Secondary lymphedema of limbs and chikungunya fever.

Certain systemic viral infections can be related to development of vascular complications, such as deep venous thrombosis and lymphedema of lower and upper limbs. These links have been well-established in patients with human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis C, or influenza. Recently introduced into the American continent (2013), chikungunya virus is an arbovirus transmitted by mosquitoes of the Aedes genus and is the etiologic agent of chikungunya fever (CF), but its relationship to these vascular complications has not yet been consolidated. However, the CF outbreak that occurred during 2015 and 2016 resulted in the first cases described in the medical literature of acute and chronic vascular complications secondary to infection by this arbovirus. In this report, we describe the case of a patient who developed lymphedema of upper and lower limbs after an episode of CF.

INTRODUCTION

Chikungunya fever (CF) is caused by the chikungunya virus (CHIKV), an arbovirus of the Alphavirus genus that is transmitted to humans via bites by female mosquitoes of the Aedes genus, and was first described in the 1950s in central Africa and later in other African countries and in Asia.1 In 2007, CHIKV arrived in Europe, causing a CF outbreak in Italy, and it is believed that from this point onwards dissemination of CHIKV to new territories, such as Australia and the Western hemisphere began to occur.1 , 2 In December of 2013, the Pan American Health Organization published the first notification of autochthonous CHIKV transmission on the American continent.3 Clinically, CF is characterized by abrupt onset of high fever (> 38.9 °C), shivering, and photophobia, lasting approximately 7 days. In the majority of cases, patients also develop incapacitating polyathralgia, usually symmetrical, involving hips, elbows, fingers, toes, knees, and ankles, limiting locomotion for months or even years,1 - 3 in addition to maculopapular rash on the trunk, face, and extremities, itching, headaches, tiredness, nausea, vomiting, conjunctivitis, cervical lymphadenopathy, and myalgia.1 - 3 The most common laboratory findings during the acute phase of CF are leukopenia, thrombocytopenia, hypokalemia, and mild to moderate elevation of hepatic transaminases.1 , 2 The most common acute clinical complications of CF are secondary to involvement of the central nervous system, such as Guillain-Barré syndrome, and of the vision, including uveitis and retinitis.2 Chronically, development of syndromes affecting the joints is common, with long-lasting polyarthritis in 30 to 40% of cases.1 , 3 To date, vascular involvement has been described little in the medical literature in relation to CF and is normally restricted to Raynaud’s phenomenon persisting beyond the acute phase.1 , 2 However, since the CHIKV outbreaks in 2015 and 2016, other vascular manifestations, such as deep venous thrombosis and lymphedema, have also been occasionally described in the medical literature.1 , 4 , 5 Below, we describe the case of a patient who developed lymphedema of upper and lower limbs after a laboratory-confirmed CHIKV infection.

CASE DESCRIPTION

The patient was a 33-year-old, brown-skinned female, who sought care at a walk-in health center (HC) with a history of fever (> 39 °C), shivering, asthenia, nausea, vomiting, rash affecting the face and trunk, headaches, a stiff neck in the morning, and symmetrical polyarthritis of small and large joints (hips, shoulder, knees, elbows, fingers and toes). A blood test revealed leukopenia (2,190 leukocytes/µL) and elevated hematocrit (56%), probably caused by hemoconcentration secondary to dehydration. The patient was discharged from the HC with instructions to rest and take analgesics (paracetamol) and anti-inflammatories (naproxen), if needed for joint pain. Fifteen days later, she presented at the Rheumatology Service run by the Hospital Universitário Pedro Ernesto, Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ), complaining of exacerbation of the arthralgia and edema involving upper and lower limbs, despite regularly taking the medication prescribed, preventing her from working and practicing sport (muay thai). At this point, the patient no longer had fever or rash and was medicated with a combination of paracetamol-codeine and nimesulide. Around 7 days later, she returned to the Rheumatology Service, complaining of worsened edema in the upper limbs, especially on the right, and persistent arthralgia. At this consultation, laboratory tests were ordered to investigate her acute symmetrical polyarthritis and a hypothesis of CF was ventured and confirmed by reactive serology (Chikungunya antivirus ELISA IgG - Euroimmun®, > 22 UR/mL). Since the patient’s upper limb edema continued to worsen, she was referred to the Angiology Service at the Hospital Universitário Pedro Ernesto, Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ) for assessment. Physical examination found progressive edema involving all four limbs, with no improvement in response to rest, a positive Stemmer sign, and right upper and lower limbs with greater volume than the contralateral limbs (Figure 1). After discussing the case in a team meeting, color Doppler ultrasonography of the deep venous system of the upper and lower limbs was requested, to rule out deep venous thrombosis, and semiquantitative lymphoscintigraphy of the upper and lower limbs was performed to guide physiotherapy. Lymphoscintigraphy (Figure 2) demonstrated slow lymph flow in upper and lower limbs, and collateral lymph flow in the left leg and popliteal lymph node. The patient was referred to the Physiotherapy Service for complex physiotherapy.

Figure 1

Lymphedema of lower limbs, more severe on the right.

Figure 2

Semiquantitative lymphoscintigraphy of the upper limbs (A and B) and lower limbs (C and D). Images were captured 15, 30, 60, and 120 minutes after interdigital administration of 2.0 mCi 99m TC-Sn.

DISCUSSION

Viral infections can provoke acute and chronic systemic inflammatory processes that often involve the osteoarticular system, causing acute polyarthritis that can sometimes become chronic.1 - 4 In CF, approximately 48% of patients have chronic arthritis lasting at least 6 months.3 This has been confirmed in the laboratory by persistent elevation of certain inflammatory markers, such as interleukin-6, for example.3 While there are very few references in the medical literature on the association between CHIKV and acute and chronic vascular complications,1 , 4 , 5 the recent outbreak of CF on the American continent, in 2015, provoked a considerable increase in both incidence and prevalence of this arbovirus and, as a result, of its less common complications. The emergence of lymphedema involving lower and upper limbs in patients who have had CF probably has multifactorial origins. These patients may have a reduced lymphatic reserve, caused by anatomic and/or dynamic, congenital and/or acquired changes, with the result that the system is unable to deal with the demand caused by increase lymph production secondary to the articular inflammatory process characteristic of infection by CHIKV. Additionally, these patients very often have movement chronically limited by intense pain, or may even be practically restricted to bed, reducing muscle contractions in the limbs and reducing one of the physiological mechanisms of lymph drainage.6 In the case described, the patient practiced martial arts regularly (muay thai) and was employed as a hairdresser, but had to cease both activities because of incapacitating arthralgia. Restricted movement can also provoke increase in body mass index, which can be another factor in maintenance of lymphedema, since it can limit patients’ return to their daily activities even more.

CONCLUSIONS

The vascular complications of CF began to be described sporadically after the outbreaks in 2015 and 2016. Thee pathophysiology of lymphedema secondary to infection by CHIKV has not yet been elucidated, but it clearly involves several different mechanisms which, in combination, can provoke or exacerbate lymphatic dysfunction and, therefore, induce a chronic condition.

INTRODUÇÃO

A febre chicungunha (FC) é causada pelo vírus chicungunha (CHIKV), um arbovírus do gênero Alphavirus, transmitido aos humanos por meio da picada da fêmea de mosquito do gênero Aedes, inicialmente descrita nos anos 1950, na África central, e posteriormente em outros países africanos e na Ásia1. Em 2007, o CHIKV chegou ao continente europeu, causando um surto de FC na Itália, e acredita-se que a partir desse momento houve disseminação do CHIKV em direção a novos territórios, como a Austrália e o hemisfério oeste1 , 2. Em dezembro de 2013, a Organização Pan-Americana de Saúde emitiu, pela primeira vez, um alerta de transmissão autóctone de CHIKV no continente americano3. Clinicamente, a FC se caracteriza por início abrupto de febre alta (> 38,9 °C), calafrios e fotofobia, que duram aproximadamente 7 dias. Na maioria dos casos, os pacientes também apresentam poliartralgia incapacitante, usualmente simétrica, que acomete quadril, cotovelos, dedos, joelhos e tornozelos, limitando a locomoção do paciente por meses ou até mesmo anos1 - 3, além de exantema maculopapular em tronco, face e extremidades, prurido, cefaleia, fadiga, náuseas, vômitos, conjuntivite, linfadenopatia cervical e mialgia1 - 3. As alterações laboratoriais mais frequentes na fase aguda da FC são leucopenia, trombocitopenia, hipocalemia e elevação leve a moderada das transaminases hepáticas1 , 2. As complicações clínicas agudas mais comuns da FC são secundárias ao acometimento do sistema nervoso central, como a síndrome de Guillain-Barré, e do sistema ocular, como a uveíte e a retinite2. Cronicamente, é comum o desenvolvimento de síndromes articulares, com longa persistência de poliartrite em 30 a 40% dos casos1 , 3. O acometimento vascular na FC é ainda pouco descrito na literatura médica e está normalmente restrito ao fenômeno de Raynaud persistente após a sua fase aguda1 , 2. Porém, desde os surtos de CHIKV, nos anos de 2015 e 2016, outras manifestações vasculares, como trombose venosa profunda e linfedema, também têm sido pontualmente relatadas na literatura médica1 , 4 , 5. Abaixo, descrevemos o caso de uma paciente que desenvolveu linfedema de membros superiores e inferiores após infecção por CHIKV confirmada laboratorialmente.

