Trastuzumab in the Treatment of Pregnant Breast Cancer Patients - an Overview of the Literature.

Breast cancer is one of the most common malignancies which appear during pregnancy. Since women are increasingly not giving birth until they are at a more advanced age, it can be assumed that the incidence of pregnancy-related breast cancers will continue to increase in the future. Because of pregnancy-induced changes and conservative diagnosis, these carcinomas are frequently not detected until they are at an advanced stage and thus generally require systemic adjuvant therapy. The available data on optimal chemotherapeutic management are limited. Particularly for the use of the target agent trastuzumab which could crucially contribute to improving the prognosis in the therapy of HER2-overexpressing breast cancer in non-pregnant women, there is a lack of definitive information regarding the profile of action and safety in pregnancy as well as with regard to any long-term effects on the child. Thirty-eight pregnancies on trastuzumab for the treatment of breast cancer were able to be analysed in the literature currently available. Information can be gained from this and conclusions can be drawn which can individualise and decisively improve therapeutic options in the future for the pregnant breast cancer patient.

Introduction

By definition, pregnancy-associated breast cancer (PABC) occurs during pregnancy or within one year after childbirth 1 . Based on all breast cancer diagnoses, fewer than 1% in Europe occur during pregnancy 2 . Nonetheless, along with carcinoma of the cervix and diseases of the hematopoietic system, breast cancer is one of the most frequently occurring malignancies during this time 1 ,  3 ,  4 . Breast cancer represents approximately 25% of all malignant diseases which occur during pregnancy 5 .

The incidence of PABC is indicated in industrialised nations with values between 1 : 1000 and 1 : 3000 pregnancies, and many authors state a figure of 1 : 10 000 pregnancies 5 ,  6 ,  7 ,  8 ,  9 ,  10 ,  11 ,  12 . A steady increase in the incidence has been able to be recorded in recent decades. The reasons for this development include the increased occurrence of malignant diseases overall as well as the fact that women in industrialized nations more and more frequently do not decide on pregnancy until a more advanced age and a positive correlation with the incidence of breast cancer should be noted in this regard 10 ,  13 ,  14 ,  15 . The mean age of the woman at diagnosis is 33 years; the mean gestational age is 21 weeks 16 .

Characteristics of Pregnancy-Associated Breast Cancer

Genetics

Approximately 5% of all breast cancers can be attributed to an autosomal-dominant inherited genetic disease 17 . Mutations in the genes BRCA1 and BRCA2 (breast cancer 1 and 2) are of primary importance for the hereditary breast cancer variants. In comparison to sporadically occurring malignancies, these manifest at a significantly younger age 18 . Overall, women with pregnancy-associated breast cancer more frequently carry these genetic predispositions than non-pregnant women from comparative populations 19 .

Pathology

Histopathologically, PABC does not significantly differ from breast cancer in the non-pregnant woman. Many different types of breast cancer occur with similar frequency in pregnant as well as non-pregnant women 19 ,  20 . Accounting for 70 – 90% of all cases, invasive ductal breast cancer is the most common type, followed by invasive lobular carcinoma. By contrast, inflammatory breast cancer occurs rather rarely 21 ,  22 .

Potential for metastasis

Just as in the case of breast cancer in the non-pregnant woman, PABC also metastasises most frequently to the lung, liver and skeletal system 23 . However, for pregnant women, in comparison to non-pregnant women from comparative collectives, there is a likelihood 2.5 times as great of being diagnosed at an already metastatic stage 24 .

Pregnancy-induced changes to the breast tissue as well as the conservative use of diagnostic measures in pregnancy may be causes for the frequent delay in diagnosis which subsequently determines the often already advanced tumour stage of the pregnant women 4 ,  12 ,  25 .

Diagnosis

PABC presents most frequently as painless nodules in the breast and is discovered by the patient herself 26 . Therefore it is important that any abnormal findings on palpation during pregnancy which persist more than two to four weeks be clarified by means of an additional clinical examination, imaging, and tissue biopsy 23 . The literature indicates average figures for delay of diagnosis in pregnant women between two and fifteen months 27 .

