Progesterone - Effective for Tocolysis and Maintenance Treatment After Arrested Preterm Labour?: Critical Analysis of the Evidence.

Numerous experimental studies indicate that natural progesterone, through various mechanisms, exerts an inhibitory effect on uterine contractility and sensitises the myometrium for tocolytics. It was therefore appropriate to investigate the possible benefits of oral/vaginal progesterone and the synthetic progesterone derivative 17-α-hydroxyprogesterone caproate, applied intramuscularly, in clinical studies on primary tocolysis, additively to established tocolytics ("adjunctive tocolysis") and as maintenance treatment after successful tocolysis in cases of threatened preterm birth. Three studies with a small number of cases do not yield any sufficient evidence for recommending progesterone/17-α-hydroxyprogesterone caproate as primary tocolysis in women with preterm labour. There is also no evidence that progesterone or 17-α-hydroxyprogesterone caproate combined with commonly used tocolytics leads to a prolongation of pregnancy and a significant decrease in the rate of preterm birth. The data on the use of progesterone as maintenance treatment is controversial. While randomised, controlled studies with low quality showed promising results, studies with high quality did not reveal any significant differences with regard to the rate of preterm birth < 37 weeks of gestation, the latency period until delivery and in the neonatal outcome between progesterone/17-α-hydroxyprogesterone caproate and placebo or no treatment. Significant differences in the methodology, the inclusion and outcome criteria, the mode of application and the dosages of the substances as well as the inadequate statistical power as a result of low numbers of cases make interpretation and comparability of the studies difficult. Therefore, well-designed randomised, placebo-controlled, double-blind studies with uniform primary outcome criteria are needed in order to clarify whether progesterone and via which route of administration and at which dosage is of clinical benefit for patients with manifest preterm contractions and as maintenance treatment after arrested preterm labour.

RCT Entities:   Population Interventions Outcomes

Introduction

The work of A. Csapo in 1956, which indicated that progesterone inhibits the activity of the myometrium while prostaglandins promote it, was groundbreaking for the clinical use of progesterone 1 . In 1960, Fuchs and Stakemann 2 used high doses of progesterone applied intramuscularly in comparison to placebo for the treatment of preterm labour. They did not find any significant differences between the two investigation groups with regard to a prolongation of pregnancy with, however, an inadequate statistical power of the study.

With the development of effective tocolytics (e.g. beta sympathomimetics), the focus of interest shifted away from progesterone for the inhibition of preterm labour, and it was not until 1986 that Erny et al. 3 once again used oral progesterone for the treatment of preterm labour within the scope of a placebo-controlled study (see below).

In the past 20 years, experimental and clinical studies have greatly expanded our knowledge on the mode of action of progesterone on myometrium, placenta, membranes and cervix (overviews in 4 ,  5 ).

In the foreground of these investigations was the inhibition of myometrial contractions, among others, by a progesterone-mediated expression of connexin 43 resulting in reduced formation of gap junctions (intramyometrial cellular bridges which promote the propagation of contractions in the uterus), the modulation of the activity of calcium channels with direct inhibition of the contractile activity, as well as the decrease of oxytocin receptors in the myometrium. Progesterone binds to progesterone receptors and modulates the expression of specific target genes. Coactivators of the progesterone receptors (the cAMP-dependent protein kinase binding protein, among others) and the histone acetylation of myometrial cells are changed by progesterone and thus the contractility of the myometrium and the expression of proinflammatory cytokines are affected. Progesterone leads to a reduction in proinflammatory cytokines (such as TNFα, interleukin-2) through the production of PIBF (progesterone induced blocking factor), among others, and inhibits the synthesis of contraction-inducing and cervix-ripening prostaglandins.

In membranes, progesterone reduces apoptosis through the decreased production of proinflammatory cytokines and thus counteracts premature rupture of membranes.

In animal models, it was able to be shown that progesterone inhibits metalloproteinase-mediated collagen breakdown by inhibiting the synthesis of proinflammatory cytokines and thus prevents premature ripening of the cervix.

In vitro and animal experimental studies have shown that progesterone is able to increase the myometrial efficiency of nifedipine and indomethacin in comparison to the use of these tocolytics alone 6 and to sensitise the myometrium for beta sympathomimetics 7 . Using uterine electromyography, it was able to be demonstrated recently in a placebo-controlled study (n = 30) that the vaginal administration of 400 mg progesterone 48 hours after acute tocolysis significantly decreases the speed of propagation of electrical signals within the myometrium over 2 hours post-application in comparison to placebo and inhibits the myometrial activity 8 .

These experimental and clinical investigations were the basis for using progesterone and 17-α-hydroxyprogesterone caproate (17-OHPC) within the scope of tocolysis as well, following promising results on the primary and secondary prevention of preterm birth 9 ,  10 . This involved use for primary tocolysis (initially and exclusively in the case of preterm labour), for adjunctive tocolysis (in combination with an established tocolytic) and as maintenance tocolysis/maintenance treatment following successful primary tocolysis.

Progesterone for Primary Tocolysis

After the first randomised placebo-controlled study by Fuchs and Stakemann in 1960 2 , the efficacy of treatment with 400 mg oral progesterone in addition to bed rest was investigated in a prospective, placebo-controlled study on pregnant women with preterm labour (n = 58). This yielded a significant reduction in contractions (tocographically measured decrease in contractions within 1 h after start of treatment) after progesterone in 80% of cases versus 42% in the placebo group 3 . Points of criticism regarding this study were the overall inadequate number of pregnant women, a lack of data on the prolongation of the pregnancy and neonatal outcome, as well as the inclusion of pregnant women with premature rupture of membranes.

In another randomised study by Chawanpaiboon et al. in 2010 11 , the tocolytic efficacy of nifedipine (20 mg orally initially, after 30 and 60 min, followed by 20 mg nifedipine retard every 12 h), 17-OHPC 250 mg intramuscularly/week or bed rest for the treatment of preterm labour between the 28th–35th week of gestation with a cervical length of < 30 mm was comparatively investigated in 50 pregnant women in each case. The greatest tocolytic efficacy (stopping contractions within 12 h) was demonstrated by nifedipine with a rate of 80%, followed by 17-OHPC with 66% and bed rest with 64%; this was also the case for the most rapid onset of action (nifedipine 2.9 ± 2.1 h, 17-OHPC 4.6 ± 3.2 h, bed rest 6.2 ± 3.8 h); no significant differences were seen with regard to the mean gestational age at birth and the average birth weight. However, the statistical power of this study was inadequate. According to current findings, bed rest is no longer a suitable method for the treatment of pregnant women with threatened preterm birth.

Adjunctive Tocolysis

The prospective, placebo-controlled study by Noblot et al. in 1991 12 investigated the efficacy of treatment – as a supplement to ridodrine – with oral progesterone (400 mg every 6 h in the first 24 h, 400 mg every 8 h in the next 24 h, followed by 300 mg every 8 h as maintenance dose) or placebo in 44 pregnant women with regular contractions (every 10 min) after 1 h bed rest, persistent contractions or contractions affecting the cervix between the 30th–33rd week of gestation. This did not reveal any significant differences between progesterone in comparison to placebo with regard to the rate of preterm birth < 37 weeks of gestation (27.2 vs. 36.4%), however in the progesterone group, a significantly lower overall dose of the beta mimetic was necessary (245 vs. 875 mg, p < 0.01). Moreover, the length of hospitalisation of the pregnant patients was significantly shorter after progesterone (13.6 vs. 17.8 days, p < 0.05). However, the small number of pregnant patients and the inclusion of patients with multiple pregnancies and premature rupture of membranes limit the value of this study.

In another prospective randomised study which recruited 83 pregnant women between the 24th–34th week of gestation with regular preterm labour (> 6 contractions/30 min) and digitally verified cervical shortening, 200 mg progesterone/day vaginally until delivery or the 36 + 6 week of gestation was administered adjunctively to standard tocolysis with ritodrine intravenously (dose adjustment every 20 min until maximum dose of 0.35 mg/min until cessation of contractions or the appearance of serious maternal side effects with the need to discontinue treatment) 13 . A significant prolongation of the latency period until delivery (32.1 ± 17.8 vs. 21.2 ± 16.3 days) and a significant increase in birth weight (2983 ± 698 vs. 2585 ± 747 g) was able to be achieved by the additional administration of progesterone, however no significant reduction in the rate of preterm birth < 37 weeks of gestation (50 vs. 65%). The small number of cases (n = 40 vs. 43), the lack of a placebo group and the late randomisation in week 32 of pregnancy on average were limiting factors in this study.

In a randomised, placebo-controlled study on a total of 112 pregnant women with preterm labour between the 22nd–35th week of gestation, Tan et al. 14 compared the treatment with nifedipine (initially 10 mg orally every 15 min up to 5 administrations, followed by 20 mg of a slow-release nifedipine preparation orally every 8 h up to 48 h) + placebo (NaCl) with the same nifedipine regimen combined with the single intramuscular application of 250 mg 17-OHPC. The primary outcome criterion of this study was prolongation of pregnancy by 48 h and 7 days. There were no significant differences between the two treatment groups with regard to the prolongation of pregnancy by 48 h (20.4 vs. 26.8%, p = 0.50) and 7 days (25.0 vs. 35.2%, p = 0.29). Likewise there were no significant differences with regard to the rate of preterm deliveries < 34th and < 37th week of gestation (44.2 vs. 46.3%) as well as the neonatal outcome.

Here as well, the small number of cases resulting from early termination of the study due to insufficient recruitment of pregnant women as well as the lack of detailed information on the frequency of contractions and cervical status during randomisation limit the value of this study.

The objective of a randomised, placebo-controlled, double-blind study on 84 pregnant women between the 24th–34th week of gestation was to evaluate the additional oral administration of dydrogesterone 20 mg/day until delivery or until the 37th week of gestation in combination with nifedipine tocolysis (10 – 20 mg orally every 6 h) in comparison to placebo 15 . The primary outcome criterion of this investigation was the recurrence of regular contractions after 48 h. No significant differences with regard to the recurrence of contractions (87.5 vs. 91.7%) were seen; likewise there were no significant differences in the latency period until birth (32.7 ± 20.2 vs. 38.2 ± 24.2 days) or in the rate of preterm birth < 34 (16.7 vs. 12.5%) and < 37 weeks of gestation (33.3 vs. 37.5%) and the neonatal outcome. However, this study had an overly low statistical power with regard to the prolongation of pregnancy, the rate of preterm birth < 34th/< 37th week of gestation, as well as the neonatal outcome.

The largest randomised, placebo-controlled, double-blind study so far on adjunctive tocolysis was published in 2014 by Martinez de Tejada et al. 16 . This multicentre study included 379 pregnant women between weeks 24 0 – 7 and 33 6/7 of pregnancy with preterm labour (at least 2 painful contractions in 10 min over 30 min) in conjunction with cervical shortening demonstrated on ultrasound (cervical length ≤ 30 mm up to the 31st week of gestation or ≤ 25 mm as of the 32nd week of gestation) or a cervical length of ≤ 10 mm confirmed on vaginal examination or a Bishop score ≥ 6, progressive cervical shortening of ≥ 5 mm during two consecutive examinations or a positive qualitative fibronectin test, if available. The randomisation was performed within 48 h after the start of tocolysis. Depending on the centre, this was performed with beta sympathomimetics, oxytocin receptor antagonists or calcium channel blockers. In addition, either 200 mg progesterone vaginally/day or placebo was administered on an outpatient basis (self-medication) until delivery, premature rupture of membranes, or until 36 + 6 weeks of gestation.

The primary outcome criterion of the study was the rate of preterm birth < 37 weeks of gestation. There were no significant differences between the two treatment groups with regard to gestational age at birth (36.1 vs. 36.6 weeks of gestation), the frequency of preterm birth < 37 weeks of gestation (55.0 vs. 35.4%, RR 1.20; 95% CI 0.92 – 1.55), preterm deliveries < 34 weeks of gestation (20.3 vs. 12.4%; RR 1.65; 95% CI 1.01 – 2.67), in the readmission rate with preterm labour (6.7 vs. 10.3%; RR 0.65; 95% CI 0.33 – 1.28), in the latency period until delivery (median 45 vs. 52 days) and in the neonatal results and the rate of maternal adverse effects (5.7 vs. 6.5%). The problem in this study, which was conducted in Switzerland and Argentina, was the inadequate compliance in 25% of the pregnant women.

