Progesterone for the Prevention of Preterm Birth - an Update of Evidence-Based Indications.

The prevention and treatment of preterm birth remains one of the biggest challenges in obstetrics. Worldwide, 11% of all children are born prematurely with far-reaching consequences for the children concerned, their families and the health system. Experimental studies suggest that progesterone inhibits uterine contractions, stabilises the cervix and has immunomodulatory effects. Recent years have seen the publication of numerous clinical trials using progestogens for the prevention of preterm birth. As a result of different inclusion criteria and the use of different progestogens and their methods of administration, it is difficult to draw comparisons between these studies. A critical evaluation of the available studies was therefore carried out on the basis of a search of the literature (1956 to 09/2018). Taking into account the most recent randomised, controlled studies, the following evidence-based recommendations emerge: In asymptomatic women with singleton pregnancies and a short cervical length on ultrasound of ≤ 25 mm before 24 weeks of gestation (WG), daily administration of vaginal progesterone (200 mg capsule or 90 mg gel) up until 36 + 6 WG leads to a significant reduction in the preterm birth rate and an improvement in neonatal outcome. The latest data also suggest positive effects of treatment with progesterone in cases of twin pregnancies with a short cervical length on ultrasound of ≤ 25 mm before 24 WG. The study data for the administration of progesterone in women with singleton pregnancies with a previous preterm birth have become much more heterogeneous, however. It is not possible to make a general recommendation for this indication at present, and decisions must therefore be made on a case-by-case basis. Even if progesterone use is considered to be safe in terms of possible long-term consequences, exposure should be avoided where it is not indicated. Careful patient selection is crucial for the success of treatment.

Introduction

The prevalence of preterm birth is between 5 and 18% worldwide 1 , and was 8.4% in Germany in 2017 2 . According to WHO estimates, approx. 10 million babies were born before 37 + 0 WG in 2010, which means that preterm birth affects approximately 11% of all pregnancies 1 . Worldwide, more than a million babies a year born prematurely die from complications in the first month of life, with a clear disparity between industrialised and developing countries that is impossible to ignore. Whereas babies born prematurely between 28 and 32 WG survive in over 90% of cases in industrialised countries (more than 90% without disabilities), this rate is just 30% in most developing countries 1 . Despite a worldwide decline in neonatal mortality (from 93 deaths per 1000 live births in 1990 to 41 deaths per 1000 live births in 2016), this mortality is still 35% overall among preterm babies and preterm birth is responsible for 16% of all deaths of children under the age of 5 years 3 . Preterm births account for up to 75% of perinatal mortality 2 .

In addition, extremely preterm birth in particular is associated with a significantly increased risk of severe neonatal morbidity (e.g. respiratory distress syndrome, necrotising enterocolitis, intraventricular haemorrhage) and of severe long-term neurological problems (e.g. cognitive developmental delays, hearing and sight impairment). Finally, there is evidence that children born prematurely are at significantly increased risk in the long term of developing cardiovascular disease, hypertension, diabetes mellitus and metabolic syndrome 4 . A recent Swedish cohort study showed that the educational prospects of preterm infants are considerably limited compared with children born at term 5 .

According to Goldenberg et al. (2008), 65 – 70% of preterm births are spontaneous, and approx. 30% are iatrogenic due to preterm delivery on the basis of maternal or foetal indications 6 .

In the context of preterm birth prevention, the treatment of premature labour represents merely “symptomatic therapy” (for overview, see 7 ). For primary and secondary prevention, in the light of a large number of new studies, the administration of progesterone is increasingly becoming a focus of interest and is currently the subject of some controversy 8 .

The use of natural progesterone and its synthetic derivatives, often referred to collectively as progestogens, in this connection is based on basic research and the latest clinical trial results. Molecular and experimental (animal) studies suggest that progesterones are capable of both inhibiting uterine contractions (including directly tocolytic effects via membrane-bound progesterone receptors 9 ; influence on the expression of contraction-promoting proteins such as connexin 43, Ca + channels, oxytocin receptors 10 ; reduction in pro-inflammatory cytokine levels and consecutively of prostaglandin levels 11 ) and of having a significant effect on the biochemical components of the cervix (including reduced degradation of cervical collagen 12 ). In recent years, numerous new clinical trials have appeared, some of a high quality, which means that the evidence supporting progesterone use in the prevention and treatment of preterm birth in certain indications (see below) has become clearer. Of no less importance are the studies with negative results, as these help to identify those women who do not benefit from progesterone and should therefore not be exposed to it unnecessarily. In view of the large number of new studies and the considerable heterogeneity between these studies (including differences in methodology, inclusion criteria, natural progesterone vs. 17α-hydroxyprogesterone caproate (17-OHPC), different methods of administration and different dosage, start and duration of therapy, see Table 1 ), there is an urgent need for an up-to-date critical analysis of the study data taking into account the multifactorial aetiology of preterm birth.

Table 1  Progesterone therapy for the prevention of preterm birth: type, method of administration, dose and interval.

Type	Method of administration	Dose (mg)	Interval
17-OHPC: 17α-hydroxyprogesterone caproate
17-OHPC	Intramuscular injection	250	Weekly
Natural micronised progesterone	Vaginal pessary	100, 200, 400	Daily
	Vaginal gel	90	Daily
	Oral (capsule)	200, 400	Daily

Material and Methods

A search of the literature was performed in PubMed for the period 1956 to September 2018. It was based on the following search terms: preterm birth and progesterone or 17-OHPC or progestin. Publications in both English and German were included. The aim of this study is to describe the available data on the use of progesterone for the primary (after previous preterm birth) and secondary (with a short cervix in the current pregnancy) prevention of preterm birth. Other possible indications such as progesterone use for premature rupture of membranes or premature labour shall not be evaluated in this review.

Results I – Primary Prevention

Singleton pregnancies with a previous preterm birth

The rationale for using progesterone is the significantly increased risk of preterm birth after a previous spontaneous preterm birth (OR 3.6; 95% CI 3.2 – 4.0) 13 .

Table 2 presents an overview of the randomised, placebo-controlled studies on progesterone therapy for the prevention of preterm birth in women with singleton pregnancies after a previous preterm birth.

Table 2  Randomised placebo-controlled studies: Progesterone for the prevention of preterm birth in women with singleton pregnancies and a previous preterm birth.

Author	Year	Number of patients (progesterone vs. control)	Inclusion criteria	Progestogen type	Dose and interval	Period of use (WG)	Primary outcome	Reduction in preterm birth
WG: weeks of gestation, 17-OHPC: 17α-hydroxyprogesterone caproate, PB: preterm birth, sPB: spontaneous preterm birth, a combination of neonatal death, brain damage or bronchopulmonary malformation, b secondary outcome
A) 17α-OHPC
Meis et al. 51	2003	310 vs. 153	Previous sPB	i. m. 17α-OHPC	250 mg/week	16 – 20 to 36	PB < 37 WG: 36.3 vs. 54.9% (p < 0.001)	Yes
B) Vaginal progesterone
Fonseca et al. 60	2003	72 vs. 70	Previous sPB, uterine anomalies, cervical incompetence	Vaginal pessaries	100 mg/day	24 to 34	PB < 37 WG: 13.8 vs. 28.5% (p < 0.030)	Yes
OʼBrien et al. 14	2007	309 vs. 302	Previous sPB	Vaginal gel	90 mg/day	18 – 24 to 36	PB < 32 WG: 10 vs. 11.3% (p > 0.050)	No
Cetingoz et al. 33	2011	80 vs. 70	Previous sPB, uterine anomalies (n = 67, twin pregnancies)	Vaginal pessaries	100 mg/day	24 to 34	PB < 37 WG: 40 vs. 57.2% (p < 0.036)	Yes
Azargoon et al. 61	2016	50 vs. 50	Previous PB, uterine anomalies, intramural fibroid ≥ 7 cm	Vaginal pessaries	400 mg/day	16 – 22 to 36	PB < 37 WG: 36 vs. 68% (p < 0.001)	Yes
Norman et al. 16	2016	610 vs. 618	Previous sPB, cervical length ≤ 25 mm, pos. fetal fibronectin combined with other PB risk factor	Vaginal pessaries	200 mg/day	22 – 24 to 34	PB or fetal death < 34 WG: 16 vs. 18% (p = 0.670) Neonatal outcome a : 7 vs. 10% (p = 0.072) Cognitive score [at 2 y]: 17.9 vs. 17.5% (p = 0.680)	No
Crowther et al. 15	2017	398 vs. 389	Previous sPB (n = 12, twin pregnancies)	Vaginal pessaries	100 mg/day	18 – 24 to 34	Acute respiratory distress syndrome: 10.5 vs. 10.6% (p = 0.905)Severity: no difference (p = 0.905) PB < 37 WG b : 36.5 vs. 37.2% (p = 0.765)	No
C) Oral progesterone
Rai et al. 62	2009	74 vs. 74	Previous sPB	Oral	200 mg/day	18 – 24 to 36	PB < 37 WG: 39.2 vs. 59.5% (p = 0.002)	Yes
Glover et al. 63	2011	19 vs. 14	Previous sPB	Oral	400 mg/day	16 – 20 to 33	PB < 37 WG: 26.3 vs. 57.1% (p = 0.150)	Yes
Ashoush et al. 17	2017	106 vs. 106	Previous sPB	Oral	400 mg/day	14 – 18 to 37	PB < 37 WG: 44.7 vs. 63.7% (p = 0.010)	Yes

The randomised, placebo-controlled, double-blind study conducted by OʼBrien et al. showed no significant differences with regard to the preterm birth rate at ≤ 32 WG (primary endpoint of the study) or neonatal morbidity and mortality. 659 pregnant women with a history of spontaneous preterm birth were included in the study between 18 and 23 WG and the efficacy of 90 mg progesterone (vaginal gel) was evaluated vs. placebo 14 . The authors of the study suggested as long ago as 2007 that the selection criterion of “previous preterm birth” is not sufficient to identify the group of patients who benefit from administration of progesterone (differentiation between responders and nonresponders) 14 .