Staging

Imaging methods for the staging of breast cancer during pregnancy are indicated if they have an impact on subsequent therapeutic strategies. If the risk of metastasis is estimated as being low, there is fundamentally also the option of not performing staging examinations until after delivery and thus avoiding exposure of the foetus to any unnecessary radiation risks 4 ,  22 .

Prognosis

Just as in the case of breast cancer in non-pregnant women, the prognosis of pregnancy-associated breast cancer depends above all on the size of the tumour, the differentiation, and the involvement of axillary lymph nodes 28 . The question as to whether the pregnancy per se has an influence on patientsʼ prognosis was the subject of controversial debate in the 1980s and 1990s. Nowadays, it is largely assumed that the pregnancy per se should not be considered to be an indicator of a poor prognosis 2 ,  28 , 29 , 30 .

Trastuzumab in the Breast Cancer Therapy of Pregnant Patients

General

Drugs which attack certain sites of the cellular signalling cascade in a targeted manner on the molecular level are becoming more important in the treatment of malignant diseases in general. These so-called target agents thus also play an ever larger role in the treatment of breast cancer. The considerations here focus on HER2, the human epidermal growth factor receptor 2, which has a crucial impact on the regulation of cell growth as well as cell differentiation. It is overexpressed in about 20 – 30% of all breast cancers 31 . The monoclonal antibody trastuzumab, among others, is targeted against this; this antibody has already significantly improved the prognosis of HER2-positive tumours to date and led to a considerable survival advantage for affected patients with HER2-overexpressing tumours 32 ,  33 .

Trastuzumab has been approved in Germany since August 2000 for the treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer, and since May 2006, it has also been approved for (neo-)adjuvant treatment in HER2-overexpressing tumours following surgery and standard chemotherapy as well as radiation therapy, if applicable 32 ,  34 .

The exact molecular mechanism of action of this human monoclonal antibody is not yet entirely understood 35 , 36 , 37 . Mechanisms of action on an extracellular as well as an intracellular level are discussed. According to current data, the antineoplastic mode of action of the antibody, on the extracellular level, is based in particular on cell-mediated cytotoxicity 38 ,  39 . By contrast, the intracellular mechanisms of action of trastuzumab are controversially described 31 .

Another monoclonal antibody is pertuzumab, which is used together with trastuzumab and docetaxel in the first-line therapy of inoperable metastatic breast cancer 40 . It binds HER2 at another site than trastuzumab and as a result, it prevents the dimerisation of HER2 with other receptors of the HER family 41 . Various studies have already been able to prove the superiority of dual HER2 inhibition with trastuzumab and pertuzumab in non-pregnant women in comparison to the use of one of the two antibodies alone 42 ,  43 . However, there are still no data on the use of pertuzumab in pregnancy.

In general, antibodies are used in pregnancy only very cautiously. This is due in particular to the currently limited data as well as to preclinical studies which are critical of the use of these active substances in pregnant women 44 . Thus a transplacental transfer of trastuzumab was also able to be demonstrated in earlier studies 9 .

Indications

A precondition for HER2 antibody therapy is initially the quality-controlled determination of the HER2 status. Verification of the HER2 gene is necessary and this is done using fluorescence in situ hybridization (FISH) 34 .

(Neo-)adjuvant therapy with trastuzumab is fundamentally indicated in patients with nodal-positive tumours and nodal-negative tumours ≥ 1 cm in diameter with HER2 overexpression. Treatment lasts one year and is generally carried out simultaneously or consecutively in combination with standard chemotherapy. Thus in this setting, the patients generally receive an anthracycline, followed by a taxane in combination with trastuzumab. Even if smaller tumours with a diameter of < 1 cm and HER2 overexpression are present, patients can benefit from therapy with trastuzumab following a benefit/risk assessment beforehand. Patients with HER2-overexpressing carcinomas which are already metastatic should also be treated with antibody therapy 34 . In these patients, a long, progression-free survival as well as overall survival were able to be demonstrated on trastuzumab 45 . As first-line therapy, in the metastatic stage, dual HER-2 blockade should take place in combination with a taxane.