It should be noted that only the studies by Noblot et al. 12 and Tan et al. 14 involved exclusively adjunctive tocolysis. In the 3 other investigations, the administration of progesterone was continued in terms of maintenance treatment ( Table 1 ).

Table 1  Randomised studies: Adjunctive tocolysis with and without maintenance treatment.

Author/year	nP vs. C	P/17-OHPC	Dose/ Interval (mg)	Controls	Tocolytics	Preterm birth < 37 weeks of gestation (%) [S]	Average latency period until delivery (days) [S]	Comments
n = Number of patients, P = Progesterone, 17-OHPC = 17-α-hydroxyprogesterone caproate, C = Controls, S = Significant (p < 0.05), NS = Not significant
Noblot et al. 1991	4422 vs. 22	P oral	300 mg/8 h	Placebo	Ritodrine	27.2 vs. 36.4 [NS]	19 vs. 21 [NS]	Only adjunctive through P ritodrine dose ↓
Arikan et al. 2011	8343 vs. 40	P vaginal	200/day	No treatment	Ritodrine	50 vs. 65 [NS]	32 vs. 21 [S]	Tocolysis until delivery/36 + 6 weeks of gestation
Tan et al. 2012	11256 vs. 56	17-P i. m.	250/1 ×	Placebo	Nifedipine	44 vs. 46 [NS]	35 vs. 24 [NS]	Single application of 17-P
Areeruk 2016	8424 vs. 24	Dihydro-P oral	200/day	Placebo	Nifedipine	33 vs. 37.5 [NS]	32 vs. 38 [NS]	Tocolysis until delivery/37th week of gestationRecurrence of contractions: 87.5 vs. 92%
Martinez de Tejada 2015	379193 vs. 186	P vaginal	200/day	Placebo	Atosiban/Nifedipine	55 vs. 35 [NS]	45 vs. 52 [median, NS]	Tocolysis until delivery/36 + 6 weeks of gestation

In a retrospective observational study from Poland 17 , 96 pregnant women between the 24th and 34th weeks of gestation and following successful tocolysis with fenoterol were administered either 100 mg progesterone vaginally twice daily until the 34th week of gestation (time period 2009 – 2010) or no treatment (observation period 2007 – 2008). There were no significant differences with regard to the mean gestational age at delivery (35 vs. 34 weeks of gestation) and in the rate of preterm birth < 34 weeks of gestation (23 vs. 34%), but instead in the prolongation of pregnancy by an average of 7.6 vs. 6.3 weeks.

The retrospective study design, the lack of definition of preterm labour as well as the low number of cases considerably limit the value of this study.

Maintenance Tocolysis/Treatment

To date there has been no uniform and authoritative definition of “maintenance tocolysis/treatment”. It is mostly understood to mean the continuation of drug-based tocolysis beyond 48 hours. Contractions still persist in 20 – 30% of pregnant women after initial tocolysis and up to 60% experience the recurrence of contractions at various intervals after initial tocolysis 9 . Maintenance tocolysis/treatment is not an evidence-based measure for reducing neonatal morbidity and mortality and is therefore not recommended in the current guidelines 18 ,  19 ,  20 , however it is repeatedly discussed in clinical practice as an option for prolongation of pregnancy and is the subject of current clinical-scientific investigations.

Due to the loss of efficacy through tachyphylaxis, beta sympathomimetics are not suitable and ineffective for use beyond 48 h. Oxytocin receptor antagonists are not approved for maintenance tocolysis and the data in this regard are wholly inadequate (only one randomised, placebo-controlled, double-blind study); with regard to the use of prostaglandin synthetase inhibitors, there are no randomised, controlled studies on maintenance treatment tocolysis available, and magnesium sulphate, in view of the inadequate data beyond 48 h, is not associated with a decrease in the rate of preterm birth (overview in 21 ). According to a 2016 meta-analysis 22 which included 6 randomised, controlled studies with 787 pregnant women, oral nifedipine used beyond 48 h is not more effective for prolonging pregnancy in comparison to placebo and does not lead to any reduction in perinatal and neonatal morbidity.

New investigations therefore focus on the use of progesterone and 17-OHPC for maintenance treatment after arrested preterm labour.

A 2014 Cochrane analysis 23 included 7 randomised, controlled studies with 538 pregnant women. It evaluated investigations between 1960 and 2012 with the use of progesterone and synthetic progesterone derivatives for primary tocolysis or for adjunctive and/or maintenance tocolysis with/after ritodrine 12 ,  13 , nifedipine 14 or atosiban 24 . Given the significant heterogeneity and inadequate statistical power of the individual studies, the Cochrane analysis concluded that the evidence for the use of progesterone/17-OHPC in pregnant women with preterm labour is insufficient. A summary overview of these studies including the randomised, controlled study by Martinez de Tejada et al. 16 is also found in Navathe and Berghella 2016 25 .

In 2015 two meta-analyses on the use of vaginal progesterone 26 and intramuscular 17-OHPC 27 for maintenance tocolysis were published. The meta-analysis of Suhag et al. 26 included 5 randomised, controlled studies (441 singleton pregnancies) with vaginal progesterone versus placebo/no treatment 13 ,  28 ,  29 ,  30 ,  31 . The daily vaginal progesterone dose in 3 studies was 200 mg and in 2 studies, it was 400 mg. Primary tocolysis was performed using magnesium sulphate (3 studies), ritodrine (1 study) and atosiban (1 study). Preterm labour was defined as at least 6 contractions/30 min or 4 contractions/20 min in combination with cervical shortening confirmed digitally or on ultrasound. Progesterone led to a significant decrease in the rate of preterm birth < 37th week of gestation (42 vs. 58%, RR 0.71; 95% CI 0.57 – 0.90) in 3 studies, a significant prolongation of the latency period until birth (mean difference 13.8 days) in 4 studies, a greater gestational age at birth (mean difference 1.3 weeks) in 4 studies, a significantly lower frequency of the recurrence of contractions (24 vs. 46%; RR 0.51; 95% CI 0.31 – 0.84) as well as a lower rate of neonatal sepsis (2 vs. 7%, RR 0.34; 95% CI 0.12 – 0.98) in 4 studies. Despite promising results in individual studies, the meta-analysis concluded that, based on the considerable heterogeneity between the studies, their low quality (no double-blind studies, selection bias, among others) and the inadequate statistical power, no recommendation for the use of vaginal progesterone as maintenance tocolysis can be made.

The meta-analysis of Saccone et al. 27 evaluated 5 randomised, controlled studies with 426 pregnant women who, after arrested labour (atosiban, nifedipine, magnesium sulphate), received 250 mg 17-OHPC (3 studies) weekly or 341 or 500 mg 17-OHPC twice per week intramuscularly vs. no treatment or placebo (1 study) 24 ,  31 ,  32 ,  33 ,  34 . It revealed no significant differences with regard to the rate of preterm birth < 37 weeks of gestation (42 vs. 51%; RR 0.78; 95% CI 0.50 – 1.22) and < 34 weeks of gestation (25 vs. 34%; RR 0.60; 95% CI 0.28 – 1.12), the frequency of the recurrence of contractions as well as the rate of neonatal complications and transfers to the neonatal intensive care unit in comparison to the control groups. However, after intramuscular 17-OHPC, there was a significantly longer latency period until birth (mean difference 8.4 days) and a significantly higher birth weight (mean difference 224 g). The value of this meta-analysis is limited by the lack of data on risk factors for preterm birth in the studies, the different dosages and application intervals for 17-OHPC, the different primary outcome criteria of the investigations, as well as the low numbers of cases with inadequate statistical power.

According to the authors, the intramuscular application of 17-OHPC is indeed promising, however it cannot be recommended for routine clinical practice due to the insufficient data.

Three additional meta-analyses from 2016 also addressed the use of progesterone/17-OHPC for maintenance tocolysis, however the selection of the randomised, controlled trials (RCT) was entirely different.

Eke et al. 35 thus analysed four of the RCTs already cited with 362 pregnant women 12 ,  24 ,  28 ,  32 in which vaginal/oral progesterone and 17-OHPC were compared with placebo/no treatment. Here, the search strategies/criteria are unclear in view of the large number of studies published by then and not taken into account in this meta-analysis. The outcome criteria of this meta-analysis were the latency period from randomisation until delivery and the rate of preterm birth < 37 and < 34 weeks of gestation. With regard to these criteria, there were no significant differences between the treatment groups and the mean birth weight was 203 g higher on average following progesterone/17-OHPC than in comparative groups.

A meta-analysis by Ding et al. 36 investigated 10 RCTs, 5 of which had oral nifedipine and 5 had oral/vaginal progesterone in comparison to placebo/no treatment for maintenance tocolysis between the 24th–34th week of gestation in the period from 1980 – 2014 13 ,  28 ,  30 ,  37 ,  38 . Not included were studies with intramuscular 17-OHPC; the progesterone dosages were 200 and 400 mg/day, primary tocolysis was performed with nifedipine, magnesium sulphate, ritodrine or atosiban.

In comparison to placebo/no treatment, a significant prolongation of pregnancy (on average by 1.6 weeks), a reduction in the rate of preterm birth < 37 weeks of gestation (RR 0.63; 95% CI 0.47 – 0.83) and a significant increase in the birth weight (by 318 g on average) was able to be achieved with progesterone. The treatment had no effect on the neonatal outcome. By contrast, maintenance tocolysis with nifedipine, compared to placebo/no treatment, did not result in any significant prolongation of pregnancy. A randomised study 37 included in this meta-analysis compared 20 mg oral nifedipine every 8 h directly with the administration of 400 mg vaginal progesterone: 10% of the pregnant women in the nifedipine group and 61% of the pregnant women in the progesterone group reached term (p: 0.000). The mean prolongation of pregnancy was 16.6 vs. 40.1 days, the adverse effects following nifedipine were significantly higher than after vaginal progesterone (e.g. hypotension 15.7 vs. 0%).

The authors conclude from their results that, in contrast to nifedipine, progesterone is beneficial for maintenance treatment after arrested labour.

It is unclear why other RCTs published during the observation period were not included in this meta-analysis (among others 13 ,  29 ,  31 ,  39 ), which limits its value.

The randomised, placebo-controlled, double-blind study by Palacio et al. published in 2016 (PROMISE-Trial 40 , EL1) was not taken into account in the meta-analyses previously cited. This investigation included 248 pregnant women with randomisation between 24 + 0 to 30 + 6 weeks of gestation and 31 + 0 to 33 + 6 weeks of gestation. Preterm labour was defined as 2 painful contractions/10 min in conjunction with shortening/opening of the cervix. After successful primary tocolysis (atosiban, nifedipine), the pregnant women were discharged from the hospital with a cervical length of < 25 mm: 126 pregnant women received 200 mg vaginal progesterone/day and 132 placebo until delivery or until 36 + 6 weeks of gestation. It was planned to recruit a total of 350 pregnant women; however this study was discontinued early due to financial problems.

There were no significant differences with regard to the rate of preterm deliveries < 34 weeks of gestation (7.1 vs. 7.6%) and < 37 weeks of gestation (28.6 vs. 22%), nor when the stratification of the investigational groups was considered as a function of gestational age. The differences in gestational age at birth were also non-significant (38.0 vs. 38.2 weeks of gestation).

It is debatable whether the study would have achieved different results if the entire planned number of pregnant women had been recruited than in the case of the 75.7% achieved upon premature termination of the study.

Palacio et al. included their study in their own subsequent meta-analysis with 16 RCTs and 1917 pregnant women (reporting period 1991 to June 2015) 41 . Primary tocolysis was performed in most cases with magnesium sulphate (7 studies); in 11 RCTs, progesterone was administered vaginally or orally at dosages of 200 – 400 mg/day for maintenance treatment either in addition to acute tocolysis or after arrested preterm labour, in 5 RCTs, 17-OHPC was administered intramuscularly at dosages between 250 – 500 mg once to twice per week. Randomisation was performed between 24 + 0 – 34 + 6/7 weeks of gestation. Pregnant women with a previous preterm birth were also included. The definitions of preterm labour differed: in most cases, ≥ 6 contractions/30 min or 4 contractions/20 min associated with cervical shortening confirmed digitally or on ultrasound. The number of pregnant women recruited was between 40 42 and 379 16 . In comparison to placebo/no treatment, a significant decrease in the rate of preterm birth < 37th week of gestation from 44.3 to 38.2% (RR 0.79; 95% CI 0.65 – 0.97) was achieved overall through the use of progesterone/17-OHPC. The prolongation of pregnancy after progesterone/17-OHPC was 8.1 days on average (95% CI 3.8 – 12.4 days). No significant differences were seen in the rate of preterm birth < 34th week of gestation (15.6 vs. 18.3%, RR 0.77; 95% CI 0.53 – 1.12). In the sensitivity analysis which included 5 “high-quality” studies, no significant differences were seen with regard to the rate of preterm birth < 37 weeks of gestation in comparison to placebo/no treatment (37.2 vs. 36.9%; RR 0.91; 95% CI 0.67 – 1.21) nor in the latency period between randomisation and delivery (mean difference 0.6 days; 95% CI − 3.7 – 4.9).

