Consensus on the investigation of thrombophilia in women and clinical management.

OBJECTIVE: To standardize the investigation and clinical management of women with laboratory and/or clinical abnormalities suggestive of thrombophilia, in order to optimize antithrombotic approach and indication of laboratory tests.
METHODOLOGY: A discussion was carried out among 107 physicians (gynecologists/obstetricians, hematologists and vascular surgeons) present at a forum held at the Hospital Israelita Albert Einstein, in São Paulo (SP), Brazil. As a minimum criterion, 80% agreement was established in the voting to each recommendation of conduct in the final document. The cases in which there was agreement below 80% were discussed again, reaching a consensual agreement of conduct for the document writing.
CONCLUSION: The standardization of an institutional consensus of suggestions of clinical approach contributes to a better management of the group to be evaluated and minimizes risks of intercurrent events. This was the first national consensus on the investigation of thrombophilia in women.

INTRODUCTION

Thrombophilia is defined as a tendency towards thrombosis resulting from hereditary alterations (deficiency of proteins C, S and antithrombin; factor V Leiden − FVL − mutation; and protrombin gene mutation) or acquired from coagulation (antiphospholipid syndrome) that lead to a state of pro-thrombosis, which predisposes people to present with venous or arterial thrombosis. The etiology of thrombosis (arterial or venous occlusion of the blood vessel by a clot) is multifactorial, and the presence of a genetic or acquired laboratory modification of thrombophilia is only one of the many factors that determine its risk, as it has little prevalence in the general population, as is shown in table 1. Obesity, use of hormones, surgery, and long periods in bed, long flights, cancer, smoking, and pregnancy are factors that increase the thrombotic risk in an independent manner.(

Table 1

Prevalence of thrombophilia and estimated relative risk for various clinical manifestations(1)

	Deficiency of antithrombin	Deficiency of protein C	Deficiency of protein S	Factor V Leiden	Mutation of the protrombin gene (20210A)
Prevalence in the general population, %	0.02	0.2	0.03-0.13	3.0-7.0	0.7-4.0
Prevalence in patients with recurring VTE, %	1.0	3.0	2.0	20.0	5.0
Relative risk for the first manifestation of VTE	5-10	4-6.5	1-10	3-5	2-3
Relative risk for recurrence of VTE	1.9-2.6	1.4-1.8	1.0-1.4	1.4	1.4
Relative risk for arterial thrombosis	Without substitution	Without consistent substitution	Without consistent substitution	1.3	0.9
Relative risk for obstetric complications	1.3-3.6	1.3-3.6	1.3-3.6	1.0-2.6	0.9-1.3

VTE: venous thromboembolism.

Pregnancy is associated with physiological changes that affect coagulation and the fibrinolytic system. An imbalance in this system leads to a state of hypercoagulability, and pregnant women have, therefore, an increased risk of venous thromboembolism (VTE) events.( The incidence of thromboembolism in pregnant women is 0.6 to 1.7 case in 1,000 gestations.(

Approximately 50 to 60% of these thrombosis cases occur during the puerperium (up to 6 weeks postpartum).(

Despite the risk of VTE being about four times greater in pregnant than in non-pregnant women at child-bearing age,( there is no scientific evidence that including thrombophilia investigation during the prenatal care period, as is often requested, is useful.

Literature recommends that the laboratory investigation of thrombophilia be guided by the history of the patient, family history of thrombosis, and suggested when its result will partially affect the clinical management. It should be used in the following situations: (

- Patients with a history of thrombosis and their first-degree kinship, if the knowledge of the laboratory test results modifies clinical management.

- Patients with a history of repeated late-term miscarriage or early miscarriages.

Cost-effectiveness studies have shown that the indiscriminate use of thrombophilia tests in the general population were not effective in preventing deaths or other events.(

OBJECTIVE

With the purpose of standardizing the laboratory investigation of thrombophilia in the female population, we decided, along with the medical staff of Hospital Israelita Albert Einstein, to create the Thrombophilia Forum with hematologists, vascular surgeons, and gynecologists/obstetricians of the organization, to evaluate the true importance of this investigation, its management, and to define, by consensus, the standardization of measures that should be taken in caring for our target population.

The Thrombophilia Forum was held on June 10th, 2017, at Hospital Israelita Albert Einstein, in the city of São Paulo (SP), Brazil.

METHODOLOGY

The hematology team of Hospital Israelita Albert Einstein (HIAE) performed a search, in April 2017, of scientific articles published in PubMed®/MEDLINE® between January 2007 and January 2017, inserting the words in English: “thrombophilia”, “thrombosis and pregnancy”, “thrombophilia and screening”, “pre-hormone therapy”. The retrieved articles were analyzed as to their relevance, scope, and study design, which generated a list of randomized clinical studies, meta-analyses, systematic reviews, and guidelines,( which was forwarded as a suggestion of reading via e-mail to the medical staff of the 539 specialist physicians registered in hematology, vascular surgery, and gynecology and obstetrics. It was accompanied by an invitation letter to a forum scheduled 2 weeks after the receipt of the e-mail. Of these, 107 physicians (80% gynecologists/obstetricians, 10% hematologists, and 10% vascular surgeons) attended the Forum that lasted 4 hours and 30 minutes and was composed of three stages: theoretical class to expose the theme of thrombophilia in women; interactive presentation of clinical cases in which the participants of the forum could expose their questions and comments; and exposure of a questionnaire prepared by the hematology team of HIAE, with 21 statements that illustrated the main medical managements about the topic addressed (thrombophilia in women). The participants should assess each statement and vote as true, to agree with the medical management explained, or false, to disagree with it. An electronic voting system was installed in the auditorium, with individual equipment, allowing the recording of the percentage of answers (true and false).

A 80%-agreement in the vote for insertion of each recommendation was established by the group of physicians present at the Forum as a minimal criterion of acceptable resolution, so that the statement was inserted into the final document. Cases in which there was agreement lower than 80% were again discussed, and a consensual agreement was reached for majority conduct.

RECOMMENDATIONS

After literature review, reading of the bibliography, exposition of the literature in a plenary meeting, dynamic discussion of clinical cases, and voting on the consensus, we reached agreement of more than 80% in 95% of questions (20 out of 21), whereas only one of the questions had less than 80% votes. This question, after ample discussion, was reformulated and agreed upon by unanimity.

The guidelines were summarized on table 2.

Table 2

General recommendations and percentage of agreement of this consensus on thrombophilia

	General recommendations	Agreement (%)
Screening	1. Investigate thrombophilia in women with a history of VTE	85
	2. Investigate thrombophilia in first-degree kinship family members of patients with a history of VTE and who can potentially be exposed to thrombogenic factors	85
	3. Investigate thrombophilia in women with repeated miscarriages	88
	4. Routine research of thrombophilia in all pregnant women in prenatal care is not recommended	99
	5. It is not recommended to perform pre-contraception or pre-hormone replacement screening in the female population	96
	6. Perform screening of pre-hormonal use in women with history of thrombosis or with a positive family history (first-degree kinship)	100
Time of the investigation	7. Avoid performing laboratory investigation for VTE during the acute phase of thrombosis, since a reduction in plasma levels of protein C, S, and AT may occur	90
	8. The best time to perform laboratory investigation of VTE is at the end of anticoagulation, as of 2 to 4 weeks after anticoagulation is discontinued	94
	9. Genetic tests for FVL and investigation of the mutation of prothrombin, anti-cardiolipin, and anti-beta2-glycoprotein I do not suffer interference during the acute phase of thrombosis	88
Use of hormones	10. Women with a prior history of thrombosis related to hormones present with a contraindication for the use of hormones, except for progesterone IUD	95
	11. Women with laboratory modification in thrombophilia and with no history of thrombosis can use hormones with extreme care	86
	12. The use of a levonorgestrel IUD is safe in patients with thrombophilia	100
Pregnancy and puerperium	13. Women with a prior VTE event associated with a transient risk and not related to pregnancy/contraception should maintain vigilance during gestation and during puerperium; they should perform antithrombotic prophylaxis for 6 weeks	95
	14. Women with a previous VTE event associated with pregnancy/contraception should perform antithrombotic prophylaxis during a gestation and puerperium	98
	15. Women with FVL thrombophilia in homozygosis or mutant prothrombin in homozygosis, with no previous VTE event and no family history of thrombosis, should perform prophylaxis during pregnancy and puerperium	100*
	16. Women with FVL thrombophilia in homozygosis or mutant prothrombin in homozygosis, with no previous VTE event and with a family history of thrombosis should perform antithrombotic prophylaxis only in the postpartum period	98
	17. Women with thrombophilia (all other thrombophilias, except FVL homozygous and mutation of prothrombin 20210 homozygous), with no previous thromboembolism and with no family history of thrombosis should perform clinical vigilance before the delivery, and in the puerperium	92
	18. Women with thrombophilia (all other thrombophilias, except FVL homozygous and prothrombin mutation 20210), with no previous thromboembolism and with a family history of thrombosis should be on clinical surveillance during pregnancy and antithrombotic prophylaxis in the puerperium	94
	19. Women with antiphospholipid syndrome should use antithrombotic prophylaxis both during the antepartum period and the puerperium, combined with a low dose of aspirin (75-100mg/day)†	98
	20. In pregnant women using LMWH, it is suggested to discontinue LMWH every 12 to 24 hours before the planned delivery	98
	21. The use of elastic stockings associated with early mobility should be performed in all puerperal women	98

* Initially, this recommendation reached 75% agreement. After a deep discussion of the topic, 100% agreement was reached; † patients with laboratory tests positive for antiphospholipid syndrome and with a history of one miscarriage can be included in this group for treatment.

VTE: venous thromboembolism; AT: antitrombin III; FVL: factor V Leiden; IUD: intrauterine device; LMWH: low molecular weight heparin.

As to screening

Investigate thrombophilia in women with a history of venous thromboembolism: 85% agreement

Tests should be considered in patients in whom it is necessary to better understand the cause of the thrombotic event, in the evaluation of risk of recurrence, in the definition of anticoagulation time, and in the need for prophylaxis in situations of risk. Literature alerts us that tests should only be done when the results of these tests modify the management.(

Investigate thrombophilia in first-degree kinship family members of patients with a history of venous thromboembolism, who potentially could be exposed to thrombogenic factors: 85% agreement

Asymptomatic family members of patients with detected thrombophilia were recommended to be investigated, in order to avoid the association of thrombogenic factors, and to plan primary prophylaxis in situations of risk e.g. long trips, large operations). However, even in people with negative test results, this care should be considered.(

Thrombophilia should be investigated in women with recurrent miscarriages: 88% agreement

According to the American Society of Reproductive Medicine (ASRM), habitual or recurrent miscarriage is defined as the spontaneous and consecutive loss of two or more gestations before 20 to 22 weeks of gestational age. The difficulty of waiting for the occurrence of two miscarriages to perform an investigation of thrombophilia was and exposed and discussed; therefore, the consensus defined that investigation of thrombophilia tests can be provided to women with a history of only one gestational loss, but it is not mandatory.(

Do not research thrombophilia routinely in all pregnant women during the prenatal care period: 99% agreement

The presence of tests positive for thrombophilia in women with no personal or familial history does not necessarily mean an increased risk of thrombosis, generating medical care that is not standardized in literature. Cost-effectiveness studies have shown that the indiscriminate use of these tests was not effective in preventing deaths or other events.( It was defined, therefore, that the investigation of thrombophilia is not routinely recommended for all pregnant women.

Do not perform pre-contraception or pre-hormone replacement screening in the female population: 96% agreement

In women at child-bearing age, the incidence of VTE in users of estrogen-progesterone (30 to 40 events per 100,000 people/year) and the estimated mortality due to VTE (3 per 1 million estrogen-progesterone users, and 14 per 1 million in estrogen-progesterone users with FVL mutation) are so low, that the number of women who would have to be tested in the laboratory for thrombophilia to prevent a death is very high (more than 92,000 with FVL). Therefore, there is no benefit in screening before the use of contraception or hormone replacement.(

Perform screening before the use of hormones in women with history of thrombosis or with a positive familial history (first-degree kinship family members): 100% agreement

The identification of hereditary thrombophilia in women with past history or family history of thrombosis aims to avoid the use of hormones in this population or minimize the risk with the use of hormones with a lower thrombogenic potential. However, it is important to point out that even the population that presents with negative screening may have a greater risk of VTE than the general population, because of presenting a positive family history.(

As to time of the investigation

Avoid performing laboratory investigation of venous thromboembolism during the acute phase of thrombosis, since there could be a reduction in the levels of protein C, S, and antitrombin: 90% agreement

The levels of protein C, S, antitrombin (AT) can be lower in the acute phase of thrombosis, which not always represents a true deficiency. Other level that should not be checked in this phase is lupus anticoagulant test, which can be influenced by the therapeutic anticoagulant. Another important data is that, during pregnancy and when using contraception, there may be a false protein S deficiency.(

Therefore, one should avoid investigating VTE during the acute phase of thrombosis.

The best time to perform laboratory investigation of venous thromboembolism is at the end of anticoagulation, as of 2 to 4 weeks after discontinuing oral anticoagulation: 94% agreement

The ideal time for laboratory investigation is controversial in literature. We will follow the most recommendation described in literature that perform 4 weeks after the end of anticoagulant therap.(

Genetic tests for factor V Leiden and test of mutation of prothrombin, anticardiolipin, and anti-beta2-glycoprotein I do not suffer interference during the acute phase of thrombosis: 88% agreement

The dosages of genetic factors (FVL and mutation of prothrombin) or titers of antibodies (anticardiolipin and beta2-glycoprotein) can be done at any time, since they do not suffer interference of the acute phase of thrombosis or from the use of anticoagulants.(

As to the use of hormones

Women with a past history of thrombosis related to hormones present with a contraindication for use of hormones, except for progesterone intrauterine device: 95% agreement

Despite the fact that this question had a high degree of agreement, it was questioned if there would be a difference in the incidence of thrombotic events relative to the route of administration and type of hormone.

After ample discussion and study,( it was defined that:

- For women with an indication for contraception, the recommendation is for the use of a progesterone intrauterine device (IUD), which has proved to be safe in patients with history of thrombosis.(

- For the group of women in post-menopause, with an indication for hormone therapy and history of thrombosis, or who suffer from thrombophilia, there are studies that support the use of transdermal natural estrogens, due to the fact they have a lower risk as compared to oral agents, but there is no consensus in literature that consolidates this management.(

Women with laboratory modifications of thrombophilia and with no past history or family history of thrombosis can use hormones with caution: 86% agreement

The literature does not recommend an indiscriminate screening for investigation of thrombophilia in patients with no past or family history of thrombosis.( However, since we still receive these patients with positive laboratory tests that were erroneously investigated, we defined hormones may be used with caution, balancing the risks and benefits, case by case, with decision made together by physician and patient, due to the difficulty of disregarding these positive results.

Use of the levonorgestrel intrauterine device is safe in patients with thrombophilia: 100% agreement

There is no association between the risk of VTE and the use of a progesterone IUD.(

As to pregnancy

Women with previous venous thromboembolism associated with a transient risk and not related to pregnancy/contraception, should maintain surveillance during pregnancy; and during puerperium, they should perform antithrombotic prophylaxis for 6 weeks: 95% agreement

Women who present with past history of thrombosis associated with a transient risk for VTE, such as long trips, postoperative periods etc., have the benefit of undergoing antithrombotic prophylaxis during the puerperium period.(

Women with a previous venous thromboembolism associated with pregnancy/contraception should perform antithrombotic prophylaxis during pregnancy and in the puerperium: 98% agreement

Pregnant women with a history of VTE present with the benefit of using antithrombotic prophylaxis during the entire gestation and puerperium periods, thus reducing the risk of VTE recurrence.(

Women with factor V Leiden thrombophilia in homozygosis or mutant prothrombin, with no past venous thromboembolism and no family history of thrombosis should have prophylaxis only in the postpartum period: 75% agreement

The literature recommends performing prophylaxis during puerperium (Level of Evidence 2B);( however, due to great discordance during the meeting, it was established that there is need for prophylaxis both during pregnancy and puerperium. The rationale is in accordance with the new publication of October 2017, in which a systematic review of 36 meta-analyses demonstrated the due use of prophylaxis both in pregnancy and in the puerperium, regardless of women’s family history.(

Therefore, women with factor V Leiden thrombophilia in homozygosis or mutant prothrombin in homozygosis, with no previous VTE and no family history of thrombosis should have prophylaxis during pregnancy and puerperium.