Patient collectives

Breast cancer patients whose tumours demonstrate HER2 overexpression benefit from therapeutic strategies targeted against HER2 32 ,  33 . When selecting the patient collectives benefiting from this therapy, it should be borne in mind that the HER2 status may differ between the primary tumour as well as any metastases in up to 25% of cases, which is why metastases which subsequently occur should also be tested for possible HER2 positivity 46 ,  47 .

Courses of pregnancy on trastuzumab

Table 1 provides an overview of currently available data on the use of trastuzumab for the treatment of breast cancer during pregnancy. These data are based at this time primarily on case reports in which 22 pregnancies, including one twin pregnancy, are described [no. 1 – 18, 20 – 23]. Additional information was able to be obtained from the results of the international, multicentre, randomised phase III study called HERceptin Adjuvant (HERA). Among other things, it investigated the outcome of 16 children of patients who became pregnant during or up to three months after the administration of trastuzumab [no. 19]. In most cases, the antibody was administered to patients who were already in metastatic stages of the disease. Pregnant patients in early non-metastatic stages received trastuzumab more rarely. The case reports include 14 cases of exposure in the first trimester [no. 2, 3, 6 – 12, 14, 16, 18, 22, 23], whereby the vast majority of breast cancer patients on trastuzumab therapy became pregnant on an unplanned basis. In four patients, the treatment was discontinued after the pregnancy was discovered. Thirteen patients were treated only with trastuzumab, while in the remaining cases, double or triple combination regimens with vinorelbin, paclitaxel, docetaxel, tamoxifen, goserelin and carboplatin were used. One pregnant patient with cerebral metastases additionally received dexamethasone as well as cranial radiotherapy [no. 21]. Oligo- or anhydramnios were diagnosed in 13 of the total of 20 pregnancies [no. 2, 4, 5, 8 – 10, 12, 15, 17, 18, 20, 22, 23]; eight women were treated in the first trimester, seven received trastuzumab as monotherapy. In addition, there was also foetal intrauterine growth retardation (IUGR) in two cases; in one case in each instance, there was additional premature placental abruption, vaginal bleeding, premature rupture of membranes or foetal renal failure. Fifteen children were delivered via Caesarean section, on average in the 34th gestational week. Apart from one exception [no. 11], their birth weight was below 2700 g. In ten cases, there were neonatal complications; this included eight children of patients who developed oligo- or anhydramnios during pregnancy. All of these children suffered from respiratory complications [no. 4, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 18, 23]. Three children concomitantly had renal failure [no. 4, 9, 12]. Four children died within the first four months of life [no. 9, 10, 12, 15]. The other children demonstrated normal development at follow-up examinations after an average of 22 months (2 – 84 months). One ectopic pregnancy was electively terminated. No pregnancy complications or anomalies were reported in the 16 patients of the HERA study [no. 19]. Nonetheless, a total of eleven abortions were recorded. Four of these were spontaneous abortions, seven were performed electively. However, the latter were not attributed to pregnancy complications, but instead to a particular degree of uncertainty and anxiety with regard to foetal trastuzumab exposure on the part of the patients as well as the attending physicians 48 . The five live births weighed an average of 3485 g and all demonstrated normal development. It should be noted overall that many complications which occurred could also be attributed to the preterm births of the children as such and cannot be attributed to the cytotoxic therapy alone.

Table 1  Trastuzumab for the treatment of PABC, overview of international case reports.