In comparison to the meta-analyses of Suhag et al. 26 and Saccone et al. 27 , the meta-analysis of Palacio et al. 41 evaluated 6 additional RCTs between 2009 and 2016, primarily from India, Egypt and Iran 38 ,  39 ,  42 ,  43 , and studies with adjunctive tocolysis with and without the continuation of the progesterone treatment as maintenance treatment were also included (see Table 2 ).

Table 2  Meta-analyses: Progesterone/17-OHPC vs. placebo/no treatment as maintenance tocolysis* after arrested preterm labour.

Author/year	Suhag 2015	Saccone 2015	Palacio 2016	Eke 2016	Wood 2017
* = Maintenance treatment until delivery or 35th – < 37th week of gestation, + = Significant results (p < 0.05), # = No percent values, N/I = No information, P = Progesterone, 17-OHPC = 17-α-hydroxyprogesterone caproate, RR = Relative risk, OR = Odds ratio
Number of studies included	5	5	16	4	15
Total number of pregnant women	441	426	1917	362	1742
P/17-OHPC (number of studies)	vag. P	17-OHPC i. m.	P (12)17-OHPC (4)	P (2)17-OHPC (2)	P (11)17-OHPC (4)
Preterm birth < 37th week of gestation (%)RR (95% CI)	42 vs. 58 + 0.71 (0.57 – 0.9)	42 vs. 510.78 (0.5 – 1.2)	38.2 vs. 44.3 + 0.79 (0.65 – 0.97)	RR 0.8 # (0.58 – 1.1)	OR 0.77 +# (0.62 – 0.96)
Preterm birth < 34th week of gestation (%)RR (95% CI)	N/I	25 vs. 340.60 (0.28 – 1.12)	15.6 vs. 18.30.77 (0.53 – 1.12)	RR 0.69 # (0.4 – 1.2)	OR 0.80 (0.60 – 1.08)
Latency period until delivery (days, mean difference range)	13.8 + (4.0 – 23.6)	8.4 + (3.2 – 13.5)	8.1 + (3.8 – 12.4)	2.4 (− 1.5 – 6.3)	9.1 + (3.7 – 14.5)

Taking the Cochrane risk of bias tool 44 into account revealed significant heterogeneity between the studies, especially with regard to the rate of preterm birth < 37, < 34 weeks of gestation and the latency period until delivery. In 10 out of 16 studies, a selection bias can be assumed (no double-blind studies, inadequate randomisation, different inclusion criteria).

Only 5 studies met the Jadad criteria (validated scale for assessing the methodological study quality 45 ); in the sensitivity analysis, they did not demonstrate any significant differences with regard to the outcome criteria.

In the authorsʼ opinion, based on the lack of qualified studies and the significant heterogeneity between the studies, the data are insufficient for using progesterone as maintenance treatment after arrested preterm labour with the goal of decreasing the preterm birth rate and prolonging pregnancy.

A randomised, controlled, multicentre study from Italy published in 2017 with 254 pregnant women between 22 0/7 – 31 6/7 weeks of gestation and a cervical length ≤ 25 mm compared the application of 200 mg progesterone vaginally/day vs. 341 mg 17-OHPC/week intramuscularly vs. no treatment until the end of the 36th week of gestation after arrested labour with atosiban, nifedipine or indomethacin 46 . The recruitment of 160 pregnant women/study arm was planned. The primary outcome criterion was indicated as the rate of preterm birth < 37 weeks of gestation. Following an interim analysis of more than 50% of the pregnant women included up to that point, the study was discontinued prematurely by an independent monitoring committee, since even after the originally planned number of pregnant women was reached, no statistically significant advantages with regard to the primary outcome criterion through the use of progesterone/17-OHPC could be expected. The initial hypothesis was that the risk of a preterm birth < 37 weeks of gestation can be reduced by 50% when using progesterone. Taking the evaluated cases into account, the rate of preterm birth < 37 weeks of gestation was 39% after vaginal progesterone, 23% after 17-OHPC and 22% in the control group, thus without statistically significant differences. Likewise there were no significant differences between the treatment groups with regard to the rate of preterm birth < 35 and < 32 weeks of gestation.

The conclusion of the study is that progesterone/17-OHPC as maintenance tocolysis does not decrease the rate of preterm births.

In the same year (2017) Wood et al. 47 conducted another randomised, placebo-controlled study and an update of previous meta-analyses. Included were pregnant women between 23 + 0 – 32 + 6 weeks of gestation with cessation of contractions at least 12 h after initial tocolysis or after spontaneous cessation of contractions and positive fibronectin test, who received either 200 mg vaginal progesterone/day or placebo until the 35th week of gestation. The recruitment of 60 pregnant women in each treatment arm was planned. Because of the inadequate recruitment and the fact that the study medication ran out, the investigation was discontinued prematurely after the inclusion of 41 pregnant women (19 with progesterone, 22 with placebo); added to this was the lack of compliance by the pregnant women.

The meta-analyses incorporated 15 RCTs (n = 1742) including the results from their own study. In contrast to the meta-analysis by Palacio et al. 41 , 3 RCTs which are in part not listed in PubMed 42 ,  43 , are not taken into account, but the randomised, controlled study of Kamat et al. was, however 37 ; 4 randomised, controlled studies related to the use of 17-OHPC, 2 to the use of oral progesterone and 8 to the use of vaginal progesterone; 5 studies were assessed as “high-quality” and 10 as “low-quality”. The 5 “high-quality” studies included, in addition to their own study, the 4 which also have this quality feature in the meta-analysis of Palacio et al. The results of this meta-analysis can be summarised as follows: overall, the use of progesterone/17-OHPC decreased the rate of preterm birth < 37th week of gestation significantly (OR 0.77; 95% CI 0.62 – 0.96), however significances for vaginal/oral progesterone and 17-OHPC alone could not be identified. Not significant for both was also the rate of preterm birth < 34 weeks of gestation (OR 0.80; 95% CI 0.60 – 1.08). In comparison to the control groups (placebo/no treatment), the latency period overall until delivery was able to be prolonged through progesterone by an average of 9.1 days (95% CI 3.7 – 14.5 days). Comparable with the meta-analysis of Palacio et al. 41 , this meta-analysis also revealed in the “low-quality” studies a significant decrease in the rate of preterm birth < 37 weeks of gestation (OR 0.47; 95% CI 0.34 – 0.64), < 34 weeks of gestation (OR 0.55; 95% CI 0.35 – 0.86) and the mean latency period until delivery (16 days; 95% CI 14.1 – 17.8 days), however not in the “high-quality” studies (rate of preterm birth < 37 weeks of gestation: OR 1.23; 95% CI 0.91 – 1.67, < 34 weeks of gestation: OR 1.22; 95% CI 0.74 – 1.69 and latency period until delivery: − 0.95 days; 95% CI − 5.5 – 3.6 days).

In the “low-quality” studies, the progesterone treatment was associated with a significant reduction in perinatal mortality (OR 0.39; 95% CI 0.12 – 0.87), however not in the “high-quality” studies (OR 0.52; 95% CI 0.14 – 1.95).

The authors conclude that, at present, neither vaginal/oral progesterone nor 17-OHPC as maintenance treatment is suitable for clinical practice and the results of further randomised, controlled (double-blind) studies should be awaited.

Discussion

In view of a preterm birth rate in Europe between 5 – 18% (in Germany 2017: 8.6%), tocolysis is among the most frequent obstetric measures. In pregnant women with preterm labour, common tocolytics are able to prolong the pregnancy by 48 h in 75 – 93% of cases and by 7 days in 61 – 78% of patients 48 . The increase in the tocolytic efficacy with a simultaneous reduction in maternal adverse effects through additional measures is a worthwhile pursuit of clinical research for practical application. Another objective following acute tocolysis is to develop new therapeutic methods which effectively prolong pregnancy until near term and are able to significantly reduce the rate of preterm deliveries and associated neonatal morbidity.

As shown in experimental and clinical studies, progesterone inhibits the contractility of the myometrium through a number of various mechanisms 6 ,  7 ,  8 ,  49 .

According to in-vitro studies 6 , progesterone has synergistic effects in combination with nifedipine, indomethacin and beta sympathomimetics. According to clinical investigations, the tocolytic efficacy, particularly of beta sympathomimetics, can be increased by progesterone and the dosage of the tocolytic can be significantly reduced 3 ,  10 ,  12 ,  13 . However, the randomised placebo-controlled study of Martinez de Tejada et al. 16 arrived at contrary results in this regard.

There are only 3 studies from 1960, 1986 and 2011 on primary tocolysis with progesterone/17-OHPC with small numbers of cases, different study design and different primary outcome criteria. In two studies, 17-OHPC (n = 276) was used, in one study (n = 57) oral progesterone was used and in no study was vaginal progesterone used. While an inhibition of uterine contractions through progesterone/17-OHPC was unanimously confirmed, no details were given regarding a decrease in the rate of preterm birth and the interval between the start of treatment and delivery.

Because of these insufficient data, it is unclear whether or not progesterone/17-OHPC is suitable for primary tocolysis. In this connection, the question arises as to the optimal mode of application, the effective, contraction-inhibiting dosage and the suitable application intervals of the substances. Of note is the fact that, since 2011, no study on primary tocolysis with progesterone/17-OHPC has been published and thus here as well, there is evidently considered to be no need for research.

The data on adjunctive tocolysis are also completely inadequate, especially as oral progesterone and 17-OHPC were used concomitantly/in addition to conventional tocolytics in only 2 out of 5 studies 12 ,  14 . A limiting factor in the placebo-controlled study by Noblot et al. 12 is the small number of cases (n = 44), in the study of Tan et al. 14 , it is its premature termination with 112 out of 254 planned pregnant women who actually should have been included in the study in view of an adequate statistical power. The randomised, placebo-controlled, double-blind study of Martinez de Tejada et al. 16 , which is the largest to date and which has precise inclusion criteria, clear information on the randomisation and defined outcome criteria (evidence level I), is of great clinical significance. In this study, vaginal progesterone was applied within 48 h additively to tocolysis and then as maintenance treatment until delivery or up to 36 + 6 weeks of gestation. During an interim analysis (n = 302), the power analysis revealed that even if the planned number of patients is reached, the probability of an advantage of progesterone in comparison to placebo with regard to the primary outcome criterion (rate of preterm birth < 37 weeks of gestation) would be 0%. Independent of this, the authors conclude that the daily administration of 200 mg vaginal progesterone does not decrease the rate of preterm birth or improve the neonatal outcome.

One problem of this and other studies 47 which is difficult to overcome is the self-medication of progesterone by the pregnant woman after discharge from the hospital which leads to an incalculable influence on the results. The repeated weekly i. m. administration of 17-OHPC may demonstrate even lower compliance 47 .

Whether exclusively adjunctive tocolysis with progesterone is effective can only be clarified in randomised, placebo-controlled studies with an adequate number of cases without additional maintenance treatment. In light of this, the extent to which this approach decreases the rate of preterm birth without further maintenance treatment is questionable.

The objective of maintenance tocolysis (treatment) is the prolongation of the latency period until delivery and thus a reduction in the rate of preterm birth < 37 34 weeks of gestation, as well as a decrease in neonatal morbidity and mortality. This objective could not be achieved for various reasons with the use of beta sympathomimetics, calcium channel blockers, cyclooxygenase inhibitors, magnesium sulphate and the selective oxytocin receptor antagonist atosiban in comparison to placebo 26 . Particularly in regard to a reduction of serious neonatal complications/neonatal mortality, their low prevalence calls for high numbers of cases which are not reached in previous randomised, controlled studies, however. Whether this objective can be achieved with progesterone/17-OHPC was and is the subject of clinical research in the past 10 years to date. Overall, the results of this research are contradictory. Notwithstanding the considerable heterogeneity between the studies, the meta-analysis of Suhag et al. 26 revealed a significant prolongation of the latency period until delivery and a significant decrease in the rate of preterm birth < 37 weeks of gestation following vaginal progesterone. The contemporaneous meta-analysis of Saccone et al. 27 achieved opposite results after the use of intramuscular 17-OHPC as maintenance treatment. In both meta-analyses, no subgroup analysis with regard to the quality of RCTs evaluated was performed.