DESCRIÇÃO DO CASO

Paciente do sexo feminino, 33 anos de idade, parda, procurou o pronto-atendimento (PA) com história de febre (> 39 °C), calafrios, astenia, náuseas, vômitos, exantema de face e tronco, cefaleia, rigidez cervical matinal e poliartrite simétrica de pequenas e grandes articulações (quadril, ombro, joelhos, cotovelos, pododáctilos e quirodáctilos). Foi solicitado hemograma, que demonstrou leucopenia (2.190 leucócitos/µL) e aumento do hematócrito (56%) por provável hemoconcentração secundária à desidratação. A paciente recebeu alta do PA com orientação de repouso e uso de analgésico (paracetamol) e anti-inflamatório (naproxeno) em caso de dor articular. Quinze dias após, procurou o Serviço de Reumatologia do Hospital Universitário Pedro Ernesto da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ), pois relatava piora da artralgia e do edema de membros superiores e inferiores, mesmo com o uso regular das medicações prescritas, incapacitando-a de exercer as suas atividades profissionais e esportivas (muay-thay). Nesse momento, a paciente já não apresentava mais febre e exantema, sendo medicada com a associação de paracetamol-codeína e nimesulida. Cerca de 7 dias após, retornou novamente ao Serviço de Reumatologia com queixa da piora de edema de membros superiores, especialmente à direita, e manutenção da artralgia. Nessa consulta, foram solicitados exames laboratoriais para investigação de poliartrite simétrica aguda, e foi levantada a hipótese de FC, confirmada por sorologia reagente (antivirus Chikungunya ELISA IgG - Euroimmun®, > 22 UR/mL). Como a paciente evoluiu com piora de edema dos membros superiores, foi solicitada uma avaliação pelo Serviço de Angiologia do Hospital Universitário Pedro Ernesto da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ). Ao exame físico, a paciente apresentava edema progressivo nos quatro membros, que não melhorava com o repouso, com sinal de Stemmer positivo e mais volumoso em membros superior e inferior direitos (Figura 1). Após discussão do caso em equipe, optou-se por solicitar eco-Doppler colorido venoso profundo de membros superiores e inferiores, para descartar trombose venosa profunda, e linfocintilografia semiquantitativa de membros superiores e inferiores para orientar o tratamento fisioterapêutico. A linfocintilografia (Figura 2) demonstrou lentificação do fluxo linfático em membros superiores e inferiores, além de colateralização de fluxo linfático em perna e linfonodo poplíteo à esquerda. A paciente foi encaminhada ao Serviço de Fisioterapia para realização de terapia física complexa.

Figura 1

Linfedema de membros inferiores, predominando à direita.

Figura 2

Linfocintilografia semiquantitativa de membros superiores (A e B) e inferiores (C e D). Foram realizadas imagem 15, 30, 60 e 120 minutos após a administração interdigital de 2,0 mCi 99m TC-Sn.

DISCUSSÃO

Infecções virais podem provocar processos inflamatórios sistêmicos agudos e crônicos, que acometem especialmente o sistema osteoarticular, levando a um quadro de poliartrite aguda que, eventualmente, pode cronificar1 - 4. Na FC, aproximadamente 48% dos pacientes mantêm um quadro de artrite crônica por pelo menos 6 meses3. Esse fato é corroborado laboratorialmente pela elevação persistente de alguns marcadores inflamatórios, como a interleucina-6, por exemplo3. Embora haja pouquíssimas referências na literatura médica sobre a associação entre o CHIKV e complicações vasculares agudas e crônicas1 , 4 , 5, o recente surto de FC no continente americano em 2015 provocou um aumento importante na incidência e na prevalência dessa arbovirose, e portanto, de suas complicações menos frequentes. O aparecimento de linfedema de membros inferiores e superiores nos pacientes acometidos por FC provavelmente tem origem multifatorial. Esses pacientes podem ter uma reserva linfática diminuída, por alterações anatômicas e/ou dinâmicas, congênitas e/ou adquiridas, e, portanto, não conseguem suprir a demanda causada pelo aumento da produção de linfa secundário a um processo inflamatório articular característico da infecção pelo CHIKV. Além disto, esses pacientes ficam muitas vezes com a sua movimentação cronicamente limitada pela dor intensa, ou até mesmo praticamente restritos ao leito, o que diminuiria a contração muscular dos membros, acarretando assim a diminuição de um dos mecanismos fisiológicos da drenagem linfática6. No caso relatado, a paciente era praticante regular de artes marciais (muay-thay) e trabalhava como cabeleireira, e teve que abandonar ambas as atividades pela artralgia incapacitante. A restrição da movimentação também pode provocar o aumento do índice de massa corporal, o que pode ser um adjuvante da manutenção do linfedema, por limitar mais ainda os pacientes e dificultar o retorno às suas atividades usuais.

CONCLUSÕES

As complicações vasculares da FC começaram a ser pontualmente descritas a partir do surto ocorrido nos anos de 2015 e 2016. A fisiopatologia do linfedema secundário a infecção pelo CHIKV ainda não está esclarecida, mas certamente envolve diversos mecanismos que, associados, podem provocar ou potencializar uma disfunção linfática e, portanto, levar a um quadro crônico.