No.	Reference	n	Therapeutic regimen	Trimester of exposure	Receptors/ metastasis	Pregnancy complications/anomalies	Delivery	Birth weight	Neonatal status/complications	Follow-up children
EF: Ejection fraction; IUGR: Intrauterine growth restriction; Y: Years; Mo: Months; MOF: Multiorgan failure; NI: Not indicated; ND: Normal development; NRF: Neonatal respiratory failure; P: Percentile; RT: Radiation therapy; Section: Caesarean section; W: Gestational week
1	75	1	Trastuzumab + vinorelbin	3	ER−/PR−/HER2+, metastatic	None	Vaginal, W 34	2270 g (20th P)	None	6 mo: ND
2	76	1	Trastuzumab	Preconception, 1, 2	NI, metastatic	Anhydramnios (W 23)	Vaginal, W 37.5	2960 g (40th P)	None	6 mo: ND
3	77	1	Trastuzumab	Preconception, 1	NI, metastatic	None	Vaginal, NI	NI	None	NI
4	78	1	Trastuzumab + paclitaxel	2, 3	ER−/PR+/HER2+, metastatic	Anhydramnios, IUGR	Section, W 32	1460 g (10th P)	Bacteraemia, transient NRF, transient renal failure	3 mo: ND
5	68	1	Trastuzumab + docetaxel	2, 3	NI, metastatic	Anhydramnios (W 30), IUGR	Section, W 36	2230 g	None	NI
6	79	1	Trastuzumab	Preconception, 1, 2	ER−/PR−/HER2+, metastatic	None	Section, W 37	2600 g (10th P)	None	2 mo: ND
7	80	1	Trastuzumab	Preconception, 1	ER−/PR−/HER2+, metastatic	Ectopic pregnancy, elective abortion	–	–	–	–
8	73	1	Trastuzumab	Preconception, 1, 2, 3	ER−/PR−/HER2+, metastatic	Oligohydramnios	NI, W 32	1810 g	None	60 mo: ND
9	81	1	Trastuzumab	Preconception, 1, 2	NI, metastatic	Oligohydramnios, premature placental abruption	Section, W 27	NI	Decreased renal perfusion, renal dys-/hypoplasia, NRF	4 mo: death
10	82	1	Trastuzumab	Preconception, 1, 2, 3	ER+/PR−/HER2+, metastatic	Oligohydramnios, vaginal bleeding	Section, W 27	1015 g (57th P)	NRF, capillary leak syndrome, necrotising enterocolitis	21st week: Death due to MOF
11	83	1	Trastuzumab	Preconception	ER−/PR−/HER2+, metastatic	None	Section, W 39	3550 g	None	14 mo: ND
12	84	1	Trastuzumab + tamoxifen (+ methadone)	Preconception, 1, 2	ER+/HER2+, NI	Anhydramnios, premature rupture of membranes	Section, W 31Twins	A: 1590 gB: 1705 g	A: NRF, renal failureB: transient NRF	A: 3 mo: Death due to respiratory failure
13	85	1	Trastuzumab	2	ER−/PR−/HER2+, metastatic	None	Section, W 29	1220 g	NRF	36 mo: ND
14	85	1	Trastuzumab	Preconception, 1	ER−/PR−/HER2+, not metastatic	2 gestational sacs with a viable foetus in only one of them	Vaginal, W 39	2940 g	None	24 mo: ND
15	86	1	Trastuzumab + tamoxifen + goserelin	2	ER+/PR−/HER2+, NI	Anhydramnios	Section, W 37	2690 g	Severe pulmonary hypoplasia, atelectasis	40 min: death
16	87	1	Trastuzumab	Preconception, 1, 2	ER−/PR−/HER2+, metastatic	Mother: Decrease in cardiac EF by up to 40%	Vaginal, W 37	3200 g	Mild transient tachypnoea	NI
17	88	1	Trastuzumab + carboplatin + docetaxel	2, 3	ER+/PR+/HER2+, not metastatic	Anhydramnios, foetal renal failure (W 21), IUGR	Section, W 34	NI	None	NI: ND
18	89	1	Trastuzumab (+ dexamethasone)	Preconception, 1, 2, 3	ER−/PR−/HER2+, metastatic	Oligohydramnios	Vaginal, W 37	3060 g	Transient tachypnoea	28 mo: ND
19	48	16	Trastuzumab	Pregnancies which occurred during or up to 3 months after the administration of trastuzumab	HER2+, not metastatic	None	11 abortions (4 spontaneous, 7 elective), 5 live births: NI, W 40 on average	3485 g on average	None	NI, ND
20	90	1	Trastuzumab + vinorelbin	3	ER−/PR−/HER2+, metastatic	Anhydramnios	Section, W 33	1990 g	None	13 mo: ND
21	91	1	Trastuzumab + paclitaxel + dexamethasone + RT	2, 3	ER−/PR−/HER2+, metastatic	None	Section, W 38	NI	None	6 mo: ND
22	92	1	Trastuzumab	1, 2	NI, metastatic	Oligohydramnios (W 24)	Section, W 36	NI	None	3 Y: ND
23	93	1	Trastuzumab	1, 2	ER−/PR−/HER2+, not metastatic	Anhydramnios (W 28)	Section, W 32	1655 g	NRF, pulmonary infection	7 Y: ND