Two other meta-analyses from 2016 35 ,  36 which included 4 and 5 RCTs also yielded contradictory statements. While Eke et al. 35 included RCTs with oral/vaginal progesterone and 17-OHPC in their analysis and found no significant reduction in the rate of preterm birth < 37/<34 weeks of gestation, Ding et al. 36 evaluated only RCTs with oral/vaginal progesterone as maintenance treatment. In comparison to oral nifedipine, a significant prolongation of pregnancy and a significant decrease in the rate of preterm birth < 37 weeks of gestation were able to be achieved with progesterone. For both meta-analyses, there is evidence of a publication bias 41 , since other RCTs published during the period covered by these meta-analyses were not taken into account. Moreover, the low number of cases (n = 362 and n = 410) in both meta-analyses limits their value.

The most comprehensive and qualitatively best meta-analysis to date, which included 16 RCTs with 1917 pregnant women, was published in 2016 by Palacio et al. 41 . A detailed analysis of the RCTs regarding heterogeneity and an assessment of their quality was performed using the Cochrane risk of bias tool and the Jadad criteria. In “low-quality” studies, there was a significant decrease in the rate of preterm birth < 37 weeks of gestation and a significant prolongation of pregnancy following progesterone/17-OHPC; this could not be demonstrated in 5 “high-quality” studies. Comparable results were also found in the meta-analysis of Wood et al. 2017 (15 RCTs with 1742 pregnant women) which was not able to demonstrate any significant differences in the 5 “high-quality” studies with regard to the primary outcome criteria 47 . In doing so, in both meta-analyses, the same RCTs were classified as “high quality” 4 times in each case 12 ,  16 ,  34 ,  40 ; in the meta-analysis of Palacio et al. 41 additionally the RCT of Choudhary et al. 38 , in that of Wood et al. 47 their own RCT which was, however, prematurely terminated after recruiting 41 pregnant women. According to the conclusion from both meta-analyses, there is no sufficient evidence to date that maintenance treatment with progesterone/17-OHPC, in comparison to placebo/no treatment, significantly decreases the rate of preterm deliveries and is thus suitable for clinical use.

Two other recently published RCTs 40 ,  46 also support this statement. The randomised, placebo-controlled, double-blind study by Palacio et al. 40 was discontinued prematurely after recruiting 258 pregnant women (350 planned) after no significant differences were seen between maintenance treatment with 200 mg vaginal progesterone/day vs. placebo with regard to the rate of preterm birth < 37 and < 34 weeks of gestation. A randomised, controlled, multicentre study from Italy 46 was also terminated prematurely after the interim analysis which revealed no significant differences with regard to the primary outcome criterion (rate of preterm birth < 37 weeks of gestation) following maintenance treatment with vaginal progesterone and intramuscular 17-OHPC versus no treatment.

As is evident from the different clinical results of the meta-analyses of Suhag et al. 26 and Saccone et al. 27 , differences in effect with regard to the tocolytic potency between natural progesterone and synthetic progesterone derivates which affect the metabolisation and receptor affinity, among others (discussion in 4 ), can be assumed. In-vitro investigations have shown that not 17-OHPC but rather natural progesterone inhibits myometrium contractions dose-dependently 49 ,  50 . In comparison to natural progesterone, 17-OHPC has a lower relative binding affinity of 26 – 30% to the progesterone receptors 51 . In animal models, birth processes could be fully inhibited only by the substitution of progesterone and not by 17-OHPC, however 52 . Moreover, the mode of application and the solvent used (castor oil in the case of 17-OHPC, stimulating effect on the uterus) in particular play a further role 52 . The direct transport of the substance from the vagina to the uterus (first uterine pass effect 53 ) is considered to be an advantage of vaginally applied progesterone as compared to systemically administered 17-OHPC.

Natural progesterone is commercially available in Germany, however 17-OHPC is only available via the international pharmacy.

Problems become clear from the critical analysis of published data which apply not only for the evaluation of RCTs and resultant meta-analyses on progesterone/17-OHPC, but rather clearly for other treatment studies as well. The high degree of heterogeneity between the studies limits the validity of pooled data in meta-analyses. Crucial problems in this connection which make the interpretation and comparability of studies difficult are especially different inclusion criteria with the risk of a selection bias (differences in the definition of preterm labour, gestational age and cervical status at randomisation, in the assessment of the cervix using palpation or ultrasound, in the exclusion or inclusion of risk factors for preterm birth such as a prior preterm birth or ethnic affiliation, among others). Added to this are the considerable methodological differences between the studies (e.g. nature and quality of the randomisation, double-blind study vs. no blinding, placebo-controlled study vs. no treatment, selection of primary outcome criteria) as well as in the approach (e.g. local vs. systemic application, dosages, application frequency). Another problem is the insufficient number of cases in studies with inadequate statistical power. Studies with low numbers of cases often arrive at different results with regard to the primary outcome criteria in comparison to studies with high numbers of cases. Thus, in comparison to studies with small numbers of cases (n < 100, e.g. 28 ,  30 ,  33 ,  37 ,  38 ) in the largest RCT to date of Rozenberg et al. (n = 184 32 ) with 17-OHPC and in that of Martinez de Tejada et al. (n = 385 16 ) with vaginal progesterone, no significant differences in the latency period until delivery and in the rate of preterm birth could be demonstrated.

Not to be underestimated with regard to the results is also the lack of compliance during self-medication of progesterone after discharge from the hospital 16 ,  47 and during repeat outpatient application of 17-OHPC 14 . The controversial data on progesterone in meta-analyses is the subject of current discussions 54 .

Conclusion

Based on current knowledge, progesterone/17-OHPC is not suitable either for primary or adjunctive tocolysis. In line with the forthcoming AWMF guideline “Prävention und Therapie der Frühgeburt” [Prevention and treatment of preterm birth], maintenance treatment with progesterone, after arrested preterm labour, is also not a suitable measure for the prevention of preterm birth.

Einleitung

Wegweisend für die klinische Anwendung von Progesteron war die Arbeit von A. Csapo 1956, dass Progesteron die Aktivität des Myometriums hemmt, während Prostaglandine diese fördern 1 . Im Jahre 1960 wendeten Fuchs und Stakemann 2 hohe Dosen intramuskulär applizierten Progesterons im Vergleich zu Placebo zur Behandlung vorzeitiger Wehen an. Sie fanden keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Untersuchungsgruppen im Hinblick auf eine Schwangerschaftsverlängerung bei allerdings inadäquater statistischer Power der Studie.

Mit der Entwicklung effektiver Tokolytika (z. B. Betasympathomimetika) geriet Progesteron zur Hemmung vorzeitiger Wehen aus dem Fokus des Interesses, erst 1986 setzten Erny et al. 3 erneut orales Progesteron zur Therapie von vorzeitigen Wehen im Rahmen einer placebokontrollierten Studie ein (s. u.).

In den letzten 20 Jahren haben experimentelle und klinische Studien unsere Kenntnisse zur Wirkungsweise von Progesteron auf Myometrium, Plazenta, Eihäute und Zervix maßgeblich erweitert (Übersichten bei 4 ,  5 ).

Im Vordergrund dieser Untersuchungen stand die Hemmung myometrialer Kontraktionen u. a. durch eine progesteronvermittelte Expression von Connexin 43 mit der Folge einer reduzierten Bildung von Gap Junctions (intramyometriale Zellbrücken, welche die Wehenausbreitung im Uterus fördern), der Modulation der Aktivität von Kalziumkanälen mit direkter Hemmung der kontraktilen Aktivität sowie der Verminderung von Oxytocinrezeptoren im Myometrium. Progesteron bindet an Progesteronrezeptoren und moduliert die Expression spezifischer Zielgene. Koaktivatoren der Progesteronrezeptoren (u. a. das cAMP-abhängige Proteinkinase-Bindungsprotein) und die Histonazetylierung myometrialer Zellen werden durch Progesteron verändert und so die Kontraktilität des Myometriums und die Expression proinflammatorischer Zytokine beeinflusst. Progesteron führt u. a. durch die Produktion von PIBF (progesterone induced blocking factor) zu einer Reduktion proinflammatorischer Zytokine (z. B. TNF-α, Interleukin-2) und hemmt dadurch die Synthese Wehen- und die Zervixreifung induzierender Prostaglandine.

In Eihäuten reduziert Progesteron über eine verminderte Produktion proinflammatorischer Zytokine die Apoptose und wirkt so einem vorzeitigen Blasensprung entgegen.

Im Tiermodell konnte gezeigt werden, dass Progesteron über eine Hemmung der Synthese proinflammatorischer Zytokine den Metalloproteinase-mediierten Kollagenabbau inhibiert und damit eine vorzeitige Reifung der Zervix verhindert.

Wie aus In-vitro- und tierexperimentellen Studien hervorging, ist Progesteron in der Lage, die myometriale Effizienz von Nifedipin und Indometacin im Vergleich zur alleinigen Anwendung dieser Tokolytika zu steigern 6 und das Myometrium für Betasympathomimetika zu sensibilisieren 7 . Mittels uteriner Elektromyografie konnte vor Kurzem in einer placebokontrollierten Studie (n = 30) nachgewiesen werden, dass die vaginale Gabe von 400 mg Progesteron 48 Stunden nach Akuttokolyse die Ausbreitungsgeschwindigkeit elektrischer Signale innerhalb des Myometriums über 2 Stunden post applicationem im Vergleich zu Placebo signifikant senkt und die myometriale Aktivität hemmt 8 .

Diese experimentellen und klinischen Untersuchungen waren die Grundlage dafür, Progesteron und 17-α-Hydroxyprogesteroncaproat (17-OHPC) nach vielversprechenden Ergebnissen zur primären und sekundären Prävention der Frühgeburt 9 ,  10 auch im Rahmen der Wehenhemmung einzusetzen. Dabei erfolgte die Anwendung zur primären Wehenhemmung (initial und alleinig bei vorzeitigen Wehen), zur adjunktiven Tokolyse (in Kombination mit einem etabliertem Tokolytikum) und als Erhaltungstokolyse/-therapie (maintenance tocolysis, maintenance treatment) im Anschluss an eine erfolgreiche primäre Tokolyse.

Progesteron zur primären Wehenhemmung

Nach der ersten randomisierten placebokontrollierten Studie von Fuchs und Stakemann 1960 2 wurde in einer prospektiven, placebokontrollierten Studie bei Schwangeren mit vorzeitigen Wehen (n = 58) die Effizienz einer zur Bettruhe ergänzenden Therapie mit 400 mg oralem Progesteron untersucht. Dabei ergab sich eine signifikante Reduktion der Wehentätigkeit (tokografisch gemessene Abnahme der Kontraktionen innerhalb von 1 h nach Therapiebeginn) nach Progesteron in 80% der Fälle versus 42% in der Placebogruppe 3 . Kritikpunkte an dieser Studie waren die insgesamt unzureichende Zahl an Schwangeren, fehlende Angaben zur Verlängerung der Schwangerschaft und zum neonatalen Outcome sowie der Einschluss von Schwangeren mit vorzeitigem Blasensprung.

In einer weiteren randomisierten Studie von Chawanpaiboon et al. 2010 11 wurde bei je 50 Schwangeren die tokolytische Effizienz von Nifedipin (20 mg oral initial, nach 30 und 60 min, gefolgt von 20 mg Nifedipin retard alle 12 h), 17-OHPC 250 mg intramuskulär/Woche oder Bettruhe zur Behandlung vorzeitiger Wehen zwischen der 28. – 35. SSW bei einer Zervixlänge < 30 mm vergleichend untersucht. Die höchste tokolytische Effizienz (Sistieren der Wehen innerhalb von 12 h) wies Nifedipin mit 80% auf, gefolgt von 17-OHPC mit 66% und Bettruhe mit 64%, ebenso den schnellsten Wirkungseintritt (Nifedipin 2,9 ± 2,1 h, 17-OHPC 4,6 ± 3,2 h, Bettruhe 6,2 ± 3,8 h); keine signifikanten Unterschiede fanden sich hinsichtlich des mittleren Gestationsalters bei Geburt und dem durchschnittlichen Gewicht der Kinder. Allerdings war die statistische Power dieser Studie inadäquat. Bettruhe ist nach heutigen Erkenntnissen keine geeignete Methode mehr zur Behandlung von Schwangeren mit drohender Frühgeburt.