Women with factor V Leiden thrombophilia in homozygosis or mutant prothrombin in homozygosis, with no previous venous thromboembolism and with a family history of thrombosis, should have antithrombotic prophylaxis both during pregnancy and puerperium: 98% agreement

The homozygous women for the mutation of the FVL and with a positive family history present with a chance lower those 47 events for each 1,000 when prophylaxis is used.(

Women with thrombophilia (all other thrombophilias, except homozygous factor V Leiden and mutation of prothrombin 20210 homozygous), with no past thromboembolism, and with no family history of thrombosis should perform clinical vigilance during pregnancy and during puerperium: 92% agreement

There are no data confirming efficacy of antithrombotic prophylaxis in this population, and clinical observation in these cases is recommended.(

Women with thrombophilia (all other thrombophilias, except homozygous factor V Leiden and mutation of prothrombin 20210), with no previous venous thromboembolism event, and with family history of thrombosis, should perform clinical surveillance during pregnancy, and antithrombotic prophylaxis in the puerperium: 94% agreement

In women with a positive family history for VTE and patients with a deficiency of antitrombin, of protein C or of protein S, antithrombotic prophylaxis demonstrates reduce the estimated number of VTE.(

Women with antiphospholipid syndrome should use antithrombotic prophylaxis both during pregnancy and puerperium, combined with a low dose of acetylsalicylic acid (75-100mg/day): 98% agreement

The investigation of antiphospholipid syndrome should be done in women with a history of arterial/VTE and obstetric morbidity (more than three consecutive early pregnancy losses, fetal death within or beyond 10 weeks of pregnancy and severe pre-eclampsia or placental insufficiency that need to deliver before 34 weeks of gestation). The laboratory criteria include persistent positivity for at least one test among lupus anticoagulant, anticardiolipin, and antibodies anti-beta-2-glycoprotein I, in which the laboratory tests should be performed with 12-week intervals. The clinical management of the pregnant patients with antiphospholipid syndrome aims to prevent obstetric complications and maternal thrombotic events.( Combined therapy of a low dose of aspirin and heparin is considered the conventional treatment for patients with an established diagnosis of obstetric antiphospholipid syndrome, resulting in more than 70% of successful pregnancies.

On the other hand, the risk of VTE in pregnant women with no history of thrombosis and with positive antibody antiphospholipid is similar to the risk of the pregnant women with no antibodies, and there are no reasons for antithrombotic prophylaxis in this group of women.(

In pregnant women on low molecular weight heparin, we recommend to discontinue it 12 to 24 hours before the planned delivery: 98% agreement

Studies showed safety of performing an anesthetic block 12 hours after the last application of low molecular weight heparin at the prophylactic dose, and 24 hours after the last therapeutic dose of the medication, since the elimination half-life of the drug is 3 to 7 hours.(

Elastic stockings associated with early mobility should be recommended to all puerperal women: 98% agreement

The use of mechanical measures for the pregnant women hospitalized at the time of delivery (elastic stockings and intermittent pneumatic compression) and during the puerperium (elastic stockings) is recommended.(

CONCLUSION

Over the last years, the recommendation of investigation and management for primary or secondary prevention of thrombosis in women with a past and family history has been evolving. However, laboratory thrombophilia tests are still used more frequently than the literature suggests, generating unnecessary costs and anxiety.

Hormone replacement therapy or the use of hormonal contraceptives, both in women with no risk and in those with history or risk of thrombophilia, should be individualized, with an adequate selection by means of a careful medical history taking, by appropriate administration route and choice of hormones.

In pregnant women, there is clinical management recommended and well-defined based on literature, which guides the prophylactic and therapeutic orientations during pregnancy and puerperium. Whereas in cases of non-pregnant women, in which studies are scarce and the variables are many, this consensus was based on guidelines, studies, and the opinion of experts to define a standard care for patient.

Thus, interdisciplinary guidelines for the investigation and prevention of thromboembolism were established, collaborating to a better management of patients and minimizing risks. This is the first national consensus.

INTRODUÇÃO

A trombofilia é definida como tendência à trombose decorrente de alterações hereditárias (deficiência de proteína C, S e antitrombina; mutação do fator V de Leiden − FVL; e mutação do gene da protrombina) ou adquiridas da coagulação (síndrome antifosfolípide), que levam a estado pró-trombótico, o qual predispõe a tromboses venosas ou arteriais. A etiologia da trombose (oclusão arterial ou venosa do vaso sanguíneo por um coágulo) é multifatorial, e a presença de uma alteração laboratorial genética ou adquirida de trombofilia é apenas um dos muitos fatores que determinam seu risco, tendo pouca prevalência na população geral, conforme demonstrado na tabela 1. Obesidade, uso de hormônios, cirurgia, longos períodos no leito, viagem de avião de longa distância, câncer, tabagismo e gravidez são fatores que aumentam o risco trombótico de forma independente.(

Tabela 1

Prevalência de trombofilia e risco relativo estimado para diversas manifestações clínicas(1)

	Deficiência de antitrombina	Deficiência da proteína C	Deficiência da proteína S	Fator V de Leiden	Mutação do gene da protrombina (20210A)
Prevalência na população geral, %	0,02	0,2	0,03-0,13	3,0-7,0	0,7-4,0
Prevalência nos pacientes com TEV recorrente, %	1,0	3,0	2,0	20,0	5,0
Risco relativo para primeira manifestação de TEV	5-10	4-6,5	1-10	3-5	2-3
Risco relativo para recorrência de TEV	1,9-2,6	1,4-1,8	1,0-1,4	1,4	1,4
Risco relativo para trombose arterial	Sem associação	Sem associação consistente	Sem associação consistente	1,3	0,9
Risco relativo para complicações obstétricas	1,3-3,6	1,3-3,6	1,3-3,6	1,0-2,6	0,9-1,3

TEV: tromboembolismo venoso.

A gravidez está associada a importantes alterações fisiológicas, que afetam a coagulação e o sistema fibrinolítico. Um desequilíbrio neste sistema leva a um estado de hipercoagulabilidade, e as mulheres grávidas têm, desse modo, risco aumentado de eventos de tromboembolismo venoso (TEV).( A incidência de tromboembolismo em mulheres grávidas é de 0,6 a 1,7 caso em mil gestações.(

Cerca de 50 a 60% dessas tromboses ocorrem durante o puerpério (até 6 semanas pós-parto).(

Apesar de o risco de TEV ser cerca de quatro vezes maior na gravidez do que nas mulheres não grávidas em idade fértil,( não há evidência científica de que a incorporação da pesquisa de trombofilia no pré-natal, como muitas vezes é solicitada, seja útil.

A literatura preconiza que a investigação laboratorial de trombofilia seja norteada por anamnese e histórico familiar de tromboses, sendo preconizada quando seu resultado impactará potencialmente na conduta clínica. A investigação deve ser realizada nas seguintes situações:(

- Pacientes com histórico de tromboses e seus familiares de primeiro grau, caso o conhecimento de resultados dos testes laboratoriais modifique a conduta médica.

- Pacientes com história de abortamento tardio ou abortamentos precoces de repetição.

Estudos de custo-efetividade mostraram que o uso indiscriminado dos testes de trombofilia na população geral não foram efetivos em prevenir mortes ou outros eventos.(

OBJETIVO

Com o intuito de padronizar a investigação laboratorial de trombofilia na população feminina, decidiu-se, junto ao corpo clínico do Hospital Israelita Albert Einstein, criar o Fórum de Trombofilia, formado por hematologistas, cirurgiões vasculares e ginecologistas/obstetras da instituição, para avaliar a real importância desta investigação, sua conduta e definir, por consenso, a uniformização das medidas que devem ser tomadas no cuidado com nosso público-alvo.

O Fórum de Trombofilia foi realizado em 10 de junho de 2017, no Hospital Israelita Albert Einstein, em São Paulo (SP).

METODOLOGIA

A equipe de hematologia do Hospital Israelita Albert Einstein (HIAE) realizou uma busca, em abril de 2017, de artigos científicos publicados no PubMed®/MEDLINE® entre janeiro de 2007 e janeiro de 2017, inserindo as palavras em inglês: (“thrombophilia”), (“thrombosis and pregnancy”), (“thrombophilia and screening”) e (“pre-hormone therapy”). Os artigos recuperados foram analisados quanto a relevância, escopo e desenho de estudo, gerando uma lista de estudos clínicos randomizados, metanálises, revisões sistemáticas e diretrizes,( que foi encaminhada como sugestão de leitura via e-mail ao corpo clínico dos 539 médicos especialistas cadastrados em hematologia, cirurgia vascular, e ginecologia e obstetrícia, junto de uma carta-convite para o fórum, agendado para 2 semanas depois do recebimento deste e-mail. Destes, 107 médicos (80% ginecologistas/obstetras, 10% hematologistas e 10% cirurgiões vasculares) compareceram ao fórum, que teve duração de 4 horas e 30 minutos, sendo composto por três etapas: aula teórica para exposição do tema trombofilia em mulheres; apresentação interativa de casos clínicos, na qual os participantes do fórum podiam expor seus questionamentos e comentários; e exposição de questionário elaborado pela equipe de hematologia do HIAE, com 21 assertivas que ilustravam as principais condutas médicas sobre o tema abordado (trombofilia em mulheres). O público presente deveria avaliar cada assertiva e votar como verdadeiro, para concordar com a conduta médica explanada, ou falso, para discordar dela. Um sistema eletrônico de votação foi instalado no auditório, com equipamentos individuais, permitindo o registro do percentual de respostas (verdadeiro e falso).

Foi estabelecida, pelo grupo de médicos presentes no fórum, como critério mínimo de resolução aceitável, a concordância de 80% na votação para inserção de cada recomendação, sendo então a assertiva inserida no documento final. Os casos em que a concordância ficasse abaixo de 80% seriam rediscutidos, chegando-se a um acordo consensual de conduta majoritária.

RECOMENDAÇÕES

Após revisão da literatura, leitura da bibliografia, exposição da literatura em sessão plenária, discussão dinâmica de casos clínicos e votação do consenso, obtivemos concordância acima de 80% em 95% das questões (20 das 21), e somente uma das questões obteve votação menor que 80%. Esta questão, após ampla discussão, foi reformulada e acordada por unanimidade.

As diretrizes estabelecidas estão resumidas na tabela 2.

Tabela 2

Recomendações gerais e percentual de concordância deste consenso de trombofilia

	Recomendações gerais	Concordância (%)
Screening	1. Investigar trombofilia em mulheres com histórico de TEV	85
	2. Investigar trombofilia em parentes de primeiro grau de pacientes com histórico de TEV e que potencialmente possam ser expostos a fatores trombogênicos	85
	3. Investigar trombofilia em mulheres com abortos recorrentes	88
	4. Não se recomenda pesquisar trombofilia rotineiramente em todas as gestantes no pré-natal	99
	5. Não se recomenda realizar screening pré-anticoncepcional ou pré-reposição hormonal na população feminina	96
	6. Realizar screening pré-uso de hormônios em mulheres com antecedente de tromboses ou com história familiar positiva (familiares de primeiro grau)	100
Momento da investigação	7. Evitar realizar investigação laboratorial de TEV na fase aguda da trombose, pois pode ocorrer redução dos níveis plasmáticos de proteína C, S e AT	90
	8. O melhor momento para realizar a investigação laboratorial de TEV é ao final do término da anticoagulação, a partir de 2-4 semanas após a suspensão da anticoagulação	94
	9. Testes genéticos para FVL e pesquisa da mutação da protrombina, anticardiolipina e anti-B2-glicoproteína I não sofrem interferência da fase aguda da trombose	88
Uso de hormônios	10. Mulheres com histórico prévio de trombose relacionada a hormônios apresentam contraindicação ao uso de hormônios, exceto DIU de progesterona	95
	11. Mulheres com alteração laboratorial de trombofilia e sem histórico de tromboses podem usar hormônios com cautela	86
	12. O uso de DIU com levonorgestrel é seguro nas pacientes com trombofilia	100
Gestação e puerpério	13. Mulheres com TEV prévio, associado a risco transitório e sem relação com gravidez/contracepção, devem manter vigilância durante a gestação e, durante o puerpério, devem realizar profilaxia antitrombótica por 6 semanas	95
	14. Mulheres com TEV prévio associado a gravidez/contracepção devem realizar profilaxia antitrombótica durante a gestação e no puerpério	98
	15. Mulheres com trombofilia FVL em homozigose ou protrombina mutante em homozigose, sem TEV prévio e sem histórico familiar de trombose, devem realizar profilaxia durante a gestação e no puerpério	100*
	16. Mulheres com trombofilia FVL em homozigose ou protrombina mutante em homozigose, sem TEV prévio e com histórico familiar de trombose, devem realizar profilaxia antitrombótica somente no pós-parto	98
	17. Mulheres com trombofilia (todas as outras trombofilias, exceto homozigotas FVL e mutação da protrombina 20210 homozigotas), sem tromboembolismo prévio e sem histórico familiar de trombose, devem realizar vigilância clínica no período anteparto e no puerpério	92
	18. Mulheres com trombofilia (todas as outras trombofilias, exceto homozigotas FVL e mutação da protrombina 20210), sem tromboembolismo prévio e com histórico familiar de trombose devem realizar vigilância clínica durante a gestação e profilaxia antitrombótica no puerpério	94
	19. Mulheres com síndrome antifosfolipídeo devem fazer uso de profilaxia antitrombótica tanto no período anteparto quanto no puerpério, combinada com baixa dose de aspirina (75-100mg/dia)†	98
	20. Nas mulheres grávidas em uso de HBPM, recomenda-se descontinuar a HBPM 12 a 24 horas antes de parto planejado	98
	21. O uso de meias elásticas associado a mobilidade precoce deve ser realizado em todas as mulheres puérperas	98

* Inicialmente, esta recomendação atingiu 75% de concordância. Após discussão aprofundada do tema, obteve-se 100% de concordância; † pacientes com testes laboratoriais positivos para síndrome antifosfolipídeo e histórico de um abortamento podem ser incluídas neste grupo para tratamento.

TEV: tromboembolismo venoso; AT: antitrombina; FVL: fator V de Leiden; DIU: dispositivo intrauterino; HBPM: heparina de baixo peso molecular.

Em relação ao

Investigar trombofilia em mulheres com histórico de tromboembolismo venoso: concordância de 85%

Testes devem ser considerados em pacientes nos quais é necessário entender melhor a causa do evento trombótico, a avaliação de risco de recorrência, a definição do tempo de anticoagulação e a necessidade de profilaxia em situações de risco. A literatura alerta que devem ser realizados testes somente quando os resultados desses exames modificam a conduta.(

Investigar trombofilia em parentes de primeiro grau de pacientes com histórico de tromboembolismo venoso e que potencialmente possam ser expostos a fatores trombogênicos: concordância de 85%

Foi recomendado realizar investigação em familiares assintomáticos de pacientes com trombofilia detectada, a fim de evitar associação de fatores trombogênicos e planejar a profilaxia primária em situações de risco (por exemplo: viagens longas e grandes cirurgias). Porém, mesmo em pessoas com exames negativos, esse cuidado deve ser considerado.(

Devemos investigar trombofilia em mulheres com abortos recorrentes: concordância de 88%

De acordo com a American Society of Reproductive Medicine (ASRM), aborto habitual ou recorrente é definido como a perda espontânea e consecutiva de duas ou mais gestações antes de 20 a 22 semanas de idade gestacional. Foi exposta e discutida a dificuldade de aguardar a ocorrência de dois abortos para a realização da investigação de trombofilia; portanto, foi definido, no consenso, que se pode oferecer investigação de testes de trombofilia em mulheres com histórico de apenas uma perda gestacional, porém não é obrigatório.(

Não pesquisar trombofilia rotineiramente em todas as gestantes no pré-natal: concordância de 99%

A presença de testes positivos de trombofilia em mulheres sem histórico pessoal ou familiar não necessariamente significa aumento do risco de trombose, gerando conduta médica não padronizada na literatura. Estudos de custo-efetividade mostraram que o uso indiscriminado destes testes não foi efetivo em prevenir mortes ou outros eventos.( Definiu-se, portanto, que a pesquisa de trombofilia não está recomendada de rotina para todas as gestantes.

Não realizar

Em mulheres em idade reprodutiva, a incidência de TEV em usuárias de estrógeno-progesterona (30 a 40 eventos por 100 mil pessoas/ano) e a mortalidade estimada por TEV (3 por 1 milhão em usuárias de estrógeno-progesterona, e 14 por 1 milhão em usuárias de estrógeno-progesterona com mutação do FVL) é tão baixa, que o número de mulheres que teriam que ser testadas laboratorialmente para trombofilia para prevenir uma morte é muito alto (mais de 92 mil portadoras de FVL). Portanto, não há benefício em se realizar rastreamento antes do uso de contraceptivo ou reposição hormonal.(

Realizar

A identificação de trombofilia hereditária em mulheres com antecedentes pessoais ou histórico familiar de trombose visa evitar o uso de hormônio nesta população ou minimizar o risco com o uso de hormônios com potencial menos trombogênico. Porém é importante ressaltar que mesmo a população que apresenta screening negativo pode ter um risco maior de TEV que a população geral, pelo fato de apresentar história familiar positiva.(

Em relação ao momento da investigação

Evitar realizar investigação laboratorial de tromboembolismo venoso na fase aguda da trombose, pois pode ocorrer redução dos níveis de proteína C, S e antitrombina III: concordância de 90%

As dosagens da proteína C, S, antitrombina III (AT) podem mostrar-se mais baixas na fase aguda da trombose, mas nem sempre representando deficiência real. Outra dosagem que não deve ser realizada nesta fase é a pesquisa de anticoagulante lúpico, que pode sofrer influência do anticoagulante terapêutico. Outro dado importante é que, durante a gestação e em uso de contracepção, pode haver falsa deficiência de proteína S.(

Portanto, deve-se evitar investigar TEV na fase aguda da trombose.

O melhor momento para realizar a investigação laboratorial de tromboembolismo venoso é ao final do término da anticoagulação, a partir de 2 a 4 semanas após a suspensão da anticoagulação oral: concordância de 94%

O momento ideal de investigação laboratorial é controverso na literatura. Seguiremos a preconização de realizar após 4 semanas do término da terapia anticoagulante, por ser o mais descrito em literatura.(

Testes genéticos para fator V de Leiden e pesquisa da mutação da protrombina, anticardiolipina e antibeta-2-glicoproteína I não sofrem interferência da fase aguda da trombose: concordância de 88%

As dosagens de fatores genéticos (FVL e mutação da protrombina) ou títulos de anticorpos (anticardiolipinas e beta-2-glicoproteínas) podem ser realizados a qualquer momento, pois não sofrem interferência da fase aguda da trombose ou do uso de anticoagulante.(

Em relação ao uso de hormônios

Mulheres com histórico prévio de trombose relacionada a hormônios apresentam contraindicação ao uso de hormônios, exceto dispositivo intrauterino de progesterona: concordância de 95%

Apesar de esta questão ter tido alta concordância, foi questionado se haveria diferença na incidência de eventos trombóticos em relação à via de administração e ao tipo de hormônio.

Após ampla discussão e estudo,( foi definido que:

- Para mulheres com indicação de contracepção, preconiza-se o uso de dispositivo intrauterino (DIU) de progesterona, que se mostra seguro em pacientes com antecedentes trombóticos.(

- Para o grupo de mulheres na pós-menopausa, com indicação de terapia hormonal e antecedentes trombóticos, ou portadoras de trombofilia, existem estudos que suportam o uso de estrogênios naturais e por via transdérmica, pelo fato de terem menor risco em relação ao uso oral, porém não há consenso na literatura que consolide esta conduta.(

Mulheres com alteração laboratorial de trombofilia e sem histórico pessoal ou familiar de tromboses podem usar hormônios com cautela: concordância de 86%

A literatura não preconiza a realização screening indiscriminado de investigação de trombofilia em pacientes sem histórico pessoal ou familiar de trombose.( Porém, pelo fato de ainda recebermos essas pacientes com testes laboratoriais positivos erroneamente investigados, definimos que podem ser usado hormônios com cautela, ponderando riscos e benefícios caso a caso, com decisão conjunta médico-paciente, pela dificuldade de menosprezar tais resultados positivos.

O uso de dispositivo intrauterino com levonorgestrel é seguro nas pacientes com trombofilia: concordância de 100%

Não há associação entre risco de TEV e uso de DIU de progesterona.(

Em relação à gestação

Mulheres com tromboembolismo venoso prévio, associado a risco transitório e sem relação com gravidez/contracepção, devem manter vigilância durante a gestação e, durante o puerpério, realizar profilaxia antitrombótica por 6 semanas: concordância de 95%

Mulheres que apresentaram antecedente de trombose associado a risco transitório para TEV, como viagens de longa distância, pós-operatórios etc., têm benefício de realizar profilaxia antitrombótica no período do puerpério.(

Mulheres com tromboembolismo venoso prévio associado à gravidez/contracepção devem realizar profilaxia antitrombótica durante a gestação e no puerpério: concordância de 98%

Gestantes com histórico de TEV apresentam benefício do uso de profilaxia antitrombótica durante todo período gestacional e puerpério, reduzindo o risco de recorrência de TEV.(

Mulheres com trombofilia fator V de Leiden em homozigose ou protrombina mutante, sem tromboembolismo venoso prévio e sem histórico familiar de trombose, devem realizar profilaxia somente no pós-parto: concordância de 75%

A literatura preconiza realizar profilaxia no puerpério (Nível de Evidência 2B),( porém, devido à grande discordância durante a reunião, ficou estabelecida a necessidade de profilaxia tanto na gestação quanto no puerpério. A justificativa está de acordo com nova publicação de outubro de 2017 de revisão sistemática de 36 metanálises que evidenciou uso devido de profilaxia tanto na gestação quanto no puerpério em mulheres independente de sua história familiar.(

Portanto, mulheres com trombofilia FVL em homozigose ou protrombina mutante em homozigose, sem TEV prévio e sem histórico familiar de trombose, devem realizar profilaxia durante a gestação e no puerpério.

Mulheres com trombofilia fator V de Leiden em homozigose ou protrombina mutante em homozigose, sem tromboembolismo venoso prévio e com histórico familiar de trombose devem realizar profilaxia antitrombótica tanto durante a gestação quanto no puerpério: concordância de 98%

As mulheres homozigóticas para a mutação do FVL e com história familiar positiva apresentam chance menor que 47 eventos a cada mil quando a profilaxia é utilizada.(

Mulheres com trombofilia (todas as outras trombofilias, exceto homozigotas fator V de Leiden e mutação da protrombina 20210 homozigotas), sem tromboembolismo prévio e sem histórico familiar de trombose devem realizar vigilância clínica durante a gestação e no puerpério: concordância de 92%

Não há dados que comprovem eficácia de uso de profilaxia antitrombótica nesta população, e a observação clínica, nesses casos, é preconizada.(

Mulheres com trombofilia (todas as outras trombofilias, exceto homozigotas fator V de Leiden e mutação da protrombina 20210), sem tromboembolismo venoso prévio e com histórico familiar de trombose devem realizar vigilância clínica durante a gestação e profilaxia antitrombótica no puerpério: concordância de 94%

Em mulheres com história familiar positiva para TEV e portadoras de deficiência de antitrombina III, de proteína C ou de proteína S, a profilaxia antitrombótica reduz o número estimado de TEV.(

Mulheres com síndrome antifosfolipídeo devem fazer uso de profilaxia antitrombótica tanto durante a gestação quanto no puerpério, combinada com baixa dose de ácido acetilsalicílico (75 a 100mg/dia): concordância de 98%

A pesquisa de síndrome antifosfolipídeo deve ser realizada em mulheres com história de trombose arterial/venosa e morbidade obstétrica (mais de três perdas gestacionais precoces consecutivas, morte fetal em ou além de 10 semanas de gestação, e pré-eclâmpsia grave ou insuficiência placentária que necessitam de parto antes de 34 semanas de gestação). Os critérios laboratoriais incluem a positividade persistente para pelo menos um teste entre anticoagulante lúpico, anticardiolipina e anticorpos antibeta-2-glicoproteína I, devendo os testes laboratoriais serem realizados com intervalos de 12 semanas. O manejo clínico de pacientes grávidas com síndrome antifosfolipídeo tem como objetivo prevenir complicações obstétricas e eventos trombóticos maternos.( A terapia combinada de baixa dose de aspirina e heparina é considerada tratamento convencional para pacientes com diagnóstico estabelecido de síndrome antifosfolipídeo obstétrica, resultando em mais de 70% de gestações bem-sucedidas.

Já o risco de TEV em gestantes sem antecedentes de tromboses e com a presença de anticorpo antifosfolipídeo positivo é semelhante ao de gestante sem anticorpo presente, sem justificativa para profilaxia antitrombótica neste grupo de mulheres.(

Nas mulheres grávidas em uso de heparina de baixo peso molecular, recomenda-se descontinuá-la 12 a 24 horas antes de parto planejado: concordância de 98%

Estudos mostram segurança de realização de bloqueio anestésico 12 horas após a última aplicação de heparina de baixo peso molecular na dose profilática, e 24 horas após a última dose terapêutica da medicação, sendo a meia-vida de eliminação da droga de 3 a 7 horas.(

Meias elásticas associadas à mobilidade precoce devem ser recomendadas a todas as puérperas: concordância de 98%

Recomenda-se o uso de medidas mecânicas para as gestantes internadas por ocasião do parto (meias elásticas e compressão pneumática intermitente) e durante o puerpério (meias elásticas).(

CONCLUSÃO

Nos últimos anos, a preconização de investigação e conduta de prevenção primária ou secundária de trombose nas mulheres com histórico pessoal e familiar vem evoluindo. Porém, ainda são realizados testes laboratoriais de trombofilia mais frequentemente do que a literatura preconiza, gerando custos e ansiedade desnecessários.

A terapia de reposição hormonal ou o uso de contraceptivos hormonais, tanto nas mulheres sem risco como nas que têm antecedentes ou risco de trombofilia, devem ser individualizados e com seleção adequada por meio de anamnese cuidadosa, via de administração apropriada e escolha dos hormônios.

Em gestantes, há condutas preconizadas e bem definidas, com base na literatura, que norteiam as orientações profiláticas e terapêuticas durante a gestação e o puerpério. Já nos casos das mulheres não grávidas, em que os estudos são escassos e as variáveis são muitas, este consenso se baseou em diretrizes, estudos e opinião de experts para definir uma padronização de conduta do atendimento.

Assim, foram estabelecidas diretrizes de forma interdisciplinar, para investigação e prevenção de tromboembolismo, colaborando com um melhor manejo dos pacientes e minimizando riscos. Este é o primeiro consenso nacional.