Influence of the start of therapy

The data on the maternal outcome in breast cancer during pregnancy are not very comprehensive overall. In most studies, the success of treatment as well as the long-term prognoses of the affected children were primarily investigated. However, it can be said that there is presently a predominant consensus that pregnancy per se should not be considered to be an indicator for a worse prognosis of breast cancer. It was able to be demonstrated in several studies that pregnant breast cancer patients have a similar prognosis compared to non-pregnant women of the same age and tumour stage 2 ,  28 , 29 , 30 . Compared to non-pregnant patients, they are disproportionally frequently not diagnosed until an advanced tumour stage and for this reason, the outcome of these patients frequently appears to be worse overall 21 ,  49 .

Based on this, it can thus be argued that postponing therapy in pregnant women would likely also have comparable negative effects as in the case of non-pregnant women. There is consensus that an existing pregnancy in general should not be a reason for postponing any indicated antineoplastic therapy 50 . Rather, the immediate introduction of therapy appropriate for the stage and tumour after diagnosis appears to be crucial for the outcome of the mother and, subsequently, also of the child, indirectly. Therefore any modifications to the recommended therapy to protect the unborn child should, if possible, be kept to a minimum.

However, it should also be noted at this point that this generally involves individual case-by-case decisions and the expectant motherʼs wishes should also be incorporated in the decision-making process 51 . HER2 inhibition with trastuzumab improves both progression-free survival as well as the overall survival in non-metastatic HER2-positive carcinomas as well as in stages which are already metastatic, and for this reason it can be assumed overall that postponing therapy for pregnant women, just as for non-pregnant women with comparable tumour characteristics, may have negative effects on these parameters 45 ,  52 ,  53 .

Potential impact on the child

The concentration of a foreign substance which passes from the mother to the child largely depends on the placental transfer and, to a lesser extent, also on the placental as well as the foetal metabolism itself. The transplacental exchange of medicinal substances is affected by many factors. On the one hand, biochemical properties of the substance, such as the degree of ionisation, lipophilia, the degree of protein binding as well as the molecular weight, play a crucial role. On the other hand, the transfer is determined by characteristics relating to the placenta, such as blood flow, substance concentration gradients over the membrane, pH differences, an increasing exchange area with advancing pregnancy, or medicinal-product-metabolising enzymes which develop 54 .

Most active substances overcome the placental barrier by means of passive diffusion. In this case, placental circulation, the pH difference between the motherʼs and childʼs blood as well as the biochemical substance properties and the degree of protein binding in each case represent in particular determining or limiting factors for the exchange substances 55 ,  56 . The facilitated diffusion as well as endocytosis are rarer means of transplacental medicinal substance transfer 57 . A paracellular exchange of substances, in particular of hydrophilic and charged substances via certain channel proteins, is possible 58 , 59 , 60 .