Adjunktive Tokolyse

Die prospektive, placebokontrollierte Studie von Noblot et al. 1991 12 untersuchte die Effizienz einer zu Ritodrin ergänzenden Therapie mit oralem Progesteron (400 mg alle 6 h in den ersten 24 h, 400 mg alle 8 h in den folgenden 24 h, gefolgt von 300 mg alle 8 h als Erhaltungsdosis) oder Placebo bei 44 Schwangeren mit regelmäßiger Wehentätigkeit (alle 10 min) bei nach 1 h Bettruhe weiterhin persistierenden oder zervixwirksamen Wehen zwischen der 30. – 33. SSW. Dabei ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen Progesteron im Vergleich zu Placebo hinsichtlich der Frühgeburtenrate < 37 SSW (27,2 vs. 36,4%), allerdings war in der Progesterongruppe eine signifikant niedrigere Gesamtdosis des Betamimetikums erforderlich (245 vs. 875 mg, p < 0,01). Darüber hinaus war die Hospitalisierungsdauer der Schwangeren nach Progesteron signifikant kürzer (13,6 vs. 17,8 Tage, p < 0,05). Allerdings schränkt die geringe Zahl an Schwangeren sowie der Einschluss von Schwangeren mit Mehrlingen und vorzeitigem Blasensprung die Aussagekraft dieser Studie ein.

In einer weiteren prospektiven randomisierten Studie, die 83 Schwangere zwischen der 24. – 34. SSW mit regelmäßigen vorzeitigen Wehen (> 6/30 min) und digital verifizierter Zervixverkürzung rekrutierte, wurde additiv zu einer Standardtokolyse mit Ritodrin intravenös (Anpassung der Dosis alle 20 min bis zur Maximaldosis von 0,35 mg/min bis zum Erreichen von Wehenfreiheit oder Auftreten schwerer maternaler Nebenwirkungen mit Notwendigkeit zum Therapieabbruch) 200 mg Progesteron/Tag vaginal bis zur Geburt oder bis zur 36 + 6 SSW appliziert 13 . Es konnte eine signifikante Verlängerung der Latenzzeit bis zur Geburt (32,1 ± 17,8 vs. 21,2 ± 16,3 Tage) sowie eine signifikante Erhöhung des Geburtsgewichts der Kinder (2983 ± 698 vs. 2585 ± 747 g) durch die zusätzliche Gabe von Progesteron erreicht werden, allerdings keine signifikante Reduktion der Frühgeburtenrate < 37 SSW (50 vs. 65%). Limitierend an dieser Studie ist die kleine Fallzahl (n = 40 vs. 43), das Fehlen einer Placebogruppe und die späte Randomisierung in der durchschnittlich 32. SSW.

Tan et al. 14 verglichen in einer randomisierten placebokontrollierten Studie bei insgesamt 112 Schwangeren mit vorzeitigen Wehen zwischen der 22. – 35. SSW die Behandlung mit Nifedipin (initial 10 mg oral alle 15 min bis zur 5 Gaben, gefolgt von 20 mg eines Slow-Release-Nifedipin-Präparats oral alle 8 h bis zu 48 h) + Placebo (NaCl) mit dem gleichen Nifedipin-Regime kombiniert mit der einmaligen intramuskulären Applikation von 250 mg 17-OHPC. Primäres Zielkriterium dieser Studie war die Schwangerschaftsverlängerung um 48 h und um 7 Tage. Zwischen beiden Behandlungsgruppen fanden sich keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Schwangerschaftsverlängerung um 48 h (20,4 vs. 26,8%, p = 0,50) und um 7 Tage (25,0 vs. 35,2%, p = 0,29). Ebenfalls ergaben sich keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Rate an Frühgeburten < 34. und < 37. SSW (44,2 vs. 46,3%) sowie des neonatalen Outcomes.

Auch hier schränkt die kleine Fallzahl infolge vorzeitiger Beendigung der Studie durch mangelhafte Rekrutierung von Schwangeren sowie das Fehlen detaillierter Angaben zur Wehenfrequenz und zum Zervixstatus bei Randomisierung die Aussagekraft dieser Studie ein.

Ziel einer randomisierten placebokontrollierten Doppelblindstudie bei 84 Schwangeren zwischen der 24 – 34. SSW war, die zusätzliche orale Gabe von Dydrogesteron 20 mg/Tag bis zur Geburt oder bis zur 37. SSW in Kombination mit einer Nifedipin-Tokolyse (10 – 20 mg oral alle 6 h) im Vergleich zu Placebo zu evaluieren 15 . Primäres Zielkriterium dieser Untersuchung war das Wiederauftreten von regelmäßigen Wehen nach 48 h. Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des Wiederauftretens von Wehen (87,5 vs. 91,7%), ebenfalls keine signifikanten Unterschiede in der Latenzzeit bis zur Geburt (32,7 ± 20,2 vs. 38,2 ± 24,2 Tage) sowie in der Rate an Frühgeburten < 34 (16,7 vs. 12,5%) bzw. < 37 SSW (33,3 vs. 37,5%) und des neonatalen Outcomes. Allerdings wies diese Studie eine zu geringe statistische Power hinsichtlich der Schwangerschaftsverlängerung, der Rate an Frühgeburten < 34/<37 SSW sowie des neonatalen Outcomes auf.

Die bisher größte randomisierte placebokontrollierte Doppelblindstudie zur adjunktiven Tokolyse wurde 2014 von Martinez de Tejada et al. 16 publiziert. Eingeschlossen in diese Multicenterstudie wurden 379 Schwangere zwischen 24 0 – 7 und 33 6/7  SSW mit vorzeitigen Wehen (mindestens 2 schmerzhafte Kontraktionen in 10 min über 30 min) in Verbindung mit einer sonografisch nachgewiesenen Zervixverkürzung (Zervixlänge ≤ 30 mm bis zur 31. SSW oder ≤ 25 mm ab 32. SSW) oder einer durch vaginale Untersuchung nachgewiesenen Zervixlänge ≤ 10 mm bzw. einem Bishop Score ≥ 6, einer progredienten Zervixverkürzung ≥ 5 mm bei 2 aufeinanderfolgenden Untersuchungen oder einem positiven qualitativen Fibronektintest, sofern verfügbar. Die Randomisierung wurde innerhalb von 48 h nach Beginn der Tokolyse durchgeführt. Diese erfolgte abhängig vom Zentrum mit Betasympathomimetika, Oxytocin-Rezeptorantagonisten oder Kalziumblockern. Zudem wurden entweder 200 mg Progesteron vaginal/Tag oder Placebo ambulant (Selbstmedikation) bis zur Geburt, bis zum vorzeitigen Blasensprung oder bis zur 36 + 6 SSW appliziert.

Primäres Zielkriterium der Studie war die Rate an Frühgeburten < 37 SSW. Zwischen beiden Behandlungsgruppen ergaben sich keine signifikanten Unterschiede im Gestationsalter bei Geburt (36,1 vs. 36,6 SSW), in der Häufigkeit an Frühgeburten < 37 SSW (55,0 vs. 35,4%, RR 1,20; 95%-KI 0,92 – 1,55), der Frühgeburten < 34 SSW (20,3 vs. 12,4%; RR 1,65; 95%-KI 1,01 – 2,67), in der Wiederaufnahmerate mit vorzeitigen Wehen (6,7 vs. 10,3%; RR 0,65; 95%-KI 0,33 – 1,28), in der Latenzzeit bis zur Geburt (median 45 vs. 52 Tage) sowie in den neonatalen Ergebnissen und in der Rate mütterlicher Nebenwirkungen (5,7 vs. 6,5%). Problem dieser Studie, die in der Schweiz und Argentinien durchgeführt wurde, war die unzureichende Compliance bei 25% der Schwangeren.

Anzumerken ist, dass es sich nur in den Studien von Noblot et al. 12 und von Tan et al. 14 um eine ausschließlich adjunktive Tokolyse handelte. In den 3 anderen Untersuchungen wurde die Progesterongabe im Sinne einer Erhaltungstherapie fortgesetzt ( Tab. 1 ).

Tab. 1  Randomisierte Studien: adjunktive Tokolyse mit und ohne Erhaltungstherapie.

Autor/Jahr	nP vs. K	P/17-OHPC	Dosis/ Intervall (mg)	Kontrollen	Tokolytika	Frühgeburten < 37 SSW (%) [S]	mittlere Latenzzeit bis Geburt (Tage) [S]	Kommentar
n = Zahl der Patientinnen, P = Progesteron, 17-OHPC = 17-α-Hydroxyprogesteroncaproat, K = Kontrollen, S = signifikant (p < 0,05), NS = nicht signifikant
Noblot et al. 1991	4422 vs. 22	P oral	300 mg/8 h	Placebo	Ritodrin	27,2 vs. 36,4 [NS]	19 vs. 21 [NS]	nur adjunktiv durch P Ritodrindosis ↓
Arikan et al. 2011	8343 vs. 40	P vaginal	200/Tag	keine Therapie	Ritodrin	50 vs. 65 [NS]	32 vs. 21 [S]	Tokolyse bis Geburt/36 + 6 SSW
Tan et al. 2012	11256 vs. 56	17-P i. m.	250/1 ×	Placebo	Nifedipin	44 vs. 46 [NS]	35 vs. 24 [NS]	1-malige Applikation von 17-P
Areeruk 2016	8424 vs. 24	Dihydro-P oral	200/Tag	Placebo	Nifedipin	33 vs. 37,5 [NS]	32 vs. 38 [NS]	Tokolyse bis Geburt/37. SSWWehenrezidive: 87,5 vs. 92%
Martinez de Tejada 2015	379193 vs. 186	P vaginal	200/Tag	Placebo	Atosiban/Nifedipin	55 vs. 35 [NS]	45 vs. 52 [median, NS]	Tokolyse bis Geburt/36 + 6 SSW

In einer retrospektiven Beobachtungsstudie aus Polen 17 wurden nach erfolgreicher Tokolyse mit Fenoterol 96 Schwangeren zwischen der 24. – 34. SSW entweder 2-mal täglich 100 mg Progesteron vaginal bis zur 34. SSW verabreicht (Zeitraum 2009 – 2010) oder keine Behandlung durchgeführt (Beobachtungszeitraum 2007 – 2008). Es ergaben sich keine signifikanten Unterschiede bezüglich des mittleren Gestationsalters bei Geburt (35 vs. 34 SSW) und in der Rate an Frühgeburten < 34 SSW (23 vs. 34%), wohl aber in der Prolongation der Schwangerschaft um im Mittel 7,6 vs. 6,3 Wochen.

Das retrospektive Studiendesign, die fehlende Definition vorzeitiger Wehen sowie die geringe Fallzahl schränken die Aussagekraft dieser Studie erheblich ein.

Erhaltungstokolyse/-therapie

Bisher gibt es keine einheitliche und verbindliche Definition der „Erhaltungstokolyse-/therapie“. Mehrheitlich versteht man darunter die Fortsetzung der medikamentösen Wehenhemmung über 48 Stunden hinaus. Immerhin persistieren bei 20 – 30% der Schwangeren nach initialer Tokolyse die Wehen, bei bis zu 60% kommt es in unterschiedlichen Intervallen nach initialer Tokolyse zum erneuten Auftreten von Wehen 9 . Die Erhaltungstokolyse/-therapie ist keine evidenzbasierte Maßnahme zur Senkung der neonatalen Morbidität und Mortalität und wird daher in aktuellen Leitlinien nicht empfohlen 18 ,  19 ,  20 , sie wird aber in der klinischen Praxis immer wieder als Option zur Schwangerschaftsverlängerung diskutiert und ist Gegenstand aktueller klinisch-wissenschaftlicher Untersuchungen.

Betasympathomimetika sind aufgrund des Wirkverlustes durch Tachyphylaxie zur Anwendung über 48 h hinaus nicht geeignet und unwirksam. Oxytocin-Rezeptorantagonisten sind zur Erhaltungstokolyse nicht zugelassen, die diesbezügliche Datenlage ist völlig unzureichend (nur eine randomisierte placebokontrollierte Doppelblindstudie); bezüglich der Anwendung von Prostaglandin-Synthetase-Hemmern liegen keine randomisierten kontrollierten Studien zur Langzeittokolyse vor, Magnesiumsulfat ist bei unzureichender Datenlage über 48 h hinaus nicht mit einer Senkung der Frühgeburtenrate assoziiert (Übersicht bei 21 ). Nach einer Metaanalyse 2016 22 , die 6 randomisierte kontrollierte Studien mit 787 Schwangeren einschloss, ist orales Nifedipin bei Anwendung über 48 h hinaus zur Verlängerung der Schwangerschaft im Vergleich zu Placebo nicht wirksamer und führt zu keiner Senkung der perinatalen und neonatalen Morbidität.

Neue Untersuchungen fokussieren daher auf die Anwendung von Progesteron und 17-OHPC zur Erhaltungstherapie nach initialer Tokolyse mit Sistieren der Wehen.

Eine Cochrane-Analyse 2014 23 schloss 7 randomisierte kontrollierte Studien mit 538 Schwangeren ein. Evaluiert wurden Untersuchungen zwischen 1960 und 2012 mit Anwendung von Progesteron und synthetischen Progesteronderivaten zur primären Tokolyse oder zur adjunktiven und/oder Erhaltungstokolyse mit/nach Ritodrin 12 ,  13 , Nifedipin 14 oder Atosiban 24 . Bei erheblicher Heterogenität und inadäquater statistischer Power der Einzelstudien kam die Cochrane-Analyse zu dem Schluss, dass die Evidenz für den Einsatz von Progesteron/17-OHPC bei Schwangeren mit vorzeitigen Wehen unzureichend ist. Eine zusammenfassende Übersicht und Bewertung dieser Studien unter Einschluss der randomisierten kontrollierten Studie von Martinez de Tejada et al. 16 findet sich auch bei Navathe und Berghella 2016 25 .

Im Jahr 2015 wurden 2 Metaanalysen mit Anwendung von vaginalem Progesteron 26 und intramuskulärem 17-OHPC 27 zur Erhaltungstokolyse publiziert. Die Metaanalyse von Suhag et al. 26 schloss 5 randomisierte kontrollierte Studien (441 Einlingsschwangerschaften) mit vaginalem Progesteron versus Placebo/keine Behandlung ein 13 ,  28 ,  29 ,  30 ,  31 . Die tägliche vaginale Progesterondosis lag in 3 Studien bei 200 mg und in 2 Studien bei 400 mg. Die primäre Tokolyse wurde mit Magnesiumsulfat (3 Studien), Ritodrin (1 Studie) und Atosiban (1 Studie) durchgeführt. Vorzeitige Wehen wurden definiert als mindestens 6 Kontraktionen/30 min oder 4 Kontraktionen/20 min in Kombination mit einer digital oder sonografisch nachgewiesenen Verkürzung der Zervix. Es ergaben sich mit Progesteron eine signifikante Verminderung der Frühgeburtenrate < 37. SSW (42 vs. 58%, RR 0,71; 95%-KI 0,57 – 0,90) in 3 Studien, eine signifikante Verlängerung der Latenzzeit bis zur Geburt (mittlere Differenz 13,8 Tage) in 4 Studien, ein höheres Gestationsalter bei Geburt (mittlere Differenz 1,3 Wochen) in 4 Studien, eine signifikant geringere Häufigkeit von Wehenrezidiven (24 vs. 46%; RR 0,51; 95%-KI 0,31 – 0,84) sowie eine niedrigere Rate an neonataler Sepsis (2 vs. 7%, RR 0,34; 95%-KI 0,12 – 0,98) in 4 Studien. Trotz vielversprechender Ergebnisse in Einzelstudien kam die Metaanalyse zu dem Schluss, dass aufgrund der erheblichen Heterogenität zwischen den Studien, deren niedriger Qualität (u. a. keine Doppelblindstudien, Selektionsbias) und der inadäquaten statistischen Power keine Empfehlung der Anwendung von vaginalem Progesteron zur Erhaltungstokolyse abgegeben werden kann.

Die Metaanalyse von Saccone et al. 27 evaluierte 5 randomisierte kontrollierte Studien mit 426 Schwangeren, die nach primärer Tokoyse (Atosiban, Nifedipin, Magnesiumsulfat) wöchentlich 250 mg 17-OHPC (3 Studien) oder 341 bzw. 500 mg 17-OHPC 2-mal wöchentlich intramuskulär vs. keine Behandlung oder Placebo (1 Studie) erhielten 24 ,  31 ,  32 ,  33 ,  34 . Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Rate an Frühgeburten < 37 SSW (42 vs. 51%; RR 0,78; 95%-KI 0,50 – 1,22) und < 34 SSW (25 vs. 34%; RR 0,60; 95%-KI 0,28 – 1,12), der Häufigkeit an Wehenrezidiven sowie der Rate an neonatalen Komplikationen und Verlegungen auf die neonatale Intensivstation im Vergleich zu den Kontrollgruppen. Allerdings fand sich nach intramuskulärem 17-OHPC eine signifikant längere Latenzzeit bis zur Geburt (mittlere Differenz 8,4 Tage) und ein signifikant höheres Geburtsgewicht der Kinder (mittlere Differenz 224 g). Limitiert wird die Aussagekraft dieser Metaanalyse durch fehlende Angaben zu Risikofaktoren für Frühgeburt in den Studien, die unterschiedlichen Dosierungen und Applikationsintervalle für 17-OHPC, die differenten primären Zielkriterien der Untersuchungen sowie die geringen Fallzahlen mit inadäquater statistischer Power.

Nach Auffassung der Autoren ist die intramuskuläre Applikation von 17-OHPC zwar vielversprechend, kann aber aufgrund der unzureichenden Datenlage nicht für die klinische Routine empfohlen werden.

Drei weitere Metaanalysen aus dem Jahre 2016 beschäftigten sich ebenfalls mit der Anwendung von Progesteron/17-OHPC zur Erhaltungstokolyse, allerdings war die Auswahl der randomisierten, kontrollierten Studien (RCT) völlig unterschiedlich.

So analysierte Eke et al. 35 4 der bereits zitierten RCT mit 362 Schwangeren 12 ,  24 ,  28 ,  32 , in denen vaginales/orales Progesteron und 17-OHPC mit Placebo/keine Therapie verglichen wurden. Dabei sind die Suchstrategien/-kriterien angesichts der Vielzahl bis dahin publizierter und in dieser Metaanalyse nicht berücksichtigter Studien unklar. Zielkriterien dieser Metaanalyse waren die Latenzperiode von der Randomisierung bis zur Geburt und die Frühgeburtenrate < 37 bzw. < 34 SSW. Bezüglich dieser Kriterien fanden sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen, das mittlere Geburtsgewicht war nach Progesteron/17-OHPC im Mittel um 203 g höher als in Vergleichsgruppen.

In einer Metaanalyse von Ding et al. 36 wurden 10 RCT, davon 5 mit oralem Nifedipin und 5 mit oralem/vaginalem Progesteron im Vergleich zu Placebo/keine Therapie zur Langzeittokolyse zwischen der 24. – 34. SSW im Zeitraum von 1980 – 2014 untersucht 13 ,  28 ,  30 ,  37 ,  38 . Nicht eingeschlossen wurden Studien mit intramuskulärem 17-OHPC; die Progesterondosierungen lagen bei 200 bzw. 400 mg/Tag, die primäre Tokolyse wurde mit Nifedipin, Magnesiumsulfat, Ritodrin oder Atosiban durchgeführt.

Im Vergleich zur Placebo/keine Therapie konnte mit Progesteron eine signifikante Verlängerung der Schwangerschaft (im Mittel um 1,6 Wochen), eine Reduktion der Frühgeburtenrate < 37 SSW (RR 0,63; 95%-KI 0,47 – 0,83) sowie eine signifikante Erhöhung des Geburtsgewichts der Kinder (im Mittel um 318 g) erreicht werden. Die Behandlung hatte keinen Einfluss auf das neonatale Outcome. Demgegenüber erbrachte die Langzeittokolyse mit Nifedipin im Vergleich zu Placebo/keine Therapie keine signifikante Verlängerung der Schwangerschaft. Eine in diese Metaanalyse einbezogene randomisierte Studie 37 verglich 20 mg orales Nifedipin alle 8 h direkt mit der Gabe von 400 mg vaginalem Progesteron: 10% der Schwangeren in der Nifedipin- und 61% der Schwangeren in der Progesterongruppe erreichten den Termin (p: 0,000). Die mittlere Verlängerung der Schwangerschaft betrug 16,6 vs. 40,1 Tage, die Nebenwirkungen waren nach Nifedipin signifikant höher als nach vaginalem Progesteron (z. B. Hypotonie 15,7 vs. 0%).

Die Autoren schließen aus ihren Ergebnissen, dass im Gegensatz zu Nifedipin Progesteron zur Erhaltungsbehandlung nach primärer Tokolyse von Nutzen ist.

Unklar ist, warum weitere im Beobachtungszeitraum publizierte RCT nicht in diese Metaanalyse einbezogen wurden (u. a. 13 ,  29 ,  31 ,  39 ), was deren Aussagekraft einschränkt.

In den bisher zitierten Metaanalysen nicht berücksichtigt wurde die 2016 publizierte randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie von Palacio et al. (PROMISE-Trial 40 , EL1). In diese Untersuchung wurden 248 Schwangere mit Randomisierung zwischen der 24 + 0 bis 30 + 6 SSW bzw. 31 + 0 bis 33 + 6 SSW eingeschlossen. Vorzeitige Wehen wurden definiert als 2 schmerzhafte Kontraktionen/10 min in Verbindung mit einer Verkürzung/Eröffnung der Zervix. Nach erfolgreicher Primärtokolyse (Atosiban, Nifedipin) wurden die Schwangeren bei einer Zervixlänge < 25 mm aus dem Krankenhaus entlassen: 126 Schwangere erhielten 200 mg vaginales Progesteron/Tag und 132 Placebo bis zur Geburt oder bis zur 36 + 6 SSW. Geplant war die Rekrutierung von insgesamt 350 Schwangeren; allerdings wurde diese Studie aufgrund finanzieller Probleme vorzeitig beendet.

Es ergaben sich keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Rate an Frühgeburten < 34 SSW (7,1 vs. 7,6%) und < 37 SSW (28,6 vs. 22%), auch nicht unter Berücksichtigung der Stratifizierung der Untersuchungsgruppen in Abhängigkeit vom Gestationsalter. Nicht signifikant unterschiedlich war auch das Gestationsalter bei Geburt (38,0 vs. 38,2 SSW).

Es ist fraglich, ob die Studie bei Rekrutierung der gesamten geplanten Zahl von Schwangeren zu anderen Ergebnissen gekommen wäre als bei Erreichen von 75,7% bei deren vorzeitiger Beendigung.

Palacio et al. schlossen ihre Studie in eine eigene nachfolgende Metaanalyse mit 16 RCT und 1917 Schwangeren (Erfassungszeitraum 1991 bis Juni 2015) ein 41 . Die primäre Tokolyse wurde mehrheitlich mit Magnesiumsulfat durchgeführt (7 Studien); in 11 RCT wurde Progesteron vaginal oder oral in Dosierungen von 200 – 400 mg/Tag zur Langzeitbehandlung entweder additiv zur Akuttokolyse oder nach initialer Tokolyse mit Sistieren der Wehen verabreicht, in 5 RCT 17-OHPC intramuskulär in Dosierungen zwischen 250 – 500 mg 1- bis 2-mal/Woche. Die Randomisierung erfolgte zwischen der 24 + 0 – 34 + 6/7 SSW. Eingeschlossen wurden auch Schwangere mit vorangegangener Frühgeburt. Die Definitionen der vorzeitigen Wehen waren unterschiedlich, mehrheitlich ≥ 6 Kontraktionen/30 min oder 4 Kontraktionen/20 min assoziiert mit einer digital oder sonografisch nachgewiesenen Zervixverkürzung. Die Zahl rekrutierter Schwangerer lag zwischen 40 42 und 379 16 . Im Vergleich zu Placebo/keine Therapie wurde durch die Anwendung von Progesteron/17-OHPC insgesamt eine signifikante Verminderung der Frühgeburtenrate < 37. SSW von 44,3 auf 38,2% (RR 0,79; 95%-KI 0,65 – 0,97) erreicht. Die Schwangerschaftsverlängerung nach Progesteron/17-OHPC betrug im Mittel 8,1 Tage (95%-KI 3,8 – 12,4 Tage). Keine signifikanten Unterschiede ergaben sich in der Frühgeburtenrate < 34. SSW (15,6 vs. 18,3%, RR 0,77; 95%-KI 0,53 – 1,12). In der Sensitivitätsanalyse, die 5 „High-Quality“-Studien einschloss, zeigten sich keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Frühgeburtenrate < 37 SSW im Vergleich zu Placebo/keine Therapie (37,2 vs. 36,9%; RR 0,91; 95%-KI 0,67 – 1,21), auch nicht in der Latenzzeit zwischen Randomisierung und Geburt (mittlere Differenz 0,6 Tage; 95%-KI − 3,7 – 4,9).

Im Vergleich zu den Metaanalysen von Suhag et al. 26 und Saccone et al. 27 evaluierte die von Palacio et al. 41 6 weitere RCT zwischen 2009 und 2016, vorwiegend aus Indien, Ägypten und dem Iran 38 ,  39 ,  42 ,  43 ; einbezogen wurden auch Studien mit adjunktiver Tokolyse mit und ohne Fortsetzung der Progesteronbehandlung als Erhaltungstherapie (vgl. Tab. 2 ).

Tab. 2  Metaanalysen: Progesteron/17-OHPC vs. Placebo/keine Therapie zur Erhaltungstokolyse* nach initialer Tokolyse mit Sistieren der Wehen.

Autor/Jahr	Suhag 2015	Saccone 2015	Palacio 2016	Eke 2016	Wood 2017
* = Erhaltungstherapie bis Geburt oder 35. – < 37. SSW, + = signifikante Ergebnisse (p < 0,05), #  = keine Prozentangaben, k. A. = keine Angaben, P = Progesteron, 17-OHPC = 17-α-Hydroxyprogesteroncaproat, RR = relatives Risiko, OR = Odds Ratio
Zahl eingeschlossener Studien	5	5	16	4	15
Gesamtzahl der Schwangeren	441	426	1917	362	1742
P/17-OHPC (Zahl der Studien)	vag. P	17-OHPC i. m.	P (12)17-OHPC (4)	P (2)17-OHPC (2)	P (11)17-OHPC (4)
Frühgeburt < 37. SSW (%)RR (95%-KI)	42 vs. 58 + 0,71 (0,57 – 0,9)	42 vs. 510,78 (0,5 – 1,2)	38,2 vs. 44,3 + 0,79 (0,65 – 0,97)	RR 0,8 # (0,58 – 1,1)	OR 0,77 +# (0,62 – 0,96)
Frühgeburt < 34. SSW (%)RR (95%-KI)	k. A.	25 vs. 340,60 (0,28 – 1,12)	15,6 vs. 18,30,77 (0,53 – 1,12)	RR 0,69 # (0,4 – 1,2)	OR 0,80 (0,60 – 1,08)
Latenzzeit bis Geburt (Tage, mittlerer Differenzbereich)	13,8 + (4,0 – 23,6)	8,4 + (3,2 – 13,5)	8,1 + (3,8 – 12,4)	2,4 (− 1,5 – 6,3)	9,1 + (3,7 – 14,5)

Unter Berücksichtigung des Cochrane Risk of Bias Tool 44 ergab sich eine signifikante Heterogenität zwischen den Studien vor allem bezüglich der Frühgeburtenrate < 37, < 34 SSW und der Latenzzeit bis zur Geburt. Bei 10 von 16 Studien ist ein Selektionsbias anzunehmen (keine Doppelblindstudien, inadäquate Randomisierung, unterschiedliche Einschlusskriterien).

Nur 5 Studien erfüllten die Jadad-Kriterien (validierte Skala zur Beurteilung der methodischen Studienqualität 45 ), sie zeigten in der Sensitivitätsanalyse keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Zielkriterien.

Nach Auffassung der Autoren ist aufgrund des Fehlens qualifizierter Studien und der signifikanten Heterogenität zwischen den Studien die Datenlage unzureichend, Progesteron nach Sistieren der Wehen zur Erhaltungstherapie mit dem Ziel die Frühgeburtenrate zu senken und die Schwangerschaft zu verlängern, einzusetzen.

Eine 2017 publizierte, randomisierte, kontrollierte Multicenterstudie aus Italien mit 254 Schwangeren zwischen der 22 0/7  – 31 6/7  SSW und einer Zervixlänge ≤ 25 mm verglich die Applikation von 200 mg Progesteron vaginal/Tag vs. 341 mg 17-OHPC/Woche intramuskulär vs. keine Behandlung bis zur vollendeten 36. SSW nach initialer Tokolyse mit Atosiban, Nifedipin oder Indometacin 46 . Geplant war die Rekrutierung von 160 Schwangeren/Studienarm. Als primäres Zielkriterium wurde die Frühgeburtenrate < 37 SSW angegeben. Nach einer Interimsanalyse von mehr als 50% der bis dahin eingeschlossenen Schwangeren wurde die Studie durch ein unabhängiges Überwachungskomitee vorzeitig abgebrochen, da selbst nach Erreichen der ursprünglich geplanten Zahl an Schwangeren keine statistisch signifikanten Vorteile im Hinblick auf das primäre Zielkriterium durch die Anwendung von Progesteron/17-OHPC zu erwarten waren. Die Ausgangshypothese war, dass durch Progesteron das Risiko einer Frühgeburt < 37 SSW um 50% reduziert werden kann. Unter Berücksichtigung der ausgewerteten Fälle war die Frühgeburtenrate < 37 SSW 39% nach vaginalem Progesteron, 23% nach 17-OHPC und 22% in der Kontrollgruppe, also ohne statistisch signifikante Unterschiede. Ebenso ergaben sich hinsichtlich der Frühgeburtenrate < 35 bzw. < 32 SSW keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.

Schlussfolgerung der Studie ist, dass Progesteron/17-OHPC zur Erhaltungstokolyse die Rate an Frühgeburten nicht senkt.

Im gleichen Jahr (2017) wurde von Wood et al. 47 eine weitere randomisierte, placebokontrollierte Studie und ein Update bisheriger Metaanalysen durchgeführt. Eingeschlossen wurden Schwangere zwischen 23 + 0 – 32 + 6 SSW mit Sistieren der Wehen mindestens 12 h nach initialer Tokolyse oder nach spontanem Sistieren der Wehen und positivem Fibronektintest, die entweder 200 mg vaginales Progesteron/Tag oder Placebo bis zur 35. SSW erhielten. Geplant war die Rekrutierung von je 60 Schwangeren in jedem Behandlungsarm. Aufgrund der unzureichenden Rekrutierung und dem Auslaufen der Studienmedikation wurde die Untersuchung nach Einschluss von 41 Schwangeren (19 mit Progesteron, 22 mit Placebo) vorzeitig abgebrochen, hinzukam die mangelnde Compliance bei den Schwangeren.

In die Metaanalyse wurden 15 RCT (n = 1742) einschließlich der Ergebnisse aus der eigenen Studie einbezogen. Im Vergleich zu der Metaanalyse von Palacio et al. 41 wurden 3 RCT, die z. T. in PubMed nicht gelistet sind 42 ,  43 , nicht berücksichtigt, wohl aber die randomisierte kontrollierte Studie von Kamat et al. 37 ; 4 randomisierte kontrollierte Studien bezogen sich auf die Anwendung von 17-OHPC, 2 auf die von oralem Progesteron und 8 auf die von vaginalem Progesteron; 5 Studien wurden mit „high quality“ und 10 mit „low quality“ beurteilt. Zu den 5 „High-Quality“-Studien zählten neben der eigenen die 4, die auch in der Metaanalyse von Palacio et al. dieses Qualitätsmerkmal aufwiesen. Die Ergebnisse dieser Metaanalyse lassen sich wie folgt zusammenfassen: insgesamt verminderte die Anwendung von Progesteron/17-OHPC die Rate an Frühgeburten < 37. SSW signifikant (OR 0,77; 95%-KI 0,62 – 0,96), allerdings waren Signifikanzen für vaginales/orales Progesteron und für 17-OHPC allein nicht nachweisbar. Nicht signifikant für beide war auch die Rate an Frühgeburten < 34 SSW (OR 0,80; 95%-KI 0,60 – 1,08). Im Vergleich zu den Kontrollgruppen (Placebo/keine Behandlung) konnte durch Progesteron insgesamt die Latenzzeit bis zur Geburt um durchschnittlich 9,1 Tage (95%-KI 3,7 – 14,5 Tage) verlängert werden. Vergleichbar mit der Metaanalyse von Palacio et al. 41 ergaben sich auch in dieser Metaanalyse in den „Low-Quality“-Studien eine signifikante Verminderung der Frühgeburtenrate < 37 SSW (OR 0,47; 95%-KI 0,34 – 0,64), < 34 SSW (OR 0,55; 95%-KI 0,35 – 0,86) und der mittleren Latenzzeit bis zur Geburt (16 Tage; 95%-KI 14,1 – 17,8 Tage), nicht aber in den „High-Quality“-Studien (Frühgeburtenrate < 37 SSW: OR 1,23; 95%-KI 0,91 – 1,67, < 34 SSW: OR 1,22; 95%-KI 0,74 – 1,69 und Latenzzeit bis zur Geburt: − 0,95 Tage; 95%-KI − 5,5 – 3,6 Tage).

In den „Low-Quality“-Studien war die Progesteronbehandlung mit einer signifikanten Reduktion der perinatalen Mortalität assoziiert (OR 0,39; 95%-KI 0,12 – 0,87), nicht aber in den „High-Quality“-Studien (OR 0,52; 95%-KI 0,14 – 1,95).

Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass derzeit weder vaginales/orales Progesteron noch 17-OHPC als Erhaltungstherapie für die klinische Praxis geeignet ist und die Ergebnisse weiterer, randomisierter, kontrollierter (Doppelblind-)Studien abgewartet werden sollten.

Diskussion

Angesichts einer Frühgeburtenrate in Europa zwischen 5 – 18% (in Deutschland 2017: 8,6%) gehört die Tokolyse zu den häufigsten geburtshilflichen Maßnahmen. Gebräuchliche Tokolytika sind in der Lage, bei Schwangeren mit vorzeitigen Wehen die Schwangerschaft in 75 – 93% der Fälle um 48 h und bei 61 – 78% der Patientinnen um 7 Tage zu verlängern 48 . Die Steigerung der tokolytischen Effizienz bei gleichzeitiger Reduktion maternaler Nebenwirkungen durch zusätzliche Maßnahmen ist ein lohnenswertes Ziel der klinischen Forschung für die Praxis. Ein weiteres Ziel ist, nach akuter Tokolyse mit Sistieren der Wehen neue Therapieverfahren zu entwickeln, die die Schwangerschaft effektiv bis in Terminnähe prolongieren und die in der Lage ist, die Rate an Frühgeburten und assoziierter neonataler Morbidität signifikant zu senken.

Wie in experimentellen und klinischen Studien gezeigt, hemmt Progesteron über eine Vielzahl verschiedener Mechanismen die Kontraktilität des Myometriums 6 ,  7 ,  8 ,  49 .

Nach In-vitro-Studien 6 weisen Progesteron in Kombination mit Nifedipin, Indometacin und Betasympathomimetika synergistische Wirkungen auf. Klinischen Untersuchungen zufolge kann durch Progesteron die tokolytische Effizienz, insbesondere von Betasympathomimetika, gesteigert und die Dosierung des Tokolytikums deutlich reduziert werden 3 ,  10 ,  12 ,  13 . Allerdings kam diesbezüglich die randomisierte placebokontrollierte Studie von Martinez de Tejada et al. 16 zu gegenteiligen Ergebnissen.

Zur primären Tokolyse mit Progesteron/17-OHPC liegen nur 3 Studien aus den Jahren 1960, 1986 und 2011 mit kleinen Fallzahlen, unterschiedlichem Studiendesign und unterschiedlichen primären Zielkriterien vor. In 2 Studien wurde 17-OHPC (n = 276), in 1 Studie (n = 57) orales Progesteron und in keiner Studie vaginales Progesteron eingesetzt. Zwar wurde übereinstimmend eine Hemmung uteriner Kontraktionen durch Progesteron/17-OHPC konstatiert, aber keine Angaben hinsichtlich einer Senkung der Frühgeburtenrate und zum Intervall zwischen Therapiebeginn und Geburt gemacht.

Aufgrund dieser unzureichenden Datenlage ist unklar, ob Progesteron/17-OHPC zur primären Tokolyse geeignet ist oder nicht. In diesem Zusammenhang stellt sich die Frage nach dem optimalen Applikationsmodus, der effektiven, wehenhemmenden Dosierung und den geeigneten Applikationsintervallen der Substanzen. Auffällig ist, dass seit 2011 keine Studie zur primären Tokolyse mit Progesteron/17-OHPC mehr publiziert wurde, also hier offenbar kein Forschungsbedarf gesehen wird.

Auch die Datenlage zur adjunktiven Tokolyse ist völlig unzureichend, zumal nur in 2 von 5 Studien orales Progesteron bzw. 17-OHPC gleichzeitig/additiv mit konventionellen Tokolytika angewendet wurden 12 ,  14 . Limitierend an der placebokontrollierten Studie von Noblot et al. 12 ist die geringe Fallzahl (n = 44), an der Studie von Tan et al. 14 deren vorzeitige Beendigung bei 112 von 254 geplanten Schwangeren, die im Hinblick auf eine adäquate statistische Power eigentlich in die Studie hätten eingeschlossen werden sollen. Von wegweisender klinischer Bedeutung ist die bisher größte randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie von Martinez de Tejada et al. 16 mit präzisen Einschlusskriterien, klaren Angaben zur Randomisierung und definierten Zielkriterien (Evidenzlevel I), in der vaginales Progesteron innerhalb von 48 h additiv zur Tokolyse und dann als Erhaltungstherapie bis zur Geburt bzw. bis zu 36 + 6 SSW appliziert wurde. Bei einer Interimsanalyse (n = 302) ergab sich in der Poweranalyse, dass selbst bei Erreichen der geplanten Zahl an Patientinnen die Wahrscheinlichkeit für einen Vorteil von Progesteron im Vergleich zu Placebo im Hinblick auf das primäre Zielkriterium (Frühgeburtenrate < 37 SSW) 0% betragen würde. Unabhängig davon kommen die Autoren zu dem Schluss, dass die tägliche Gabe von 200 mg vaginalem Progesteron weder die Rate an Frühgeburten senkt noch das neonatale Outcome verbessert.

Ein nicht zu überwindendes Problem dieser und anderer Studien 47 stellt die Selbstmedikation von Progesteron durch die Schwangere nach Entlassung aus dem Krankenhaus dar, die zu einer unkalkulierbaren Beeinflussung der Ergebnisse führt. Eine noch geringere Compliance soll die wiederholte wöchentliche i. m. Gabe von 17-OHPC aufweisen 47 .

Ob eine ausschließlich adjunktive Tokolyse mit Progesteron wirksam ist, kann nur in randomisierten, placebokontrollierten Studien mit adäquater Fallzahl ohne zusätzliche Erhaltungstherapie geklärt werden. Fraglich in diesem Zusammenhang ist, inwieweit diese Vorgehensweise ohne weitere Erhaltungstherapie die Frühgeburtenrate senkt.

Ziel einer Erhaltungstokolyse(-therapie) ist die Verlängerung der Latenzzeit bis zur Geburt und damit eine Senkung der Frühgeburtenrate < 37 34 SSW sowie eine Verminderung der neonatalen Morbidität und Mortalität. Dieses Ziel konnte mit der Anwendung von Betasympathomimetika, Kalziumantagonisten, Cyclooxygenase-Hemmer, Magnesiumsulfat und dem selektiven Oxytocin-Rezeptorantagonisten Atosiban im Vergleich zu Placebo aus verschiedenen Gründen nicht erreicht werden 26 . Insbesondere im Hinblick auf eine Reduktion schwerer neonataler Komplikationen/der neonatalen Mortalität sind angesichts deren niedriger Prävalenz hohe Fallzahlen erforderlich, die aber in bisherigen randomisierten, kontrollierten Studien nicht erreicht werden. Ob mit Progesteron/17-OHPC dieses Ziel erreicht werden kann, war und ist Gegenstand der klinischen Forschung in den letzten 10 Jahren bis heute. Insgesamt sind die Ergebnisse dieser Forschung widersprüchlich. Ungeachtet einer erheblichen Heterogenität zwischen den Studien ergab sich aus der Metaanalyse von Suhag et al. 26 nach vaginalem Progesteron eine signifikante Verlängerung der Latenzzeit bis zur Geburt und eine signifikante Verminderung der Frühgeburtenrate < 37 SSW; zu konträren Ergebnissen kam die zeitgleiche Metaanalyse von Saccone et al. 27 nach Anwendung von intramuskulärem 17-OHPC zur Erhaltungstherapie. In beiden Metaanalysen wurde keine Subgruppenanalyse hinsichtlich der Qualität evaluierter RCT durchgeführt.

Zwei weitere Metaanalysen aus dem Jahr 2016 35 ,  36 , die 4 bzw. 5 RCT einschlossen, kamen ebenfalls zu widersprüchlichen Aussagen. Während Eke et al. 35 RCT mit oralem/vaginalem Progesteron und 17-OHPC in ihre Analyse einschlossen und keine signifikante Senkung der Frühgeburtenrate < 37/<34 SSW fanden, evaluierten Ding et al. 36 nur RCT mit oralem/vaginalem Progesteron zur Erhaltungstherapie. Im Vergleich zu oralem Nifedipin konnte mit Progesteron eine signifikante Verlängerung der Schwangerschaft und eine signifikante Verminderung der Frühgeburtenrate < 37 SSW erreicht werden. Für beide Metaanalysen ergeben sich Hinweise auf ein Publikationsbias 41 , da weitere im Erfassungszeitraum dieser Metaanalysen publizierte RCT nicht berücksichtigt wurden. Zudem limitiert die geringe Fallzahl (n = 362 bzw. n = 410) in beiden Metaanalysen deren Aussagekraft.

Die bisher umfangreichste und qualitativ beste Metaanalyse unter Einschluss von 16 RCT mit 1917 Schwangeren wurde 2016 von Palacio et al. 41 publiziert. Dabei erfolgte anhand des Cochrane Risk of Bias Tool und der Jadad-Kriterien eine detaillierte Analyse der RCT auf Heterogenität sowie eine Beurteilung auf deren Qualität. In „Low-Quality“-Studien ergab sich nach Progesteron/17-OHPC eine signifikante Verminderung der Frühgeburtenrate < 37 SSW und eine signifikante Verlängerung der Schwangerschaft, die in 5 „High-Quality“-Studien nicht nachweisbar war. Zu vergleichbaren Ergebnissen kam auch die Metaanalyse von Wood et al. 2017 (15 RCT mit 1742 Schwangeren), die in den 5 „High-quality“-Studien keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der primären Zielkriterien aufzeigen konnte 47 . Dabei wurde in beiden Metaanalysen jeweils 4-mal die gleichen RCT 12 ,  16 ,  34 ,  40 als „high quality“ eingestuft, in der Metaanalyse von Palacio et al. 41 zusätzlich die RCT von Choudhary et al. 38 , in der von Wood et al. 47 die eigene RCT, die allerdings nach Rekrutierung von 41 Schwangeren vorzeitig beendet wurde. Nach Schlussfolgerung aus beiden Metaanalysen liegt bisher keine ausreichende Evidenz dafür vor, dass eine Erhaltungstherapie mit Progesteron/17-OHPC im Vergleich zu Placebo/keine Therapie die Rate an Frühgeburten signifikant senkt und damit für die klinische Anwendung geeignet ist.

Für dieses Statement sprechen auch 2 weitere vor Kurzem publizierte RCT 40 ,  46 . Die randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie von Palacio et al. 40 wurde nach Rekrutierung von 258 Schwangeren (geplant 350) vorzeitig abgebrochen, nachdem sich keine signifikanten Unterschiede zwischen einer Erhaltungstherapie mit 200 mg vaginalem Progesteron/Tag vs. Placebo hinsichtlich der Rate an Frühgeburten < 37 und < 34 SSW ergab. Vorzeitig beendet wurde auch eine randomisierte, kontrollierte Multicenterstudie aus Italien 46 nach Interimsanalyse, in der sich nach Erhaltungstherapie mit vaginalem Progesteron und intramuskulärem 17-OHPC versus keine Therapie keine signifikanten Unterschiede bezüglich des primären Zielkriteriums Frühgeburtenrate < 37 SSW zeigten.

Wie aus den unterschiedlichen klinischen Ergebnissen der Metaanalysen von Suhag et al. 26 sowie Saccone et al. 27 hervorgeht, sind Wirkungsunterschiede hinsichtlich der tokolytischen Potenz zwischen natürlichem Progesteron und synthetischen Progesteronderivaten anzunehmen, die u. a. die Metabolisierung und die Rezeptoraffinität betreffen (Diskussion bei 4 ). In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass nicht 17-OHPC, sondern natürliches Progesteron Myometriumkontraktionen dosisabhängig hemmt 49 ,  50 . Im Vergleich zu natürlichem Progesteron weist 17-OHPC eine geringere relative Bindungsaffinität von 26 – 30% zu den Progesteronrezeptoren auf 51 . Im Tiermodell konnten nur durch die Substitution von Progesteron, nicht jedoch von 17-OHPC die Geburtsvorgänge vollkommen blockiert werden 52 . Darüber hinaus spielen vor allem der Applikationsmodus und das verwendete Lösungsmittel (Rizinusöl bei 17-OHPC, stimulierender Effekt auf Uterus) eine weitere Rolle 52 . Als Vorteil von vaginal appliziertem Progesteron gegenüber dem systemisch verabreichten 17-OHPC wird der direkte Transport der Substanz aus der Vagina in den Uterus angesehen (first uterine pass effect 53 ).

Natürliches Progesteron ist in Deutschland kommerziell verfügbar, 17-OHPC nur über die internationale Apotheke.

Aus der kritischen Analyse publizierter Daten werden Probleme deutlich, die nicht nur für die Bewertung von RCT und daraus folgenden Metaanalysen zu Progesteron/17-OHPC zutreffen, sondern sicherlich auch für andere Therapiestudien. Das hohe Maß an Heterogenität zwischen den Studien limitiert die Validität gepoolter Daten in Metaanalysen. Entscheidende Probleme in diesem Zusammenhang, welche die Interpretation und Vergleichbarkeit von Studien erschweren, sind vor allem differente Einschlusskriterien mit dem Risiko des Selektionsbias (u. a. Unterschiede in der Definition vorzeitiger Wehen, im Gestationsalter und im Zervixstatus bei Randomisierung, in der Beurteilung der Zervix mittels Tastuntersuchung oder Sonografie, im Ausschluss oder Einschluss von Risikofaktoren für Frühgeburt wie z. B. vorangegangene Frühgeburt oder ethnische Zugehörigkeit). Hinzu kommen erhebliche methodologische Unterschiede zwischen den Studien (z. B. Art und Qualität der Randomisierung, Doppelblindstudie vs. keine Verblindung, placebokontrollierte Studie vs. keine Therapie, Selektion primärer Outcome-Kriterien) sowie in der Vorgehensweise (z. B. lokale vs. systemische Applikation, Dosierungen, Applikationsfrequenz). Ein weiteres Problem ist die unzureichende Fallzahl in Studien mit inadäquater statistischer Power. Studien mit niedriger Fallzahl kommen häufig bezüglich der primären Zielkriterien zu anderen Ergebnissen im Vergleich zu Studien mit hohen Fallzahlen. So ließen sich im Vergleich zu Studien mit kleinen Fallzahlen (n < 100, z. B. 28 ,  30 ,  33 ,  37 ,  38 ) in den bisher größten RCT von Rozenberg et al. (n = 184 32 ) mit 17-OHPC und in der von Martinez de Tejada et al. (n = 385 16 ) mit vaginalem Progesteron keine signifikanten Unterschiede in der Latenzzeit bis zur Geburt und in der Rate an Frühgeburten nachweisen.

Nicht zu unterschätzen im Hinblick auf die Ergebnisse ist auch die mangelnde Compliance bei Selbstmedikation von Progesteron nach Krankenhausentlassung 16 ,  47 und bei wiederholter ambulanter Applikation von 17-OHPC 14 . Die kontroverse Datenlage zu Progesteron in Metaanalysen ist Gegenstand derzeitiger Diskussionen 54 .

Schlussfolgerung

Nach derzeitigem Kenntnisstand ist Progesteron/17-OHPC weder zur primären noch zur adjunktiven Tokolyse geeignet. In Übereinstimmung mit der in Kürze erscheinenden AWMF-Leitlinie „Prävention und Therapie der Frühgeburt“ stellt nach initialer Tokolyse die Erhaltungstherapie mit Progesteron ebenso keine geeignete Maßnahme zur Prävention der Frühgeburt dar.