A multicentre, randomised and placebo-controlled study from Australia, New Zealand and Canada published in 2017 was not able to show any significant reduction in the rate of neonatal respiratory distress syndrome (primary endpoint; 10.5% in the progesterone vs. 10.6% in the placebo group) and preterm births before 37 WG (36.5% in the progesterone vs. 37.2% in the placebo group) in 787 pregnant women (including 12 twin pregnancies) with a previous preterm birth (spontaneous onset of labour and cervical shortening or premature rupture of membranes) who received 100 mg vaginal progesterone or placebo starting between 20 and 24 WG up until 34 WG 15 . The authors call for a meta-analysis of the individual patient data from clinical trials (“individual participant data meta-analysis”) in order to identify the subgroup which benefits from progesterone administration. In our opinion, the results of the randomised, placebo-controlled OPPTIMUM study 16 should also be included in such a meta-analysis. This study included a heterogeneous population of 1228 women with singleton pregnancies who were treated daily either with 200 mg vaginal progesterone or with placebo starting at 22 – 24 WG up until 34 WG. Not only pregnant women with a previous spontaneous preterm birth at ≤ 34 WG were evaluated but also pregnant women with a cervical length of ≤ 25 mm and with a positive fetal fibronectin test combined with other clinical risk factors for a preterm birth. The criticism of the OPPTIMUM study will be addressed in more detail under “Discussion”.

There is also a recent, single-centre, randomised and placebo-controlled study from Egypt on the oral method of administration that has not been possible to include in the 2013 Cochrane analysis (see below) 17 . In this study, 212 women with singleton pregnancies and a previous spontaneous preterm birth were treated either with 100 mg oral progesterone every 6 hours (daily dose 400 mg) or placebo, starting at 14 – 18 WG up until 37 WG 17 . No significant differences were observed in this study with regard to the frequency of additionally required cerclage (72.9% in the progesterone and 80.2% in the placebo group, p = 0.25). The serum progesterone levels were significantly higher at 20 and 28 WG after progesterone administration compared with placebo (e.g. at 20 WG: 30.7 ± 3.4 ng/ml vs. 15.7 ± 1.4 ng/ml, p < 0.001). The gestational age at birth was significantly higher in the progesterone group than in the placebo group (35.4 vs. 33.9 WG, p = 0.01) and the rate of preterm births before 37 WG significantly lower (44.7 vs. 63.7%, p = 0.01). The administration of oral progesterone was also associated with significantly lower neonatal morbidity (e.g. rate of neonatal respiratory distress syndrome 21.8 vs. 42.8%, p = 0.004) and a shorter stay in the Neonatal Intensive Care Unit for the infant (15.4 days in the progesterone vs. 19.5 days in the placebo group) 17 .

In the United States of America, intramuscular (i. m.) administration of 17-OHPC is common. The synthetic progesterone derivative is not commercially available in Germany and is available only through foreign pharmacies.

Because of its longer half-life (7.8 days compared with 35 – 55 hours for natural progesterone), 17-OHPC only has to be administered once weekly 18 . Meis et al. were able to identify a significant reduction in the preterm birth rate before 37 WG in pregnant women with a previous preterm birth (n = 310) who received 17-OHPC (250 mg/week) compared with placebo starting at 16 – 20 WG up to 36 WG (36.3 vs. 54.9%, p < 0.001). There was also a significantly lower rate of necrotising enterocolitis (none in the progesterone vs. 2.6% in the placebo group), intraventricular haemorrhage (1.3 vs. 5.2%) and oxygen therapy (14.9 vs. 23.8%) in the newborns in the 17-OHPC group. Critics of the study by Meis et al. 17 point out the high rate of preterm births in the placebo group (54.9%) compared with other studies, however. In addition, the frequency of preterm births with 17-OHPC (36.3%) was similar to that in other studies after previous preterm birth without therapy 19 .

Three clinical trials and 2 meta-analyses carried out a direct comparison between vaginal progesterone and 17-OHPC in pregnant women with a previous preterm birth 20 ,  21 ,  22 ,  23 ,  24 . Contrary to the results of the double-blind study conducted by OʼBrien et al. in 2007 already cited, both meta-analyses from 2017 (direct comparison of vaginal progesterone vs. 17-OHPC) indicated a significantly lower rate of preterm births at < 32 and < 34 WG with vaginal progesterone compared with 17-OHPC in singleton pregnancies with a history of preterm birth 23 ,  24 . The use of vaginal progesterone was also associated with a significantly lower adverse effect rate (7.1 vs. 13.2% with 17-OHPC use) and a lower frequency of infant admissions to the Neonatal Intensive Care Unit (18.7 vs. 23.5%) 23 .

A Cochrane analysis was published as long ago as 2013, although this did not include the new studies mentioned (e.g. Norman et al., 2016, Crowther et al., 2017, Ashoush et al., 2017) with large sample sizes. Eleven randomised, controlled studies were analysed involving 1936 pregnant women with a previous preterm birth 25 . This revealed a significant reduction in the preterm birth rate at < 34 WG (5 studies, n = 602, RR 0.31; 95% CI 0.14 – 0.69), < 37 WG (10 studies, n = 1750, RR 0.55; 95% CI 0.42 – 0.74) and a significant reduction in perinatal mortality (6 studies, n = 1453, RR 0.5; 95% CI 0.33 – 0.75), neonatal morbidity (e.g. necrotising enterocolitis: 3 studies, n = 1170; RR 0.30; 95% CI 0.10 – 0.89) and admission to the Neonatal Intensive Care Unit (3 studies, n = 389, RR 0.24; 95% CI 0.14 – 0.40). This meta-analysis is limited by the fact that no distinction was made between the different progestogens, their dosages and methods of administration, however, which means that the review covers an extremely heterogeneous population: 4 studies with weekly administration of 250 mg 17-OHPC i. m., including 3 studies vs. placebo and 1 study vs. standard care, 5 studies with daily administration of intravaginal progesterone, including 3 studies vs. placebo and 2 studies vs. standard care, 2 studies with daily administration of oral progesterone vs. placebo, dosages in the studies with natural progesterone between 90 and 400 mg/day.

Overall, the available data on the use of vaginal/oral progesterone and of i. m. 17-OHPC for the prevention of preterm birth with a previous spontaneous preterm birth appear to be heterogeneous and in some cases contradictory.

Twin pregnancies without additional selection criteria

A recent Cochrane analysis from 2017 included 17 studies (n = 4773) involving multiple pregnancies without additional selection criteria investigating vaginal progesterone or 17-OHPC vs. placebo/no treatment for the prevention of preterm birth 26 . With considerable heterogeneity between the studies and predominantly poor study quality, no significant differences were observed in terms of the preterm birth rate either for 17-OHPC at < 37 WG (RR 1.05; 95% CI 0.98 – 1.13) and < 28 WG (RR 1.08; 95% CI 075 – 1.55) compared with placebo/no treatment or for vaginal progesterone (preterm birth rate at < 28 WG: RR 1.22; 95% CI 0.68 – 2.21; preterm birth rate at < 37 WG: RR 0.97; 95% CI 0.89 – 1.06), and there were also no significant differences in the neonatal outcome.

As a randomised, placebo-controlled double-blind study in non-selected dichorionic and diamniotic twin pregnancies showed (n = 290), an increase in dose from 200 to 400 mg progesterone/day vs. placebo did not result in any significant reduction in the preterm birth rate, perinatal mortality and neonatal morbidity 27 .

Results II – Secondary Prevention

Singleton pregnancies before 24 + 0 WG with a short cervical length on ultrasound of ≤ 25 mm

A cervical length on ultrasound of ≤ 25 mm in the 2nd trimester is associated with a significantly increased risk of spontaneous preterm birth 28 . Table 3 summarises the existing randomised, placebo-controlled studies on progesterone administration for the prevention of preterm birth in asymptomatic women with singleton pregnancies and a short cervix.

Table 3  Randomised, placebo-controlled studies: Progesterone for the prevention of preterm birth in asymptomatic women with singleton pregnancies and a short cervix.

Author	Year	Number of patients Screening	Number of patients (progesterone vs. control)	Inclusion criteria	Progesterone type	Dose and interval	Period of use (WG)	Primary outcome	Reduction in preterm birth
WG: weeks of gestation; PB: preterm birth, 17-OHPC: 17α-hydroxyprogesterone caproate a history of PB (55% in active treatment vs. 57% in placebo group), previous surgery on the cervix (4 vs. 8%), uterine anomalies (20 vs. 19%) or prenatal exposure to diethylstilbestrol (8 vs. 11%)
A) 17-OHPC
Winer et al. 68	2015	–	51 vs. 54	High PB risk a , cervical length < 25 mm at 20 – 31 WG	17α-OHPC i. m.	500 mg/week	20 – 31 to 36	Interval (days) until birth: 76 ± 5 days vs. 72 ± 5 days (p = 0.480)	No
B) Vaginal progesterone
Fonseca et al. 31	2007	24 620	125 vs. 125	Cervical length < 15 mm (n = 24 twin pregnancies) at 20 – 25 WG	Vaginal pessaries	200 mg/day	24 to 34	PB < 34 WG: 19.2 vs. 34.4% (p = 0.020)	Yes
Hassan et al. 34	2011	32 091	235 vs. 223	Cervical length 10 – 20 mm at 20 – 24 WG	Vaginal gel	90 mg/day	20 – 24 to 36	PB < 32 WG: 8.9 vs. 16.1% (p = 0.020)	Yes

A recent individual patient data meta-analysis (IPDMA) by Romero et al. is available from 2018 which includes the data from the OPPTIMUM trial (Norman et al.) 29 . Asymptomatic pregnant women with a short cervix on ultrasound (≤ 25 mm) before 24 + 0 WG who were treated with vaginal progesterone (daily dose 90 – 200 mg) showed a significant reduction in preterm birth rate and an improved neonatal outcome ( Table 4 ) 29 . The significances were detectable for pregnant women both with and without a previous preterm birth, and the results are consistent with a previous meta-analysis from 2016 by the same team 30 .