By means of the mechanisms indicated, most drugs on the childʼs side of the placenta reach concentrations between 20 and 80% of the maternal concentration 61 ,  62 . However, the thickness of the syncytiotrophoblasts continues to decrease with advancing pregnancy and also the cytotrophoblast, stromal and endothelial cells which follow become thinner and more permeable, and for this reason the exchange of substances between mother and child increasingly becomes easier 63 .

Trastuzumab is a humanised monoclonal IgGk1 antibody 64 . Since immunoglobulins are large hydrophilic molecules with a molecular weight of about 150 kD, they overcome cell membranes via active transport by channel proteins 65 . The transplacental transport of IgG ultimately takes place via at least two membranes, that of the syncytiotrophoblast as well as that of the foetal capillary endothelium 63 ,  66 .

HER2 receptors were identified in placental tissue in advanced pregnancy as well as in foetal renal tissue. As already described above, it is suspected that the interaction of trastuzumab with these receptors plays a role with regard to the more frequent occurrence of oligo- and anhydramnios on therapy 67 . The time of application of the antibody as well as the duration of therapy appear to have an influence here. Overall, a toxic effect of the active substance on foetal renal cells is considered to be the cause of the decrease in amniotic fluid. It is interesting that the amount of amniotic fluid increases once again after discontinuing the antibody and this is therefore a reversible effect. Growth factor receptors of the HER2 family which, as already mentioned, are expressed to an increased degree in human nephrocytes during the foetal period, induce DNA synthesis processes and promote cell division. In experimental studies as well, it was able to be shown that a blockade of these receptors led to decreased division activity of the nephrogenic cells 68 ,  69 ,  70 . That trastuzumab causes damage to foetal renal cells but not, however, maternal renal cells or adult renal cells is very likely due to the different protein structure of the growth receptor factor. This is therefore present in foetal renal cells as heterodimers, while in adults, it has developed in the form of a homodimer 71 .

Moreover, trastuzumab is also involved in foetal neuronal and myocardial development. To date, however, no case of damage on trastuzumab to the paediatric nervous system or heart has been reported 72 .

Conclusion

Numerous applications of trastuzumab were documented and the corresponding cases were published. Several low-complication pregnancies but also significant adverse effects were seen in some cases, and thus a general recommendation for use in pregnancy still cannot initially be made. Therefore a decision should be made in individual cases by a team of experts as to whether trastuzumab therapy is indicated.

Oligo- or anhydramnios occurs comparatively frequently during therapy. Interestingly, the amount of amniotic fluid increases once again after the antibody is stopped. This effect thus appears to be reversible. A toxic effect on the renal cells of the child is therefore presumed 68 . To date, the molecular mechanism by which trastuzumab causes a decrease in amniotic fluid has not been able to be clarified, however there are hypotheses which refer to the involvement of epidermal growth factor receptors in foetal tissue 73 .

Growth factors of the HER2 family are expressed to an increased degree in human nephrocytes during the foetal period. They induce DNA synthesis processes there and promote cell division. In experimental studies, it was able to be shown that a blockade of these receptors led to decreased division activity of the nephrogenic cells. Similarly, trastuzumab could play a role in the HER2 blockade 69 ,  70 . In addition, HER2 is also involved in foetal neuronal and myocardial development. To date, no case of damage to the paediatric nervous system or heart on trastuzumab is known, however this potential risk should not be disregarded. In the case of administration of anthracyclines and the subsequent administration of trastuzumab, caution is called for in particular with regard to possible adverse cardiotoxic effects 74 .

Einleitung

Der schwangerschaftsassoziierte Brustkrebs (PABC – pregnancy-associated breast cancer) tritt definitionsgemäß während der Schwangerschaft oder innerhalb eines Jahres nach der Geburt des Kindes auf 1 . Bezogen auf alle Brustkrebsdiagnosen entfallen in Europa weniger als 1% auf den Zeitraum der Schwangerschaft 2 . Dennoch ist das Mammakarzinom neben dem Karzinom der Zervix und Erkrankungen des hämatopoetischen Systems eine der am häufigsten auftretenden Malignitäten während dieser Zeit 1 ,  3 ,  4 . Ungefähr 25% aller in der Schwangerschaft auftretenden bösartigen Erkrankungen entfallen auf den Brustkrebs 5 .

Die Inzidenz des PABC wird in Industrieländern mit Werten zwischen 1 : 1000 und 1 : 3000 Schwangerschaften angegeben, manche Autoren sprechen von 1 : 10 000 Schwangerschaften 5 ,  6 ,  7 ,  8 ,  9 ,  10 ,  11 ,  12 . Innerhalb der letzten Jahrzehnte konnte eine stete Zunahme der Inzidenz verzeichnet werden. Zugrunde liegen dieser Entwicklung sowohl ein vermehrtes Auftreten maligner Erkrankungen im Allgemeinen als auch die Tatsache, dass sich Frauen in Industrieländern immer häufiger erst in fortgeschrittenem Alter für eine Schwangerschaft entscheiden und hierbei eine positive Korrelation mit der Inzidenz des Mammakarzinoms zu beachten ist 10 ,  13 , 14 , 15 . Das mittlere Alter der Frau bei Diagnosestellung liegt bei 33 Jahren, das mittlere gestationale Alter bei 21 Wochen 16 .

Genetik

Ungefähr 5% aller Mammakarzinome können auf eine autosomal-dominant vererbte genetische Erkrankung zurückgeführt werden 17 . Für die vererbbare Variante des Mammakarzinoms sind vorrangig Mutationen in den Genen BRCA1 und BRCA2 (breast cancer 1 bzw. 2) bedeutend. Im Vergleich zu sporadisch auftretenden Malignomen werden diese in signifikant jüngerem Alter manifest 18 . Frauen mit schwangerschaftsassoziiertem Mammakarzinom tragen insgesamt betrachtet häufiger ebendiese genetischen Prädispositionen in sich als nichtschwangere Frauen aus Vergleichspopulationen 19 .

Pathologie

Histopathologisch unterscheidet sich der PABC nicht wesentlich vom Brustkrebs der nichtschwangeren Frau. Es treten viele unterschiedliche Typen des Mammakarzinoms mit ähnlicher Häufigkeit sowohl bei schwangeren als auch bei nichtschwangeren Frauen auf 19 ,  20 . Mit 70 – 90% aller Fälle ist das invasiv-duktale Mammakarzinom der häufigste Typ, gefolgt vom invasiv-lobulären Karzinom. Inflammatorische Mammakarzinome treten hingegen eher selten auf 21 ,  22 .

Metastasierungspotenzial

Der PABC metastasiert, genauso wie das Mammakarzinom der nichtschwangeren Frau auch, am häufigsten in Lunge, Leber und Skelettsystem 23 . Für Schwangere ist es im Vergleich zu nichtschwangeren Frauen aus Vergleichskollektiven jedoch 2,5-fach wahrscheinlicher in einem bereits metastasierten Stadium diagnostiziert zu werden 24 .

Schwangerschaftsbedingte Veränderungen des Brustgewebes sowie zurückhaltende Anwendung diagnostischer Maßnahmen in der Schwangerschaft können Ursache für die häufige Diagnoseverzögerung sein, die in Folge das oft bereits fortgeschrittene Tumorstadium der Schwangeren bedingt 4 ,  12 ,  25 .

Diagnostik

Am häufigsten präsentiert sich der PABC als schmerzloser Knoten in der Brust und wird von der Patientin selbst entdeckt 26 . Deshalb ist es wichtig, dass jeder auffällige Tastbefund in der Schwangerschaft, der länger als 2 bis 4 Wochen persistiert, mittels weiterer klinischer Untersuchung, Bildgebung und Gewebebiopsie abgeklärt wird 23 . In der Literatur finden sich durchschnittliche Angaben der Diagnoseverzögerung bei Schwangeren zwischen 2 und 15 Monaten 27 .

Staging

Bildgebende Verfahren zum Staging des Mammakarzinoms während der Schwangerschaft sind dann indiziert, wenn sie nachfolgende therapeutische Strategien beeinflussen. Wird das Risiko für Metastasen als gering eingeschätzt, besteht grundsätzlich auch die Möglichkeit, Staginguntersuchungen erst nach der Entbindung durchzuführen und somit den Fetus keinen unnötigen Strahlenrisiken auszusetzen 4 ,  22 .

Prognose

Die Prognose des schwangerschaftsassoziierten Mammakarzinoms hängt, genauso wie die des Mammakarzinoms der nichtschwangeren Frau, vor allem von der Tumorgröße, der Differenzierung und des Befalls axillärer Lymphknoten ab 28 . Die Fragestellung, ob die Schwangerschaft per se die Prognose der Patientinnen beeinflusst, wurde in den 80er- und 90er-Jahren des 20. Jahrhunderts kontrovers diskutiert. Heute wird überwiegend davon ausgegangen, dass die Schwangerschaft per se nicht als Indikator für eine schlechte Prognose angesehen werden sollte 2 ,  28 , 29 , 30 .

Allgemeines

Von zunehmender Bedeutung in der Therapie maligner Erkrankungen im Allgemeinen sind Medikamente, die zielgerichtet auf molekularer Ebene an bestimmten Stellen der zellulären Signalkaskade angreifen. So spielen diese sogenannten Target-Agents auch in der Therapie des Mammakarzinoms eine immer größere Rolle. Der humane epidermale Wachstumsfaktorrezeptor HER2 (human epidermal growth factor receptor 2), welcher entscheidend Einfluss auf die Regulation des Zellwachstums sowie die Zelldifferenzierung nimmt, steht hier im Mittelpunkt der Betrachtungen. Er ist in etwa 20 – 30% aller Mammakarzinome überexprimiert 31 . Gegen diesen ist unter anderem der monoklonale Antikörper Trastuzumab gerichtet, welcher die Prognose HER2-positiver Tumoren bis dato bereits entscheidend verbessert hat und zu einem deutlichen Überlebensvorteil für von HER2-überexprimierenden Tumoren Betroffene geführt hat 32 ,  33 .

Trastuzumab ist seit August 2000 in Deutschland zur Therapie des HER2-überexprimierenden metastasierten Mammakarzinoms zugelassen, seit Mai 2006 auch zur (neo-)adjuvanten Behandlung bei HER2-überexprimierenden Tumoren im Anschluss an eine Operation und Standard-Chemotherapie sowie gegebenenfalls eine Radiotherapie 32 ,  34 .

Der exakte molekulare Wirkmechanismus dieses humanen monoklonalen Antikörpers ist bis dato noch nicht umfänglich verstanden 35 ,  36 ,  37 . Es werden sowohl Wirkmechanismen auf extrazellulärer sowie auch auf intrazellulärer Ebene diskutiert. Auf extrazellulärer Ebene beruht die antineoplastische Wirkweise des Antikörpers nach derzeitiger Datenlage insbesondere auf zellvermittelter Zytotoxizität 38 ,  39 . Die intrazellulären Wirkmechanismen von Trastuzumab werden hingegen kontrovers beschrieben 31 .

Ein weiterer monoklonaler Antikörper ist Pertuzumab, welcher zusammen mit Trastuzumab und Docetaxel in der First-Line-Therapie des inoperablen metastasierten Mammakarzinoms eingesetzt wird 40 . Er bindet HER2 an anderer Stelle als Trastuzumab und verhindert dadurch die Dimerisation von HER2 mit anderen Rezeptoren der HER-Familie 41 . Unterschiedliche Studien konnten bereits bei nichtschwangeren Frauen die Überlegenheit einer dualen HER2-Hemmung mit Trastuzumab und Pertuzumab im Vergleich zur alleinigen Anwendung eines der beiden Antikörper nachweisen 42 ,  43 . