófilos em ao menos 5 campos com aumento de 400x

Uma cultura positiva

Quanto aos critérios menores, em que pesem os atuais esforços para a procura de testes mais sensíveis e específicos, ainda não foi possível o estabelecimento de um padrão ouro. Assim, os achados clínicos, como também os mais diferentes marcadores séricos ou do LS, têm sido propostos para o diagnóstico da IAP. Um primeiro fator que pode interferir nos resultados destes critérios está relacionado com a forma de apresentação clínica e com o tempo de aparecimento da IAP. 8 Este aspecto ressalta a importância da classificação da infecção periprotética no processo de diagnóstico precoce.

Classificação da Infecção Articular Periprotética

A despeito das inúmeras classificações descritas na literatura, desde a proposta inicial de Coventry, 9 a classificação de Tsukayama 10 11 é a mais frequentemente utilizada em pesquisas clínicas. Esta classificação agrega ao modo de apresentação (aguda ou crônica) o período em que os sintomas se desenvolvem após a cirurgia inicial (precoce ou tardio), assim como reconhece não só o modo de infestação por focos à distância (hematogênica ou endógena) ou por inoculação perioperatória do MO (exógena), como também as infecções diagnosticadas pela cultura positiva do LS ou do tecido periprotético em cirurgias de revisão, em pacientes com falha da artroplastia de natureza presumidamente asséptica ( Tabela 2 ). Contudo, existem controvérsias quanto ao intervalo de tempo para a definição de infecções protéticas. Zimmerli et al 12 propuseram a classificação que considera o tipo precoce, como o que acontece durante os 3 primeiros meses após a cirurgia, o tipo retardado, entre 3 meses e 2 anos, e tardio, após 2 anos do procedimento base. Argumentam os autores que esta distinção se correlaciona com importantes diferenças observadas quanto ao agente etiológico, em que MO mais virulentos, como o Staphylococcus aureus , tendem a ocasionar infecções mais precoces e agentes mais indolentes ou fastidiosos, como o estafilococos coagulase negativo ou o Cutibacterium acnes , as infecções mais tardias.

Tabela 2

Classificação de Tsukayama et al (2003) 11

Tipo de Infecção/ Características	I. Cultura intraoperatória positiva	II. Pós-operatória precoce	III. Hematogênica aguda	IV. Crônica tardia
Início dos sintomas após cirurgia base	____	Até 4 semanas	Após período assintomático	Após 4 semanas
Mecanismo	____	Exógeno	Hematogênico	Exógeno ou Hematogênico
Agente etiológico mais comum	Estafilococos coagulase –(epidermidis)	Estafilococos (Coag + e -) Bacilos Gram -	Estafilococos coagulase +, Estreptococos	Estafilococos (coag + e -) Bacilos Gram -
Quadro clínico	Artroplastia dolorosa	Febre, sinais inflamatórios, drenagem persistente, sem fístula.	Febre, sinais inflamatórios, sem fístula	Febre, fístula, drenagem, purulência, empastamento local

É possível observar, porém, que a classificação de Tsukayama preenche vários requisitos necessários a uma avaliação adequada das informações mais importantes para a caracterização da IAP. O limite de quatro semanas para a infecção aguda precoce, simultaneamente, delimita um período de recuperação pós-operatória em que a cicatrização da ferida cirúrgica e o desempenho funcional ainda estão em progresso, o valor da PCR aproxima-se dos valores basais, e um possível processo infeccioso ainda não apresenta a consolidação do processo de formação do biofilme. Acresce-se a isto o fato de que os valores de corte para os biomarcadores sanguíneos e sinoviais durante as primeiras 4 semanas são diferentes dos valores de corte após este período. Nesta circunstância, medidas mais conservadoras de tratamento, como a retenção dos implantes protéticos, podem ser justificadas. Já o desenvolvimento de sinais e de sintomas infecciosos após 4 semanas demonstra um caráter de infecções pós-operatórias exógenas em um período em que o resgate funcional e da cicatrização das partes moles já deveriam ter acontecido, ao mesmo tempo em que já transcorreu o tempo necessário para o completo estabelecimento e maturação do biofilme. Desta forma, medidas mais radicais de tratamento devem ser realizadas. Se considerarmos ainda que, para a caracterização de uma infecção hematogênica, é preciso um período pós-operatório assintomático, o tempo de 4 semanas também é suficiente para indicar se houve uma recuperação adequada ou não. Soma-se a isto a distinção da apresentação do quadro clínico em agudo ou crônico, em que se observam diferentes apresentações clínicas, e diferenças quantitativas marcantes dos biomarcadores sanguíneos, do LS, e dos tecidos periprotéticos.

Diagnóstico clínico da Infecção Articular Periprotética (sinais e sintomas)

Pela ausência de um padrão ouro para o diagnóstico da IAP, baseamo-nos na prática clínica em diretrizes e consensos que se utilizam do quadro clínico e de biomarcadores sanguíneos (menos invasivos) ou do LS, histologia do tecido periprotético e através da bacteriologia, que objetiva a identificação do agente etiológico no LS e nos tecidos periprotéticos, através de culturas pré- ou intraoperatórias, ou até mesmo através de técnicas moleculares. Assim, dentro do contexto diagnóstico da IAP, a prática clínica nos mostra duas dimensões diferentes. O diagnóstico de infecção implica no reconhecimento de um quadro sindrômico de infeção protética que permite diferenciá-lo de outras causas de ATQ dolorosa, ou seja, diferenciar a causa séptica das assépticas, o que possibilita uma intervenção mais precoce. Para isto, utilizamos informações clínicas, de biomarcadores e de imagens. Por outro lado, o diagnóstico da infecção protética implica no reconhecimento do agente ou dos agentes etiológicos, realizado através de culturas de líquidos e tecidos periprotéticos, e mais recentemente através do uso de técnicas moleculares. O conhecimento do agente etiológico irá influir no processo decisório sobre o tratamento mais efetivo. Assim, ao diagnóstico sindrômico deve se seguir uma investigação mais detalhada que nos conduza ao diagnóstico etiológico.

De um modo geral, as informações clínicas apresentam baixa sensibilidade e/ou especificidade para o diagnóstico de IAP, principalmente quando analisadas dentro de um contexto mais amplo, no qual não se considera o período e a forma de apresentação do quadro infeccioso. Para facilitar a identificação e a natureza dos principais sinais e sintomas que possam indicar a origem séptica do quadro de falha da reconstrução protética, nós padronizamos os critérios de: dor, febre, inflamação periprotética (efusão articular, edema, calor local, hiperemia), distúrbios superficiais do sítio cirúrgico (drenagem persistente não purulenta, retardo da cicatrização ou deiscência superficial e localizada da ferida cirúrgica), ou ainda a presença do envolvimento de partes moles profundas (fístula cutânea envolvendo a articulação, supuração ou purulência, abscesso ou a presença de necrose extensa) e distúrbios funcionais da articulação, sob a forma de rigidez ou redução da amplitude de movimentação. 13

Utilizando esta padronização de sinais e sintomas, recentemente nós realizamos uma revisão sistemática da literatura sobre os achados clínicos da IAP, na qual foram incluídos 4.128 procedimentos artroplásticos infectados. 13 Observamos que a dor é o sintoma mais sensível, porém com baixa especificidade para o quadro clínico da IAP ( Tabela 3 ). Considerando todos os tipos de IAP em conjunto, somente a dor tem incidência preponderante, enquanto que para os tipos específicos, a infecção pós-operatória precoce tem um quadro clínico caracterizado principalmente pela dor, distúrbios superficiais do sítio cirúrgico, sinais inflamatórios periarticulares e envolvimento de planos mais profundos. A febre tem menor incidência neste tipo de IAP, até porque a hipertermia é comum durante os primeiros 5 dias pós-operatórios, ainda que não se tenha nenhum processo infeccioso de base, sendo portanto uma manifestação do processo de resposta ao trauma cirúrgico. 14 Os distúrbios funcionais da articulação são subreportados na literatura, o que prejudicou sua avaliação.

Tabela 3

Análise da incidência e dos achados clínicos agregados para as Infecções Articulares Periprotéticas não específicas e específicas quanto ao tempo e tipo de apresentação 13

Achados clínicos (combinados)	Análise dos achados clínicos para as IAPs não específicas				Incidência dos achados clínicos para IAPs não específicas e específicas. Média % (95% IC)
	N o AC/Controles (N o de IAPs ATQ/ATJ/Outras)	Sensibilidade % (95% CI)	Especificidade % (95% CI)	Acurácia % (95% CI)	IAP não específica	Pós-operatória precoce	Hematogênica aguda	Crônica tardia
Dor	225/237 (77/18/0)	57,9 (47,3–67,9)	28,3 (22,6–34,5)	36,7 (31,5–42,2)	77,2 (74,5–79,9)	54,7 (51,3–58,0)	92,8 (89,1–96,6)	82,9 (77,5–88,3)
Febre	17/205 (62/3/0)	13,8 (6,5–24,7)	96,1 (92,5–98,3)	76,3 (70,7–81,2)	31,2 (28,2–34,1)	32,5 (29,4–35,5)	75,5 (71,3–79,7)	14,0 (10,4–17,6)
Inflamação Periarticular a	113/716 (316/220/0)	14,9 (11,9–18,4)	94,7 (92,8–96,2)	61,8 (59,0–64,6)	35,9 (33,2–38,6)	49,0 (44,8–53,3)	69,7 (60,1–79,2)	18,4 (14,9–22,0)
Distúrbios superficiais do sítio cirúrgico b	487/1771 (538/392/0)	23,6 (21,3–26,1)	88,6 (87,0–90,0)	61,8 (59,9–63,5)	40,4 (37,5–43,2)	46,8 (40,6–53,0)	NR	24,1 (17,9–30,2)
Envolvimento de partes moles profundas c	24/62 (4/17/3)	43,7 (29,5–58,8)	100,0 (97,0–100,0)	84,3 (78,0–89,4)	38,8 (35,4–42,1)	44,0 (40,7–47,4)	11,0 (8,1–14,0)	26,3 (21,8–30,9)
Disfunção articular d	NR	NR	NR	NR	74,4 (69,9–78,9)	NR	20,5 (1 referência)	41,7 (1 referência)
N o Total de IAPs incluídas (ATQ/ATJ/Outras)	976 (561/412/3)	__	__	__	2523 (1421/1071/31)	902 (491/408/3)	435 (152/274/9)	607 (385/181/41)

Abreviações: ATQ, Artroplastia Total do Quadril; ATJ, Artroplastia Total do Joelho; IAP, infecção articula periprotética.

N o AC: Achados Clínicos Observados- (Verdadeiro +) + (Falso +). NR: Não Reportado.

Combinação para efusão articular/edema, calor, e ou eritema.

Composição para retardo da cicatrização, drenagem persistente não purulenta, e/ou deiscência superficial.

Composição para fístula profunda, supuração, drenagem purulenta, abscesso e/ou necrose extensa.

Composição para rigidez e/ou redução da amplitude de movimentação articular.

A infecção hematogênica aguda , que tem início após um período assintomático da reconstrução protética, se apresenta com um quadro clínico mais frequente de dor de grande intensidade, febre e sinais inflamatórios periarticulares. A concomitância com quadro de bacteremia é responsável por sinais/sintomas sistêmicos de infecção.

Por outro lado, a infecção crônica tardia é marcada por um quadro no qual a dor é o sintoma principal, acompanhado por distúrbios de partes moles periarticulares e disfunção articular. Não infrequentemente, a artroplastia dolorosa, sem outras manifestações marcantes, pode ser a única indicação de IAP crônica tardia, causada por agentes etiológicos de menor virulência. É o que pode acontecer na circunstância de culturas positivas intraoperatórias em cirurgias de revisão com suspeita clínica de causas presumivelmente assépticas, sobretudo quando realizadas em cirurgias com um seguimento < 5 anos após a cirurgia de base, e nas quais causas mecânicas ou funcionais não podem ser identificadas por investigações convencionais. 15

É sempre de grande utilidade avaliar os fatores de risco para infecção em pacientes com falha do procedimento artroplástico, uma vez que estes fatores podem estar associados à maior prevalência de IAP, sendo até utilizados como escores para a construção de calculadoras de risco. Mais recentemente, uma análise de 43.253 artroplastias totais, incluindo 1.035 IAPs, identificou como fatores de risco para a infecção, em ordem decrescente de incidência: cirurgia prévia na mesma articulação, abuso de drogas injetáveis, cirurgia de revisão, AIDS, coagulopatia, doença renal, insuficiência cardíaca congestiva, psicoses, doenças reumáticas, artroplastia do joelho, diabetes, anemia, sexo masculino, doença hepática, tabagismo e o índice de massa corporal (IMC). 16 Reconheceram os autores que estas condições constituem fatores de risco independentes para a IAP.

Desta forma, a partir da suspeição clínica de um quadro sindrômico, ainda que pouco compatível com a IAP, se impõe investigar os marcadores séricos e imagens.

Biomarcadores Séricos no Diagnóstico da Infecção Articular Periprotética

Biomarcadores sanguíneos têm como objetivo retratar quantitativamente a resposta do organismo ao processo inflamatório/infeccioso subjacente, e para isto se utilizam de um número crescente de proteínas antimicrobianas mais específicas e citocinas pró-inflamatórias. De um modo geral, os marcadores séricos são preferíveis aos marcadores coletados no LS por serem pouco invasivos, de menor custo, e por permitirem medidas sequenciais e sem o risco de infecções articulares iatrogênicas.

A utilidade da contagem de leucócitos sanguíneos como indicadora de IAP é bastante restrita em função de sua baixa sensibilidade (45%), à exceção de quadros agudos de IAP hematogênica associados à bacteremia, nos quais a leucocitose pode ser significativa.

Os marcadores séricos mais utilizados como auxiliares no diagnóstico pré-operatório da IAP são a VHS e a PCR.

A VHS expressa somente a velocidade com que as hemácias precipitam-se, o que lhe confere baixa especificidade. Considerando-se um nível de corte de 30 mm, sua sensibilidade é de 75% e a especificidade de 70%, para uma situação de infecções protéticas crônicas. Na condição de infecções agudas, este exame é considerado inadequado, uma vez que não é possível lhe atribuir um nível de corte confiável. 17 A cinética da VHS após artroplastias eletivas primárias não complicadas mostra um retorno aos níveis basais em média 3 meses após a cirurgia base.

A PCR é uma proteína de fase aguda, que tem sua síntese estimulada por citocinas pró-inflamatórias, como a interleucina 6 (IL-6), porém é também um exame de especificidade restrita. Quando se considera um valor de corte de 10 mg/L, para infecções crônicas, tem-se uma sensibilidade entre 68 e 82% e especificidade entre 71 e 80%. 17 18 Nas situações de infecção aguda, considera-se um nível de corte de 100 mg/L. A cinética dos níveis séricos da PCR após artroplastias eletivas primárias não complicadas mostra um retorno aos níveis basais, em média, 3 a 4 semanas após o procedimento cirúrgico.

Saliente-se que tanto a VHS quanto a PCR podem estar elevadas em situações de doenças inflamatórias (falso positivo para infecções) ou estarem normais (falso negativo) em condições de infecções por MO de menor virulência. Ainda assim, a sua utilização na triagem de pacientes suspeitos, para descartar a IAP, é mandatória, uma vez que a sensibilidade e especificidade combinadas destes marcadores são reportadas entre 84 e 98% e entre 47 e 96%, respectivamente. 17 18 19

Outros biomarcadores séricos ainda não têm seu uso corrente padronizado, como a IL-6 ou a interleucina 4 (IL-4). A cinética sérica da IL-6 mostra um pico de elevação em 2 a 3 dias, e um retorno aos níveis normais em cerca de 5 a 7 dias após uma substituição protética não complicada, sendo, portanto um indicador precoce de IAP. Embora tenha uma especificidade de entre 91 e 95% para um nível de corte de 10 pg/mL, sua sensibilidade é bastante variável nos diferentes estudos (de 47 a 97%), e assim seu uso ainda não é rotineiro, uma vez que os resultados são discrepantes na literatura, e também é um exame de maior custo quando comparado à VHS e à PCR. Na mesma circunstância se enquadra a α1 glicoproteína ácida.

Outros grupos de citocinas que também apresentam inúmeras ações pró-inflamatórias, como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e a procalcitonina (PCT), secretados pelos monócitos, têm sido apontados como importantes marcadores de infecção, porém os resultados da literatura ainda são conflitantes e, assim, sua utilização clínica rotineira ainda não foi estabelecida. Além disso, não há na literatura nenhum estudo com nível de evidência I ou II que indique sua superioridade diagnóstica.

Mais recentemente, Shahi et al reportaram uma perspectiva promissora do uso do dímero D como marcador sérico da resposta aos estímulos inflamatórios, que promovem a elevação sanguínea dos produtos de degradação da fibrina. 17 Em um estudo que avaliou 172 revisões de artroplastia (86 assépticas e 86 IAPs), os autores encontraram uma sensibilidade de 89% e uma especificidade de 93% para o diagnóstico de infecção protética, quando utilizado um nível de corte de 860 ng/mL.

Diagnóstico clínico da Infecção Articular Periprotética. Avaliação por Imagens

De um modo geral, os exames de imagens têm baixa especificidade para o diagnóstico de IAP e, assim, sua maior utilidade é a de afastar outros distúrbios, não infecciosos, como causa da falha do procedimento artroplástico. As radiografias simples são usualmente normais e, eventualmente, podem apresentar alguns sinais sugestivos de IAP como a soltura e/ou osteólise periprotética em artroplastias com < 5 anos de duração, elevação subperiostal ou fístula transcortical. Ainda assim, a especificidade do exame radiológico se situa entre 50 e 67%, com uma acurácia de 64%. 20 Da mesma forma, os exames de ultrassonografia, tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética (RM) não têm relevância direta no diagnóstico de IAP, mas sim por identificar outras causas de falha do procedimento artroplástico.

Os exames de medicina nuclear, como a cintilografia óssea convencional, apresentam grande sensibilidade, porém especificidade muito baixa, o que preclui seu uso rotineiro na investigação da IAP. 21 Mais recentemente, resultados promissores têm sido reportados com a utilização da imunocintilografia com anticorpos antigranulócitos e com a cintilografia combinada com leucócitos marcados e de medula óssea. Também a tomografia por emissão de pósitrons (PET/CT), utilizando a fluordesoxiglicose ( 18 F-FDG), tem indicação em casos suspeitos de infecção, ainda que sua maior indicação seja na área oncológica. É preciso considerar, contudo, que estes exames são demorados, nem sempre disponíveis e de maior custo.

Desta forma, o papel da imagem nuclear no diagnóstico e tratamento da IAP ainda é incerto, 21 e de uso mais restrito, uma vez que os métodos aqui já descritos para o diagnóstico sindrômico de infecção são menos invasivos, de baixo custo e amplamente disponíveis.

Biomarcadores no Líquido Sinovial e Histologia do Tecido Periprotético

A avaliação dos biomarcadores do LS necessita métodos mais invasivos de coleta e, adicionalmente, acrescentam custos e risco de infecção iatrogênica. Acresce-se a isso o fato de que em até 32% dos procedimentos de punção aspirativa não se consegue quantidade suficiente de líquido para análise. 22 Por esses motivos, recomenda-se a punção em ambiente cirúrgico e guiado por técnicas de imagem.

Os biomarcadores mais comumente utilizados para o diagnóstico de IAP, a partir do LS, são: contagem total de leucócitos (CTL), percentual de neutrófilos (%N), esterase leucocitária (EL), PCR e α defensina. Considera-se, para estes marcadores, um nível de corte de 3.000 leucócitos/μL, 80%, ++, 6.9 mg/L (nível específico de corte ainda não validado), e positiva para o teste de fluxo lateral, respectivamente.

O exame de α defensina, ainda pouco disponível no Brasil, tem um custo bastante elevado. Considerando a sua positividade no teste de fluxo lateral, a sensibilidade é de 78%, e a especificidade é de 93%. Comparando-se o desempenho dos testes de CTL, %N e EL, em conjunto com a VHS e a PCR através do método de razão das chances diagnóstica (RCD), que calcula a razão entre a chance de positividade em pacientes com IAP e a chance de positividade em não infectados, Shahi et al observaram que, para os valores de corte padrão, a EL apresenta o melhor desempenho (30.06 ± 0.27), seguido pela contagem do número de leucócitos (29.45 ± 0.19), PCR (25.66 ± 0.14), percentual de neutrófilos (25.53 ± 0.19) e VHS e PCR analisadas em conjunto (23.33 ± 0.11). 23 Quando analisada em conjunto com a VHS e a PCR, a EL, se concordante com estes exames, tem uma precisão de 95% na confirmação ou exclusão do diagnóstico de IAP. 24

Chama atenção o teste da esterase leucocitária por ser de baixo custo, e que detecta a esterase a partir de fitas utilizadas na análise urinária quando, para uma positividade de + ou ++, tem sensibilidade de 75% e especificidade de 91%. Por outro lado, a dosagem da PCR no LS é menos frequentemente utilizada pelo fato da calibração do aparelho destinado à sua dosagem ser diferente da utilizada para os valores séricos. Da mesma forma, a dosagem da IL-6 no LS ainda não foi incorporada rotineiramente à prática clínica.

A histologia dos tecidos periprotéticos, considerada significativa caso se detecte mais de 5 neutrófilos por campo em mais de 5 campos (aumento de 400x), necessita detalhes específicos de coleta e de interpretação, e assim sua utilização rotineira ainda é questionada por alguns autores. Contudo, em um recente estudo sobre a precisão da biópsia de congelação quando comparada aos cortes permanentes, mostrou uma concordância de 97.6%. Quando avaliada diretamente em relação ao diagnóstico de IAP, a biópsia de congelação demonstrou sensibilidade, especificidade e acurácia de 73.7% (intervalo de confiança [IC] 95%: 59.7–87.7%), de 98.8% (IC 95%: 97.1–100.0%) e de 94.0% (IC 95%: 90.7–97.3%), respectivamente. 25

Cultura e técnicas moleculares

A identificação do MO infectante (diagnóstico etiológico) é, sem dúvida, um procedimento de grande importância para que o tratamento adequado seja instituído e, assim, melhores resultados possam ser obtidos. O método convencional de cultura de líquidos e tecidos periprotéticos apresentam um desempenho que ainda não atende às expectativas da equipe médica responsável pelo tratamento das IAPs, com uma alta taxa de resultados falso negativos, facilmente constatado pela taxa de 5 a 12% de IAPs denominadas infecções de cultura negativa. 26

Contudo, grandes desafios diagnósticos podem ser observados nas infecções associadas aos implantes protéticos, como a formação de biofilme, definido por Hall-Stoodley como as infecções causadas por agregados de MO, patogênicos ou oportunistas, encapsulados em uma matriz de exopolissacarídeos, recalcitrantes aos mecanismos de defesa do hospedeiro e ao tratamento antibiótico. 27 Desta forma, as bactérias livres no tecido periprotético (planctônicas) estão em menor número, e as bactérias em estado metabólico pouco ativo permanecem protegidas no interior do biofilme. Com o objetivo de liberar estas bactérias “dormentes”, foi proposta a técnica de sonicação dos explantes, que produz uma agitação mecânica e a consequente liberação bacteriana do biofilme. Mais recentemente, a semeadura do liquido sonicado, ou até mesmo das amostras de tecido periprotético, em frascos para hemocultura, mostrou-se eficaz no aumento da sensibilidade deste teste microbiológico, em até 40%, quando comparado à técnica convencional em Agar ou caldo de tioglicolato (de 44.4 para 60.7%), 28 se considerados os critérios da IDSA para o diagnóstico de IAP. 6

Outro grande desafio para as culturas tradicionais é a falta de padronização das técnicas de coleta, acondicionamento, transporte e método, e tempo de incubação dos materiais biológicos. Sabe-se atualmente que as bactérias mais indolentes (estafilococos coagulase negativa ou o C. acnes por exemplo) podem requerer um tempo de cultura de até 15 dias, em contraste com a tradicional manutenção da incubação por 3 a 5 dias de MO mais virulentos.

Ainda assim, a prevalência de infecções de cultura negativa permanece significativa e, desta forma, existe um grande empenho no aperfeiçoamento das técnicas moleculares, dentre as quais se destaca o procedimento de sequenciamento de nova geração (SNG). Um recente estudo prospectivo, que incluiu revisões infectadas do quadril ou joelho, constatou que, enquanto as culturas foram positivas em 60.7% (IC 95%: 40.6–78.5%) dos casos, o SNG foi positivo em 89.3% (IC 95%: 71.8–97.7%) dos casos. 29 Concluem os autores que o SNG é útil na detecção de MO em infecções cultura – assim como na detecção de MO concomitantes que escapam ao reconhecimento nos meios de cultura. Chamam atenção, contudo, para a necessidade de estudos futuros para o esclarecimento da presença de MO isolados de pacientes submetidos a cirurgias de revisão presumidamente assépticas.

Algoritmo para o Diagnóstico da IAP

A partir dos principais testes aqui elencados, o ICM-2013 propôs modificações no algoritmo apresentado pela Academia Americana de Cirurgiões Ortopédicos (AAOS, na sigla em inglês,) 30 o qual orienta, passo-a-passo, a indicação e a interpretação dos testes a serem realizados para a identificação da IAP ( Fig. 2 ).

Fig. 2

Algoritmo da Academia Americana de Cirurgiões Ortopédicos modificado (CIAP, 2013) Abreviações: BAAR, bacilos álcool-ácido resistentes; LS, líquido sinovial; CRP, proteína C-reativa; RX, raio-X; VHS, velocidade de hemossedimentação.

Considerações Finais

A ausência de um padrão ouro para o diagnóstico da IAP do quadril impõe inúmeros desafios ao reconhecimento precoce desta grave complicação, o que pode resultar em maior taxa de falhas do tratamento. Os avanços no conhecimento sobre as IAPs indicam a absoluta necessidade de uma prevenção adequada e sistemática, e do diagnóstico precoce que deve se fundamentar nos achados clínicos, nos biomarcadores sanguíneos e do líquido sinovial, na histopatologia do tecido periprotético, e na identificação do MO infectante, através de culturas e técnicas moleculares. Estes procedimentos devem ser realizados sequencialmente, de forma rotineira e padronizada, em todos os centros que se dedicam ao tratamento das IAPs.