Table 4  Individual patient data meta-analysis: Prevention of preterm birth with vaginal progesterone in asymptomatic pregnant women (singleton pregnancies) with a short cervix on ultrasound (≤ 25 mm) before 24 + 0 WG 29 .

Outcome	Relative risk (RR) (95% CI)	p-value	NNT
a total neonatal morbidity and mortality: defined as the occurrence of one of the following events: respiratory distress syndrome, intraventricular haemorrhage, necrotising enterocolitis, documented neonatal sepsis, neonatal death b NICU = Neonatal Intensive Care Unit NNT = number needed to treat, * = primary outcome
Preterm birth < 28 WG	0.67 (0.45 – 0.99)	0.04	27
Preterm birth < 33 WG*	0.62 (0.47 – 0.81)	0.0006	12
Preterm birth < 35 WG	0.72 (0.58 – 0.89)	0.003	12
Respiratory distress syndrome	0.47 (0.27 – 0.81)	0.007	18
Total neonatal morbidity and mortality a	0.59 (0.38 – 0.91)	0.02	18
Birth weight < 1500 g	0.62 (0.44 – 0.86)	0.004	16
Admission to NICU b	0.68 (0.53 – 0.88)	0.003	13

Five high quality clinical trials (assessed using the GRADE system) involving a total of 974 women with a cervical length of ≤ 25 mm before 24 + 0 WG were included in the individual patient data meta-analysis by Romero et al. (Da Fonseca et al. 2007, n = 226: 200 mg/d vaginal progesterone; OʼBrien et al. 2007, n = 31: 90 mg/d progesterone gel; Cetingoz et al. 2011, n = 8: 100 mg/d vaginal progesterone; Hassan et al. 2011, n = 458: 90 mg/d progesterone gel; Norman et al. (OPPTIMUM study) 2016, n = 251: 200 mg/d vaginal progesterone 16 ,  31 ,  32 ,  33 ,  34 ). With regard to the method of administration as a vaginal gel compared with the capsule form, and also to the progesterone dosage of 90 – 100 mg or 200 mg/day, no significant differences in efficacy were observed 29 . It was also not possible to detect any negative effect of vaginal progesterone on the mothers or on the neurological development of children exposed in utero (studied up to the age of 2 years and initial data also up to 6 years) 35 ,  36 . A Cochrane analysis dating back to 2013 also came to similar conclusions 25 . A number of meta-analyses suggest that, in asymptomatic singleton pregnancies, a combination of cervical length screening by means of transvaginal ultrasound and the use of vaginal progesterone in pregnant women with a cervical length of ≤ 25 mm before 24 + 0 WG leads to a significant reduction in the preterm birth rate and an improvement in neonatal outcome 29 ,  30 ,  37 ,  38 ,  39 ,  40 ,  41 ,  42 ,  43 ,  44 ,  45 .

No data from clinical trials are available at present for the prophylactic use of progesterone in the presence of a short cervix after 24 + 0 WG. This is therefore a decision that should be made on a case-by-case basis.

Twin pregnancies before 24 + 0 WG with a short cervical length on ultrasound of ≤ 25 mm

An individual patient data meta-analysis by Romero et al. from 2017 with 6 studies 27 ,  33 ,  46 ,  47 ,  48 ,  49 , that investigated the administration of vaginal progesterone versus placebo or no treatment in 303 asymptomatic twin pregnancies with a cervical length of ≤ 25 mm in the 2nd trimester was able to demonstrate a significant reduction in the preterm birth rate at < 33 WG (31.4 vs. 43.1%; RR 0.69; 95% CI 0.51 – 0.93, primary outcome) and an improvement in neonatal outcome, e.g. reduction in neonatal mortality (RR 0.53; 95% CI 0.35 – 0.81), respiratory distress syndrome (RR 0.70; 95% CI 0.56 – 0.89) and a reduction in babies with a birth weight of < 1500 g (RR 0.53; 95% CI 0.35 – 0.80) 50 ; 70.4% of the patients included in this meta-analysis are taken from the study by El-Refaie et al., in which vaginal progesterone was used in a daily dosage of 400 mg vs. no treatment 48 .

Results III – Safety and Possible Adverse Effects of Progesterone and 17-OHPC

17-OHPC

In the study by Meis et al., in which 250 mg 17-OHPC i. m./week was used for the prevention of preterm birth in women with singleton pregnancies and a previous preterm birth, no increased rates of miscarriage or stillbirth could be detected in the 17-OHPC group 51 . However, a higher rate of miscarriages was observed in the active treatment group before 20 WG (n = 5 [1.6%] in the 17-OHPC group vs. n = 0 [0%] in the placebo group 51 . A follow-up observational study between 30 and 60 months showed no significant differences in terms of the outcome for the child (including neurological and motor development parameters) 52 . The US medicines agency authorised the product Makena ® for the prevention of preterm birth in 2011 subject to a confirmatory study (PROLONG trial) which was to include over 1700 pregnant women. The results of this study are eagerly awaited in spring 2019.

After intramuscular administration of 17-OHPC, short-term local reactions such as pain (34.2%), swelling (14.1%), itching (11.3%) and redness (6.7%) are to be expected 51 .

Progesterone

Depending on the method of administration, progesterone administration can result in various adverse effects, some of them systemic. For oral administration, an increased rate of headache (no data available 53 ), dizziness (29.1 vs. 9.8%) and fatigue (41.6 vs. 19.7%) has been described compared with placebo 17 ,  54 ,  55 . As a result of vaginal progesterone administration, the initial metabolism in the liver is bypassed, which leads to lower systemic at the same time as increased local bioavailability. This has been referred to as the “first uterine pass effect” 56 . This also results in a reduction in the systemic adverse effects described with oral progesterone administration 54 ,  57 . Studies point to an increase in vaginal discharge when progesterone is administered vaginally 31 ,  58 .

There is currently no evidence of a negative effect of vaginal progesterone on the neurological development of the foetus (studied up to the age of 2 years and initial data also up to 6 years) 29 ,  35 ,  36 . Vedel et al. pointed out that progesterone administration in the 2nd and 3rd trimester in twin pregnancies (n = 492 pregnant women in the progesterone and n = 497 in the placebo group) did not show any detrimental effects on child development up to the 8th year of life 36 . A recent meta-analysis from 2017 that included 1188 newborns from 22 randomised, controlled studies was unable to show any negative effects of progesterone or 17-OHPC sui generis on neonatal mortality 59 .

Other studies over a longer follow-up period are needed before a final assessment can be delivered. The use of progesterone for the prevention of preterm birth is an off-label use.

Discussion

Progestogens are capable of preventing preterm birth and significantly reducing neonatal morbidity and mortality. In this regard, as recent studies show, the pregnant women eligible need to be selected carefully, however. This problem will be addressed in more detail below.

The multifactorial aetiology of preterm birth has a decisive influence on study results 6 . For example, pregnant women with a previous preterm birth represent a heterogeneous at-risk population because of the differences in the causes leading to this preterm birth. The selection criterion of “previous preterm birth” is therefore not sufficient by itself to identify those pregnant women who benefit from progesterone administration. Whereas studies without any detailed characterisation of the causes of the previous preterm birth 15 ,  16 produced negative results, studies with additionally defined causes for the previous preterm birth (e.g. uterine anomalies, cervical incompetence) showed a significant reduction in the preterm birth rate 33 ,  60 ,  61 .

The different pharmaceutical forms, methods of administration and dosages of progesterone/17-OHPC represent another problem with regard to the assessment and comparability of studies. The different metabolic and pharmacokinetic properties of oral and vaginal progesterone need to be taken into account (intestinal absorption with systemic effects vs. mainly local effect with predominant “first uterine pass effect”). A differentiated approach is therefore needed for studies with oral or vaginal progesterone. Even if the results still need to be confirmed in studies with higher sample sizes, oral progesterone administration represents a promising alternative for pregnant women with a previous spontaneous preterm birth 17 ,  62 ,  63 .

On the basis of the study by Meis et al. (2003), weekly intramuscular administration of 250 mg 17-OHPC between 16 + 0 and 36 + 0 WG was authorised by the Food and Drug Administration (FDA) in the USA in 2011 for the prevention of preterm birth in singleton pregnancies with a previous preterm birth 51 . Mainly because of the increase in the miscarriage rate before 20 WG after 17-OHPC, the FDA requested a confirmatory study, which was initiated in 2009. As our own enquiry revealed, the PROLONG (Progestinʼs Role in Optimizing Neonatal Gestational Length) study has now been completed successfully with over 1700 pregnant women being recruited. The first results should be presented at the Annual Meeting of the Society for Maternal-Fetal Medicine in spring 2019. Contrary to the 2012 recommendations of the Society for Maternal-Fetal Medicine 64 , in which progesterone was named as a possible alternative to 17-OHPC for the prevention of preterm birth in pregnant women with a previous preterm birth, the Society states in its 2017 update of these recommendations that, on the basis of the current data now collected, only 17-OHPC can still be recommended in this indication 65 . This decision is probably due mainly to the results of the OPPTIMUM study and those of Crowther et al. (2017) 15 ,  16 . Criticisms of the study by Crowther et al. include the inadequate characterisation of the risk factor of “previous preterm birth” and the inclusion of twin pregnancies.

In particular, however, the high-profile OPPTIMUM study published in leading journals has increasingly become the target of criticism 16 . This relates to the inclusion criteria in particular. Initially (2009), singleton pregnancies with the risk factor of previous preterm birth (defined as a previous preterm birth, previous premature rupture of membranes or previous cone biopsy) and a positive foetal fibronectin test were included. The next year, the exclusion criteria were widened to include singleton pregnancies with a previous preterm birth before 34 + 0 WG and a negative foetal fibronectin test and singleton pregnancies with a cervical length of ≤ 25 mm between 18 and 24 + 0 WG and a positive or negative fetal fibronectin test.

The relatively late start of treatment between 22 and 24 WG, particularly in the “previous preterm birth” subgroup that dominates the results (921 of 1228 recruited women) is also open to criticism. The SMFM recommends starting 17-OHPC use between 16 and 20 WG 65 . Furthermore, the subgroup (n = 256) with a short cervix between 18 and 24 + 0 WG in the OPPTIMUM trial is not comparable with those groups of patients in other studies investigating the use of progesterone in patients with a short cervix before 24 + 0 WG 31 ,  34 because pregnant women in these studies were documented and treated in a systematic screening programme.

Even when the results from the OPPTIMUM study were included, a subsequent individual patient data meta-analysis came to different conclusions 29 . This showed that vaginal administration of progesterone (n = 498) compared with placebo (n = 476) in 5 high-quality studies in singleton pregnancies before 24 + 0 WG and a cervical length on ultrasound of ≤ 25 mm resulted in a significant reduction in the preterm birth rate at < 33 WG (RR 0.62; 95% CI 0.47 – 0.81, p = 0.006) and < 36 WG (RR 0.80; 95% CI 0.67 – 0.97, p = 0.02) and a reduction in neonatal morbidity and mortality, the rate of respiratory distress syndrome and of babies with a birth weight of < 2500 g (RR between 0.47 and 0.82) without any significant impact on infant development up to the 2nd year of life 29 .

Being pregnant with twins increases the risk of preterm birth by a factor of approx. 6 2 , and having a short cervix at the same time further increases this risk significantly 66 . There are as yet no effective evidence-based strategies for the prevention of preterm birth in twin pregnancies. The individual patient data meta-analysis by Romero et al. (2017) showed promising results, but other, well designed, randomised, double-blind studies are needed 50 . Three of the clinical trials that are currently recruiting may lead to clear recommendations for practice (NCT02697331: 200 mg vaginal progesterone/day vs. placebo; NCT02518594: 3 treatment arms: 200 mg vaginal progesterone/day or Arabin pessary vs. placebo; NCT02329535: 400 mg vaginal progesterone/day vs. standard care [no treatment]).

Even if the use of natural progesterone in the 2nd and 3rd trimester is considered safe on the basis of the data available at present, there is a need for further follow-up studies of children exposed in utero over a longer period of time (> 2 years).

Further prospective controlled studies are needed to show whether pregnant women with progressive cervical shortening verified on ultrasound following cerclage benefit from progesterone, as demonstrated recently in a retrospective case-control study 67 .

Conclusion

The current evidence from clinical trials with progesterone on the prevention of preterm birth suggests that strict selection criteria are necessary in order to identify those patients who actually benefit from progesterone administration. From this point of view, further studies with clearly defined inclusion criteria and (primary) endpoints which also take into account the most common and clinically relevant risk factors are essential. Because the available data are heterogeneous, the administration of natural vaginal progesterone to pregnant women, particularly those with a “previous preterm birth” in their history as a risk factor, cannot generally be recommended.

Although the results on oral progesterone use in pregnant women with a previous preterm birth are promising, they do not yet provide a sufficient basis (3 studies with 199 treated patients) for making definitive clinical recommendations.

The data from the confirmatory PROLONG trial, to be expected soon, will show the extent to which pregnant women with a previous preterm birth benefit from preventive treatment with 17-OHPC. According to a recent Cochrane analysis, neither natural progesterone nor 17-OHPC can be recommended for pregnant women with twin pregnancies without additional risk factors for preterm birth. There is not yet sufficient evidence to confirm whether increasing the dose in these cases from 200 to 400 mg progesterone/day leads to better results.

On the basis of current scientific knowledge, the following are evidence-based indications for progesterone administration for the prevention of preterm birth:

Women with singleton pregnancies with a cervical length on ultrasound of ≤ 25 mm before 24 + 0 WG: vaginal administration of progesterone 200 mg capsules or 90 mg gel/day up until 36 + 6 WG.

Women with twin pregnancies with a cervical length on ultrasound of ≤ 25 mm before 24 + 0 WG: vaginal progesterone 200 – 400 mg capsules/day up until 36 + 6 WG.

Einleitung

Die Prävalenz der Frühgeburt liegt weltweit zwischen 5 und 18% 1 , sie betrug in Deutschland 2017 8,4% 2 . Nach Schätzungen der WHO wurden 2010 weltweit ca. 10 Millionen Kinder vor 37 + 0 SSW geboren, damit betrifft die Frühgeburt etwa 11% aller Schwangerschaften 1 . Mehr als eine Million frühgeborener Kinder versterben jährlich weltweit an Komplikationen im 1. Lebensmonat. Dabei ist ein erhebliches Gefälle zwischen Industrie- und Entwicklungsländern unübersehbar. Während beispielsweise in den Industrieländern Frühgeborene zwischen 28 – 32 SSW in über 90% der Fälle überleben (mehr als 90% ohne Behinderungen) liegt diese Rate in den meisten Entwicklungsländern bei nur 30% 1 . Trotz weltweiten Rückgangs der neonatalen Mortalität (93/1000 Lebendgeborener 1990 auf 41/1000 Lebendgeborener 2016) beträgt diese bei Frühgeborenen immer noch insgesamt 35%, die Frühgeburt ist für 16% aller kindlichen Todesfälle unter 5 Jahren verantwortlich 3 . Der Anteil Frühgeborener an der perinatalen Mortalität beträgt bis zu 75% 2 .

Darüber hinaus ist insbesondere die frühe Frühgeburt mit einem signifikant erhöhten Risiko für schwere neonatale Morbidität (z. B. Atemnotsyndrom, nekrotisierende Enterokolitis, intraventrikuläre Hirnblutungen) sowie für schwere neurologische Langzeitschäden (z. B. geistige Entwicklungsstörungen, Einschränkungen des Hör- und Sehvermögens) belastet. Nicht zuletzt gibt es Hinweise, dass unreif geborene Kinder langfristig ein signifikant erhöhtes Risiko für die Entwicklung kardiovaskulärer Erkrankungen, Hypertonie, Diabetes mellitus und das metabolische Syndrom aufweisen 4 . Eine jüngste schwedische Kohortenstudie zeigte, dass Frühgeborene deutlich geringere Bildungschancen im Vergleich zu Termingeborenen haben 5 .

Nach Angaben von Goldenberg et al. 2008 sind 65 – 70% spontane Frühgeburten, ca. 30% sind iatrogen bedingt durch eine vorzeitige Beendigung der Schwangerschaft aus maternaler oder kindlicher Indikation 6 .

Im Rahmen der Prävention der Frühgeburt stellt die Behandlung vorzeitiger Wehen nur eine „symptomatische Therapie“ dar (Übersicht bei 7 ). Zur primären und sekundären Prävention ist die Gabe von Progesteron angesichts einer Vielzahl neuer Studien zunehmend in den Fokus des Interesses gerückt und wird derzeit kontrovers diskutiert 8 .

Der Einsatz von natürlichem Progesteron und dessen synthetischen Derivaten, oftmals als Progestogene zusammengefasst, leitet sich in diesem Zusammenhang aus der Grundlagenforschung sowie aus aktuellen klinischen Studienergebnissen ab. So weisen molekular- sowie (tier-)experimentelle Studien darauf hin, dass Progesterone sowohl uterine Kontraktionen hemmen (u. a. direkt tokolytische Effekte über membranständige Progesteronrezeptoren 9 ; Beeinflussung der Expression von kontraktionsfördernden Proteinen wie Connexin 43, Ca + -Kanäle, Oxytocinrezeptoren 10 ; Reduktion proinflammatorischer Zytokine und konsekutiv von Prostaglandinen 11 ) als auch die biochemischen Komponenten der Cervix uteri (u. a. verminderte Degradation des zervikalen Kollagens 12 ), signifikant beeinflussen können. In den letzten Jahren ist eine Vielzahl neuer klinischer Studien mit teilweise hoher Qualität erschienen, sodass die Evidenz der Anwendung von Progesteron in der Prävention und Therapie der Frühgeburt für bestimmte Indikationen (s. u.) deutlicher geworden ist. Nicht weniger wichtig sind die Studien mit negativen Ergebnissen, da diese dazu beitragen, diejenigen Frauen zu identifizieren, die keinen Nutzen von Progesteron haben und daher auch nicht unnötig exponiert werden sollten. Angesicht der Vielzahl neuer Studien und der erheblichen Heterogenität zwischen diesen Studien (u. a. methodologische Unterschiede, Einschlusskriterien, natürliches Progesteron vs. 17-α-Hydroxyprogesteroncaproat [17-OHPC], differenter Applikationsmodi sowie unterschiedliche Dosierung, Beginn und Dauer der Therapie, vgl. Tab. 1 ) ist eine aktuelle kritische Auseinandersetzung mit den Studiendaten unter Berücksichtigung der multifaktoriellen Ätiologie der Frühgeburt dringend notwendig.

Tab. 1  Art, Applikationsform, Dosis und Intervall der Progesterontherapie zur Prävention einer Frühgeburt.

Art	Applikationsform	Dosis (mg)	Intervall
17-OHPC: 17-α-Hydroxyprogesteroncaproat
17-OHPC	intramuskuläre Injektion	250	wöchentlich
natürliches mikronisiertes Progesteron	Vaginalzäpfchen	100, 200, 400	täglich
	Vaginalgel	90	täglich
	oral (Kapsel)	200, 400	täglich

Material und Methodik

In PubMed wurde eine Literaturrecherche des Zeitraums 1956 bis September 2018 durchgeführt. Es lagen folgende Suchbegriffe zugrunde: Frühgeburt und Progesteron oder 17-OHPC oder Progestin. Es wurden sowohl Publikationen in englischer als auch deutscher Sprache berücksichtigt. Ziel dieser Arbeit ist die Darstellung der Datenlage für den Einsatz von Progesteron zur primären (nach vorangegangener Frühgeburt) und sekundären Prävention (bei vorzeitiger Verkürzung der Cervix uteri) der Frühgeburt. Weitere mögliche Indikationen wie beispielsweise Einsatz von Progesteron bei vorzeitigem Blasensprung oder vorzeitiger Wehentätigkeit sollen in dieser Übersichtsarbeit nicht evaluiert werden.

Einlingsschwangerschaften nach vorangegangener Frühgeburt

Die Rationale für den Einsatz von Progesteron ist das signifikant erhöhte Risiko für eine Frühgeburt nach vorangegangener spontaner Frühgeburt (OR 3,6; 95%-KI 3,2 – 4,0) 13 .

In Tab. 2 ist eine Übersicht der randomisierten placebokontrollierten Studien zur Progesterontherapie für die Prävention einer Frühgeburt bei Frauen mit Einlingsschwangerschaften nach vorangegangener Frühgeburt dargestellt.

Tab. 2  Randomisierte placebokontrollierte Studien: Progesteron zur Prävention der Frühgeburt bei Frauen mit Einlingsschwangerschaft und vorangegangener Frühgeburt.

Autor	Jahr	Patientenzahl (Progesteron vs. Kontrolle)	Einschlusskriterien	Art des Gestagens	Dosis und Intervall	Anwendungszeitraum (SSW)	primäres Outcome	Reduktion der Frühgeburt
SSW: Schwangerschaftswoche, 17-OHPC: 17-α-Hydroxyprogesteroncaproat, FG: Frühgeburt, sFG: spontane Frühgeburt, a Zusammenfassung von neonatalem Tod, Hirnschaden oder bronchopulmonaler Fehlbildung, b sekundäres Outcome
A) 17α-OHPC
Meis et al. 51	2003	310 vs. 153	vorangegangene sFG	i. m. 17α-OHPC	250 mg wöchentlich	16. – 20. bis 36.	FG < 37. SSW: 36,3 vs. 54,9% (p < 0,001)	ja
B) Progesteron vaginal
Fonseca et al. 60	2003	72 vs. 70	vorangegangene sFG, Uterusanomalien, Zervixinsuffizienz	Vaginalzäpfchen	100 mg täglich	24. bis 34.	FG < 37. SSW: 13,8 vs. 28,5% (p = 0,030)	ja
OʼBrien et al. 14	2007	309 vs. 302	vorangegangene sFG	Vaginalgel	90 mg täglich	18. – 24. bis 36.	FG < 32. SSW: 10 vs. 11,3% (p > 0,050)	nein
Cetingoz et al. 33	2011	80 vs. 70	vorangegangene sFG, Uterusanomalien (n = 67 Zwillingsschwangerschaften)	Vaginalzäpfchen	100 mg täglich	24. bis 34.	FG < 37. SSW: 40 vs. 57,2% (p = 0,036)	ja
Azargoon et al. 61	2016	50 vs. 50	vorangegangene FG, Uterusanomalien, intramurales Myom ≥ 7 cm	Vaginalzäpfchen	400 mg täglich	16. – 22. bis 36.	FG < 37. SSW: 36 vs. 68% (p = 0,001)	ja
Norman et al. 16	2016	610 vs. 618	vorangegangene sFG, Zervixlänge ≤ 25 mm, pos. fetales Fibronektin kombiniert mit anderem klinischen FG-Risikofaktor	Vaginalzäpfchen	200 mg täglich	22. – 24. bis 34.	FG oder fetaler Tod < 34. SSW: 16 vs. 18% (p = 0,670) neonatales Outcome a : 7 vs. 10% (p = 0,072) kognitiver Score mit 2 J.: 17,9 vs. 17,5% (p = 0,680)	nein
Crowther et al. 15	2017	398 vs. 389	vorangegangene sFG (n = 12 Zwillingsschwangerschaften)	Vaginalzäpfchen	100 mg täglich	18. – 24. bis 34.	akutes Atemnotsyndrom: 10,5 vs. 10,6% (p = 0,905)Schweregrad: kein Unterschied (p = 0,905) FG < 37. SSW b : 36,5 vs. 37,2% (p = 0,765)	nein
C) Progesteron oral
Rai et al. 62	2009	74 vs. 74	vorangegangene sFG	oral	200 mg täglich	18. – 24. bis 36.	FG < 37. SSW: 39,2 vs. 59,5% (p = 0,002)	ja
Glover et al. 63	2011	19 vs. 14	vorangegangene sFG	oral	400 mg täglich	16. – 20. bis 33.	FG < 37. SSW: 26,3 vs. 57,1% (p = 0,150)	ja
Ashoush et al. 17	2017	106 vs. 106	vorangegangene sFG	oral	400 mg täglich	14. – 18. bis 37.	FG < 37. SSW: 44,7 vs. 63,7% (p = 0,010)	ja

Die randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie von OʼBrien et al. zeigte keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Frühgeburtenrate ≤ 32. SSW (primäres Zielkriterium der Studie) oder der neonatalen Morbidität und Mortalität. In die Studie wurden 659 Schwangere mit vorangegangener spontaner Frühgeburt zwischen der 18. – 23. SSW eingeschlossen und die Effizienz von 90 mg Progesteron (Vaginalgel) vs. Placebo evaluiert 14 . Die Autoren der Studie wiesen bereits 2007 darauf hin, dass das Selektionskriterium „vorangegangene Frühgeburt“ nicht ausreicht, um diejenige Patientengruppe zu identifizieren, die von der Gabe von Progesteron profitiert (Unterscheidung zwischen Respondern und Nonrespondern) 14 .

Eine 2017 publizierte multizentrische, randomisierte und placebokontrollierte Studie aus Australien, Neuseeland und Kanada konnte bei 787 Schwangeren (davon 12 Zwillingsschwangerschaften) nach vorangegangener Frühgeburt (spontaner Wehenbeginn und Zervixverkürzung oder früher vorzeitiger Blasensprung), die 100 mg vaginales Progesteron oder Placebo beginnend zwischen der 20. – 24. SSW bis 34. SSW erhielten, keine signifikante Senkung der Rate an neonatalem Atemnotsyndrom (primäres Zielkriterium; 10,5% in der Progesteron- vs. 10,6% in der Placebogruppe) und an Frühgeburten vor der 37. SSW (36,5% in der Progesteron- vs. 37,2% in der Placebogruppe) aufzeigen 15 . Die Autoren fordern eine Metaanalyse der individuellen Patientendaten aus klinischen Studien („individual participant data meta-analysis“), um diejenige Untergruppe zu identifizieren, die von der Progesterongabe profitiert. In eine derartige Metaanalyse sollten nach unserer Auffassung auch die Ergebnisse der randomisierten, placebokontrollierten OPPTIMUM-Studie 16 Eingang finden. Diese Studie schloss ein heterogenes Kollektiv von 1228 Frauen mit Einlingsschwangerschaft ein, die täglich entweder mit 200 mg vaginalem Progesteron oder mit Placebo beginnend in der 22. – 24. SSW bis zur 34. SSW behandelt wurden. Evaluiert wurden Schwangere nach vorangegangener spontaner Frühgeburt ≤ 34 SSW, aber auch Schwangere mit einer Zervixlänge ≤ 25 mm sowie mit einem positiven fetalen Fibronektintest kombiniert mit weiteren klinischen Risikofaktoren für eine Frühgeburt. Auf die Kritik an der OPPTIMUM-Studie wird in der Diskussion noch detaillierter eingegangen.

Auch zum oralen Applikationsmodus liegt eine aktuelle, monozentrische, randomisierte und placebokontrollierte Studie aus Ägypten vor, die noch nicht in der Cochrane-Analyse 2013 (s. u.) berücksichtigt werden konnte 17 . In dieser Studie wurden 212 Frauen mit Einlingsschwangerschaften und vorangegangener spontaner Frühgeburt entweder mit 100 mg oralem Progesteron alle 6 Stunden (Tagesdosis 400 mg) oder Placebo beginnend in der 14. – 18. SSW bis zur 37. SSW behandelt 17 . Dabei zeigten sich keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Häufigkeit einer zusätzlich notwendigen Cerclage (72,9% in der Progesteron- und 80,2% in der Placebogruppe, p = 0,25). Signifikant höher waren die Serumprogesteronspiegel in der 20. und 28. SSW nach Progesterongabe im Vergleich zu Placebo (z. B. in der 20. SSW: 30,7 ± 3,4 ng/ml vs. 15,7 ± 1,4 ng/ml, p < 0,001). Das Gestationsalter bei Geburt war in der Progesterongruppe signifikant höher als in der Placebogruppe (35,4 vs. 33,9 SSW, p = 0,01) und die Rate an Frühgeburten vor der 37. SSW signifikant niedriger (44,7 vs. 63,7%, p = 0,01). Zudem war die Gabe von oralem Progesteron mit einer signifikant niedrigeren neonatalen Morbidität (z. B. Rate an neonatalem Atemnotsyndrom 21,8 vs. 42,8%, p = 0,004) und einem kürzeren Aufenthalt der Kinder auf der neonatalen Intensivstation (15,4 Tage in der Progesteron- vs. 19,5 Tage in der Placebogruppe) assoziiert 17 .

Im angelsächsischen Raum ist die intramuskuläre (i. m.) Anwendung von 17-OHPC verbreitet. Das synthetische Progesteronderivat ist in Deutschland nicht kommerziell verfügbar und nur über die Auslandsapotheke erhältlich.

17-OHPC muss aufgrund der längeren Halbwertszeit (7,8 Tage im Vergleich zu natürlichem Progesteron mit 35 – 55 Stunden) nur einmal wöchentlich appliziert werden 18 . Meis et al. konnten eine signifikante Reduktion der Frühgeburtenrate vor der 37. SSW bei Schwangeren nach vorangegangener Frühgeburt (n = 310) nachweisen, die 17-OHPC (250 mg wöchentlich) im Vergleich zu Placebo beginnend zwischen der 16. – 20. SSW bis zur 36. SSW erhielten (36,3 vs. 54,9%, p < 0,001). Zudem ergab sich bei den Neugeborenen in der 17-OHPC-Gruppe eine signifikant niedrigere Rate an nekrotisierender Enterokolitis (keine in der Progesteron- vs. 2,6% in der Placebogruppe), intraventrikulären Hirnblutungen (1,3 vs. 5,2%) und Sauerstoffgabe (14,9 vs. 23,8%). Kritiker der Studie von Meis et al. 17 weisen jedoch auf die im Vergleich zu anderen Studien hohe Rate von Frühgeburten in der Placebogruppe (54,9%) hin. Darüber hinaus war die Häufigkeit an Frühgeburten mit 17-OHPC (36,3%) vergleichbar hoch wie die in anderen Studien nach vorangegangener Frühgeburt ohne Therapie 19 .

Drei klinische Studien und 2 Metaanalysen führten einen direkten Vergleich zwischen vaginalem Progesteron und 17-OHPC bei Schwangeren mit vorangegangener Frühgeburt durch 20 ,  21 ,  22 ,  23 ,  24 . Entgegen den Ergebnissen der bereits zitierten Doppelblindstudie von OʼBrien et al. 2007 wiesen die beiden Metaanalysen aus dem Jahr 2017 (direkter Vergleich vaginales Progesteron vs. 17-OHPC) auf eine signifikant niedrigere Rate an Frühgeburten < 32 und < 34 SSW mit vaginalem Progesteron im Vergleich zu 17-OHPC bei Einlingsschwangerschaften nach vorangegangener Frühgeburt hin 23 ,  24 . Die Anwendung von vaginalem Progesteron war zudem mit einer signifikant geringeren Nebenwirkungsrate (7,1 vs. 13,2% bei der Anwendung von 17-OHPC) und einer niedrigeren Frequenz von Aufnahmen der Kinder auf die neonatale Intensivstation (18,7 vs. 23,5%) assoziiert 23 .

Bereits 2013 wurde eine Cochrane-Analyse publiziert, die allerdings die genannten neuen Studien (u. a. Norman et al., 2016, Crowther et al., 2017, Ashoush et al., 2017) mit großen Fallzahlen nicht einschloss. Analysiert wurden 11 randomisierte kontrollierte Studien mit 1936 Schwangeren nach vorangegangener Frühgeburt 25 . Dabei ergab sich eine signifikante Verminderung der Frühgeburtenrate < 34 SSW (5 Studien, n = 602, RR 0,31; 95%-KI 0,14 – 0,69), < 37 SSW (10 Studien, n = 1750, RR 0,55; 95%-KI 0,42 – 0,74) sowie eine signifikante Senkung der perinatalen Mortalität (6 Studien, n = 1453, RR 0,5; 95%-KI 0,33 – 0,75), der neonatalen Morbidität (z. B. nekrotisierende Enterokolitis: 3 Studien, n = 1170; RR 0,30; 95%-KI 0,10 – 0,89) und der Aufnahme auf die neonatologische Intensivstation (3 Studien, n = 389, RR 0,24; 95%-KI 0,14 – 0,40). Limitierend an dieser Metaanalyse ist aber, dass nicht zwischen den unterschiedlichen Gestagenen, ihren Dosierungen und Applikationswegen unterschieden wurde, sodass die Analyse ein äußerst heterogenes Kollektiv umfasst: 4 Studien mit wöchentlicher Gabe von 250 mg 17-OHPC i. m., davon 3 Studien vs. Placebo und 1 Studie vs. Standardversorgung, 5 Studien mit täglicher Gabe von Progesteron intravaginal, davon 3 Studien vs. Placebo und 2 Studien vs. Standardversorgung, 2 Studien mit täglicher Gabe von Progesteron oral vs. Placebo, Dosierungen in den Studien mit natürlichem Progesteron zwischen täglich 90 – 400 mg.

Insgesamt zeigt sich zur Anwendung von vaginalem/oralem Progesteron sowie von i. m. 17-OHPC zur Prävention der Frühgeburt nach vorangegangener spontaner Frühgeburt eine uneinheitliche und z. T. widersprüchliche Datenlage.

Zwillingsschwangerschaften ohne zusätzliche Selektionskriterien

Eine aktuelle Cochrane-Analyse aus dem Jahr 2017 schloss 17 Studien (n = 4773) mit Mehrlingsschwangerschaften ohne zusätzliche Selektionskriterien ein, in denen vaginales Progesteron oder 17-OHPC vs. Placebo/keine Therapie zur Prävention der Frühgeburt untersucht wurden 26 . Bei erheblicher Heterogenität zwischen den Studien und mehrheitlich niedriger Studienqualität ergaben sich weder für 17-OHPC signifikante Unterschiede hinsichtlich der Frühgeburtenrate < 37 SSW (RR 1,05; 95%-KI 0,98 – 1,13) und < 28 SSW (RR 1,08; 95%-KI 0,75 – 1,55) im Vergleich zu Placebo/keine Therapie noch für vaginales Progesteron (Frühgeburtenrate < 28. SSW: RR 1,22; 95%-KI 0,68 – 2,21; Frühgeburtenrate < 37. SSW: RR 0,97; 95%-KI 0,89 – 1,06), ebenfalls fanden sich keine signifikanten Unterschiede im neonatalen Outcome.

Wie eine randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie bei unselektionierten dichorialen-diamnioten Geminischwangerschaften zeigte (n = 290), führte eine Dosiserhöhung von 200 auf 400 mg Progesteron/Tag vs. Placebo zu keiner signifikanten Senkung der Frühgeburtenrate, der perinatalen Mortalität und der neonatalen Morbidität 27 .

Einlingsschwangerschaften vor 24 + 0 SSW mit sonografisch gemessener Zervixlänge ≤ 25 mm

Eine sonografisch gemessene Zervixlänge ≤ 25 mm im 2. Trimenon ist mit einem signifikant erhöhten Risiko für spontane Frühgeburt assoziiert 28 . In Tab. 3 sind die vorliegenden randomisierten, placebokontrollierten Studien zur Progesterongabe für die Prävention der Frühgeburt bei asymptomatischen Frauen mit Einlingsschwangerschaft und verkürzter Zervix zusammengefasst.

Tab. 3  Randomisierte Placebo-kontrollierte Studien: Progesteron zur Prävention der Frühgeburt bei asymptomatischen Frauen mit Einlingsschwangerschaft und verkürzter Zervix.

Autor	Jahr	Patientenzahl Screening	Patientenzahl (Progesteron vs. Kontrolle)	Einschlusskriterien	Art des Progesterons	Dosis und Intervall	Anwendungszeitraum (SSW)	primäres Outcome	Reduktion Frühgeburt
SSW: Schwangerschaftswoche, FG: Frühgeburt, 17-OHPC: 17-α-Hydroxyprogesteroncaproat a FG in der Vorgeschichte (55% in Verum- vs. 57% in Placebogruppe), Vor-Operation an der Zervix (4 vs. 8%), Uterusanomalien (20 vs. 19%) oder pränatale Exposition von Diethylstilbestrol (8 vs. 11%)
A) 17-OHPC
Winer et al. 68	2015	–	51 vs. 54	hohes FG-Risiko a , Zervixlänge < 25 mm in SSW 20 – 31	17α-OHPC i. m.	500 mg wöchentlich	20. – 31. bis 36.	Intervall (Tage) bis zur Geburt: 76 ± 5 Tage vs. 72 ± 5 Tage (p = 0.480)	nein
B) Progesteron vaginal
Fonseca et al. 31	2007	24 620	125 vs. 125	Zervixlänge < 15 mm, (n = 24 Zwillingsschwangerschaften) in SSW 20 – 25	Vaginalzäpfchen	200 mg täglich	24. bis 34.	FG < 34. SSW: 19,2 vs. 34,4% (p = 0,020)	ja
Hassan et al. 34	2011	32 091	235 vs. 223	Zervixlänge 10 – 20 mm in SSW 20 – 24	Vaginalgel	90 mg täglich	20. – 24. bis 36.	FG < 32. SSW: 8,9 vs. 16,1% (p = 0,020)	ja

Es liegt eine aktuelle Metaanalyse individueller Patientendaten (individual patient data meta-analysis, IPDMA) von Romero et al. aus dem Jahr 2018 vor, die zudem die Daten des OPPTIMUM-Trials von Norman et al. einschließt 29 . Asymptomatische Schwangere mit einer sonografischen Zervixverkürzung (≤ 25 mm) vor der 24 + 0 SSW, die mit vaginalem Progesteron (Tagesdosis 90 – 200 mg) behandelt wurden, zeigten eine signifikante Reduktion der Frühgeburtenrate und ein verbessertes neonatales Outcome ( Tab. 4 ) 29 . Die Signifikanzen waren sowohl für Schwangere mit als auch ohne vorangegangene Frühgeburt nachweisbar, die Ergebnisse stehen in Übereinstimmung mit einer vorangegangenen Metaanalyse aus dem Jahr 2016 der gleichen Arbeitsgruppe 30 .

Tab. 4  Metaanalyse individueller Patientendaten: Prävention der Frühgeburt mit vaginalem Progesteron bei asymptomatischen Schwangeren (Einlingsschwangerschaften) mit sonografischer Zervixverkürzung ≤ 25 mm vor der 24 + 0 SSW 29 .

Outcome	relatives Risiko (RR) (95%-KI)	p-Wert	NNT
a neonatale Gesamtmorbidität und Mortalität: definiert als das Auftreten eines der folgenden Ereignisse: Atemnotsyndrom, intraventrikuläre Hämorrhagie, nekrotisierende Enterokolitis, nachgewiesene neonatale Sepsis, Tod des Neugeborenen b NICU = Neonatal Intensive Care Unit (Neugeborenen-Intensivstation) NNT = Number needed to treat, * = primäres Outcome
Frühgeburt < 28 SSW	0,67 (0,45 – 0,99)	0,04	27
Frühgeburt < 33 SSW*	0,62 (0,47 – 0,81)	0,0006	12
Frühgeburt < 35 SSW	0,72 (0,58 – 0,89)	0,003	12
Atemnotsyndrom	0,47 (0,27 – 0,81)	0,007	18
neonatale Gesamtmorbidität und Mortalität a	0,59 (0,38 – 0,91)	0,02	18
Geburtsgewicht < 1500 g	0,62 (0,44 – 0,86)	0,004	16
Aufnahme auf NICU b	0,68 (0,53 – 0,88)	0,003	13

In die Metaanalyse individueller Patientendaten von Romero et al. wurden 5 hoch-qualitative klinische Studien (bewertet nach der GRADE-Methodik) mit insgesamt 974 Frauen und einer Zervixlänge ≤ 25 mm vor 24 + 0 SSW eingeschlossen (Da Fonseca et al. 2007, n = 226: 200 mg/d vaginales Progesteron; OʼBrien et al. 2007, n = 31: 90 mg/d Progesterongel; Cetingoz et al., 2011, n = 8: 100 mg/d vaginales Progesteron; Hassan et al. 2011, n = 458: 90 mg/d Progesterongel; Norman et al. (OPPTIMUM-Studie) 2016, n = 251: 200 mg/d vaginales Progesteron 16 ,  31 ,  32 ,  33 ,  34 ). Hinsichtlich der Applikationsform als vaginales Gel im Vergleich zur Kapselform, wie auch der Dosierung des Progesterons von 90 – 100 mg oder 200 mg/Tag zeigten sich keine signifikanten Unterschiede in der Wirksamkeit 29 . Es konnte zudem kein negativer Effekt von vaginalem Progesteron auf die Mutter sowie auf die neurologische Entwicklung der in utero exponierten Kinder nachgewiesen werden (untersucht bis zum Alter von 2 Jahren und erste Daten auch bis 6 Jahre) 35 ,  36 . Zu vergleichbaren Ergebnissen kam auch schon eine Cochrane-Analyse aus dem Jahr 2013 25 . Mehrere Metaanalysen wiesen darauf hin, dass bei asymptomatischen Einlingsschwangerschaften die Kombination aus Screening der Zervixlänge mittels transvaginaler Sonografie und der Anwendung von vaginalem Progesteron bei Schwangeren mit einer Zervixlänge ≤ 25 mm vor der 24 + 0 SSW zu einer signifikanten Reduktion der Frühgeburtenrate und einer Verbesserung des neonatalen Outcomes führt 29 ,  30 ,  37 ,  38 ,  39 ,  40 ,  41 ,  42 ,  43 ,  44 ,  45 .

Für den prophylaktischen Einsatz von Progesteron bei einer Zervixverkürzung nach 24 + 0 SSW stehen derzeit keine Daten aus klinischen Studien zur Verfügung. Dies stellt daher eine Einzelfallentscheidung dar.

Zwillingsschwangerschaften vor 24 + 0 SSW mit sonografisch verkürzter Zervixlänge ≤ 25 mm

Eine Metaanalyse individueller Patientendaten von Romero et al. aus dem Jahr 2017 mit 6 Studien 27 ,  33 ,  46 ,  47 ,  48 ,  49 , welche die Gabe von vaginalen Progesteron gegen Placebo oder keine Behandlung bei 303 asymptomatischen Zwillingsschwangerschaften mit einer Zervixlänge ≤ 25 mm im 2. Trimester untersuchte, konnte eine signifikante Reduktion der Frühgeburtenrate < 33 SSW (31,4 vs. 43,1%; RR 0,69; 95%-KI 0,51 – 0,93, primäres Outcome) sowie eine Verbesserung des neonatalen Outcomes aufzeigen, z. B. Reduktion neonataler Todesfälle (RR 0,53; 95%-KI 0,35 – 0,81), des Atemnotsyndroms (RR 0,70; 95%-KI 0,56 – 0,89) sowie eine Verminderung der Kinder mit einem Geburtsgewicht < 1500 g (RR 0,53; 95%-KI 0,35 – 0,80) 50 ; 70,4% der Patientinnen, die in diese Metaanalyse eingeschlossen werden, sind der Studie von El-Refaie et al. entnommen, in der vaginales Progesteron in einer täglichen Dosierung von 400 mg vs. keiner Behandlung eingesetzt wurde 48 .

17-OHPC

In der Studie von Meis et al., in der wöchentlich 250 mg 17-OHPC i. m. zur Prävention der Frühgeburt bei Frauen mit Einlingsschwangerschaft und vorangegangener Frühgeburt eingesetzt wurde, konnte keine erhöhten Raten an Fehl- oder Totgeburten in der 17-OHPC Gruppe nachgewiesen werden 51 . Jedoch ergab sich in der Verumgruppe eine höhere Rate von Fehlgeburten vor der 20. SSW (n = 5 [1,6%] in der 17-OHPC Gruppe vs. n = 0 [0%] in der Placebogruppe) 51 . Eine Follow-up-Beobachtungsstudie zwischen 30 und 60 Monaten zeigte keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des kindlichen Outcomes (u. a. neurologische und motorische Entwicklungsparameter) 52 . Die US-Arzneimittelbehörde hat das Präparat Makena ® zur Prävention der Frühgeburt im Jahr 2011 zugelassen mit der Vorgabe einer konfirmatorischen Studie (PROLONG-Trial), die über 1700 Schwangere einschließen soll. Die Ergebnisse dieser Studie werden im Frühjahr 2019 mit Spannung erwartet.

Nach intramuskulärer Gabe von 17-OHPC muss mit kurzfristigen lokalen Reaktionen wie Schmerzen (34,2%), Schwellungen (14,1%), Juckreiz (11,3%) und Rötungen (6,7%) gerechnet werden 51 .

Progesteron

Abhängig von der Applikationsform können verschiedene, teils systemische Nebenwirkungen aus der Gabe von Progesteron resultieren. Für die orale Gabe ist im Vergleich zu Placebo eine erhöhte Rate an Kopfschmerzen (keine Angaben 53 ), Schwindel (29,1 vs. 9,8%) und Müdigkeit (41,6 vs. 19,7%) beschrieben 17 ,  54 ,  55 . Durch die vaginale Applikation von Progesteron wird die initiale Metabolisierung in der Leber umgangen, was zu einer geringeren systemischen bei zugleich erhöhten lokalen Bioverfügbarkeit führt. Dies wurde als „first uterine pass effect“ bezeichnet 56 . Hierdurch werden auch die bei der oralen Gabe von Progesteron beschriebenen systemischen Nebenwirkungen reduziert 54 ,  57 . Studien weisen auf einen verstärkten vaginalen Ausfluss hin, wenn Progesteron vaginal angewendet wird 31 ,  58 .

Es besteht derzeit keine Evidenz für einen negativen Effekt von vaginalem Progesteron auf die neurologische Entwicklung der Feten (untersucht bis zum Alter von 2 Jahren und erste Daten auch bis 6 Jahre) 29 ,  35 ,  36 . Vedel et al. wiesen darauf hin, dass die Progesterongabe im 2. und 3. Trimenon bei Zwillingsschwangerschaften (n = 492 Schwangere in der Progesteron- und n = 497 in der Placebogruppe) keine nachteiligen Einflüsse auf die kindliche Entwicklung bis zum 8. Lebensjahr zeigt 36 . Eine aktuelle Metaanalyse aus dem Jahr 2017, welche 1188 Neugeborene aus 22 randomisierten kontrollierten Studien einschloss, konnte durch vaginales Progesteron oder 17-OHPC sui generis keine negativen Auswirkungen auf die neonatale Mortalität aufzeigen 59 .

Weitere Studien, die einen längeren Beobachtungszeitraum untersuchen, sind erforderlich, bevor eine abschließende Beurteilung abgegeben werden kann. Bei dem Einsatz von Progesteron zur Prävention einer Frühgeburt handelt es sich um einen Off-Label-Use.

Diskussion

Progestogene sind in der Lage, eine Frühgeburt zu vermeiden und die neonatale Morbidität und Mortalität signifikant zu senken. Diesbezüglich ist allerdings – wie aktuelle Studien zeigen – eine exakte Selektion der infrage kommenden Schwangeren erforderlich. Auf dieses Problem soll nachfolgend detaillierter eingegangen werden.

Einen entscheidenden Einfluss auf die Ergebnisse von Studien hat die multifaktorielle Ätiologie der Frühgeburt 6 . Beispielsweise stellen Schwangere mit vorangegangener Frühgeburt ein heterogenes Risikokollektiv dar, da die Ursachen, die zu dieser Frühgeburt geführt haben, unterschiedlich sind. Daher reicht das Selektionskriterium „vorangegangene Frühgeburt“ allein nicht aus, um die Schwangeren zu identifizieren, die von einer Progesterongabe profitieren. Während Studien ohne nähere Charakterisierung der Ursachen für die vorangegangene Frühgeburt 15 ,  16 zu negativen Ergebnissen kamen, zeigten Studien mit zusätzlichen definierten Ursachen für die vorangegangene Frühgeburt (z. B. Uterusanomalien, Zervixinsuffizienz) eine signifikante Reduktion der Frühgeburtenrate 33 ,  60 ,  61 .

Ein weiteres Problem hinsichtlich der Bewertung und Vergleichbarkeit von Studien stellen die unterschiedlichen Galeniken, Applikationsmodi und Dosierungen von Progesteron/17-OHPC dar. Dabei sind bei oral und vaginal appliziertem Progesteron die unterschiedliche Metabolisierung und Pharmakokinetik zu berücksichtigen (intestinale Resorption mit systemischer Wirkung vs. vorwiegend lokaler Effekt mit dominierendem „first uterine pass effect“). Daher ist eine differenzierte Betrachtung der Studien mit oralem oder vaginalem Progesteron erforderlich. Auch wenn die Ergebnisse noch in Studien mit höheren Fallzahlen bestätigt werden müssen, stellt die orale Gabe von Progesteron bei Schwangeren nach spontaner vorangegangener Frühgeburt eine vielversprechende Alternative dar 17 ,  62 ,  63 .

Aufgrund der Studie von Meis et al. 2003 wurde in den USA 2011 die wöchentliche intramuskuläre Gabe von 250 mg 17-OHPC zwischen der 16 + 0 bis 36 + 0 SSW zur Prävention der Frühgeburt bei Einlingsschwangerschaften nach vorangegangener Frühgeburt von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassen 51 . Vor allem aufgrund der Zunahme der Rate an Aborten vor der 20. SSW nach 17-OHPC forderte die FDA eine Konfirmationsstudie, die im Jahr 2009 initiiert wurde. Wie eine eigene Nachfrage ergab, konnte die PROLONG-Studie (Progestinʼs Role in Optimizing Neonatal Gestational Length) mit Rekrutierung von über 1700 Schwangeren inzwischen abgeschlossen werden. Die ersten Ergebnisse sollen auf dem Jahreskongress der Society for Maternal-Fetal Medicine im Frühjahr 2019 vorgestellt werden. Im Gegensatz zu den Empfehlungen der Society for Maternal-Fetal Medicine aus dem Jahr 2012 64 , in denen Progesteron als mögliche Alternative zu 17-OHPC für die Prävention einer Frühgeburt bei Schwangeren nach vorangegangener Frühgeburt genannt wird, weist die Gesellschaft in der Aktualisierung dieser Empfehlungen im Jahr 2017 darauf hin, dass aufgrund der inzwischen erhobenen aktuellen Daten nur noch 17-OHPC in dieser Indikation zu empfehlen ist 65 . Diese Entscheidung dürfte vor allem auf die Ergebnisse der OPPTIMUM-Studie und die von Crowther et al. 2017 zurückzuführen sein 15 ,  16 . Kritikpunkte an der Studie von Crowther et al. sind u. a. die unzureichende Charakterisierung des Risikofaktors „vorangegangene Frühgeburt“ sowie der Einschluss von Gemini-Schwangerschaften.

Vor allem aber die vielbeachtete und hochrangig publizierte OPPTIMUM-Studie ist zunehmend in das Kreuzfeuer der Kritik geraten 16 . Dies betrifft vor allem die Einschlusskriterien. Initial (2009) wurden Einlingsschwangerschaften mit dem Risikofaktor vorangegangene Frühgeburt (definiert als vorangegangene Frühgeburt, vorangegangener früher vorzeitiger Blasensprung oder Zustand nach Konisation) und positivem fetalen Fibronektintest eingeschlossen, im Folgejahr wurden die Einschlusskriterien um Einlingsschwangerschaften mit vorangegangener Frühgeburt vor der 34 + 0 SSW und negativem fetalen Fibronektintest sowie Einlingsschwangerschaften mit einer Zervixlänge ≤ 25 mm zwischen 18. – 24 + 0 SSW und positivem oder negativem fetalen Fibronektintest erweitert.

Zu kritisieren ist auch der relativ späte Therapiebeginn zwischen der 22 – 24. SSW, insbesondere in der die Ergebnisse dominierenden Untergruppe „Zustand nach Frühgeburt“ (921 von 1228 rekrutierten Schwangeren). Der Beginn der Anwendung von 17-OHPC wird von der SMFM zwischen SSW 16 – 20 empfohlen 65 . Auch ist die Subgruppe (n = 256) mit verkürzter Zervix zwischen der 18. – 24 + 0 SSW aus dem OPPTIMUM-Trial nicht mit den Gruppen aus anderen Studien, die den Einsatz von Progesteron bei Patientinnen mit verkürzter Zervix vor 24 + 0 SSW untersuchten 31 ,  34 , vergleichbar, da in diesen Untersuchungen asymptomatische Schwangere in einem systematischen Screening erfasst und behandelt wurden.

Auch unter Einschluss der Ergebnisse aus dem OPPTIMUM-Trial kam eine nachfolgende Metaanalyse individueller Patientendaten zu anderslautenden Ergebnissen 29 . Danach führte die vaginale Gabe von Progesteron (n = 498) im Vergleich zu Placebo (n = 476) in 5 „high quality“ Studien bei Einlingsschwangerschaften vor der 24 + 0 SSW und einer sonografischen Zervixlänge ≤ 25 mm zu einer signifikanten Senkung der Frühgeburtsrate < 33 SSW (RR 0,62; 95%-KI 0,47 – 0,81, p = 0,006) und < 36 SSW (RR 0,80; 95%-KI 0,67 – 0,97, p = 0,02) sowie zu einer Reduktion der neonatalen Morbidität und Mortalität, der Rate an Atemnotsyndromen und der an Kindern mit einem Geburtsgewicht < 2500 g (RR zwischen 0,47 – 0,82) ohne signifikante Beeinflussung der Kindsentwicklung bis zum 2. Lebensjahr 29 .

Das Vorliegen einer Zwillingsschwangerschaft erhöht das Risiko für Frühgeburt um das ca. 6-Fache 2 , bei gleichzeitig verkürzter Zervix steigt dieses Risiko weiter signifikant an 66 . Es gibt bisher keine evidenzbasiert wirksamen Präventionsstrategien zur Prävention der Frühgeburt bei Zwillingsschwangerschaften. Die Metaanalyse individueller Patientendaten von Romero et al. 2017 zeigte vielversprechende Ergebnisse, allerdings sind weitere gut konzipierte randomisierte Doppelblindstudien notwendig 50 . Möglicherweise führen 3 derzeit rekrutierende klinische Studien zu klaren Empfehlungen für die Praxis (NCT02697331: 200 mg Progesteron vaginal/Tag vs. Placebo; NCT02518594: 3 Behandlungsarme: 200 mg Progesteron vaginal/Tag oder Arabin Pessar vs. Placebo; NCT02329535: 400 mg Progesteron vaginal/Tag vs. Standardversorgung [keine Therapie]).

Auch wenn die Anwendung von natürlichem Progesteron im 2. und 3. Trimenon nach derzeitiger Datenlage als sicher gilt, sind weitere Beobachtungsstudien mit in utero exponierten Kindern über einen längeren Zeitraum (> 2 Jahre) erforderlich.

Ob Schwangere mit sonografisch verifizierter progredienter Zervixverkürzung nach Anlage einer Cerclage von vaginalem Progesteron profitieren, wie vor Kurzem in einer retrospektiven Fallkontrollstudie gezeigt 67 , müssen weitere prospektive kontrollierte Studien zeigen.

Schlussfolgerung

Der derzeitige Kenntnisstand aus klinischen Studien mit Progesteron zur Prävention der Frühgeburt weist darauf hin, dass exakte Selektionskriterien erforderlich sind, um diejenigen Schwangeren zu identifizieren, die von der Progesterongabe tatsächlich profitieren. Unter diesem Gesichtspunkt sind weitere Studien mit klar definierten Einschluss- und (primären) Zielkriterien und unter Berücksichtigung der häufigsten und klinisch relevanten Risikofaktoren für Frühgeburt unerlässlich. Aufgrund der uneinheitlichen Datenlage kann derzeit die Gabe von natürlichem vaginalem Progesteron bei Schwangeren, insbesondere mit dem anamnestischen Risiko „vorangegangene Frühgeburt“, nicht generell empfohlen werden.

Die Ergebnisse zur oralen Anwendung von Progesteron bei Schwangeren nach vorangegangener Frühgeburt sind vielversprechend, allerdings noch unzureichend (3 Studien mit 199 behandelten Patientinnen), um eine abschließende klinische Empfehlung abgeben zu können.

Inwieweit Schwangere nach vorangegangener Frühgeburt von einer Prävention mit 17-OHPC profitieren, werden die in Kürze zu erwartenden Daten des konfirmatorischen PROLONG-Trials zeigen. Ausweislich einer jüngsten Cochrane-Analyse ist Schwangeren mit Geminigravidität ohne zusätzliche Risikofaktoren für Frühgeburt weder natürliches Progesteron noch 17-OHPC zu empfehlen. Ob eine Dosiserhöhung in diesen Fällen von 200 auf 400 mg Progesteron/Tag zu besseren Ergebnissen führt, ist bisher nicht hinreichend gesichert.

Evidenzbasiert sind nach derzeitigem Wissensstand folgende Indikationen für die Gabe von Progesteron zur Prävention der Frühgeburt:

Frauen mit Einlingsschwangerschaft, deren sonografisch gemessene Zervixlänge vor der 24 + 0 SSW ≤ 25 mm beträgt: vaginale Gabe von Progesteron 200 mg Kapsel oder 90 mg Gel/Tag bis zur 36 + 6 SSW.

Frauen mit Zwillingsschwangerschaft, deren sonografisch gemessene Zervixlänge vor 24 + 0 SSW ≤ 25 mm beträgt: vaginales Progesteron 200 – 400 mg Kapsel/Tag bis zur 36 + 6 SSW.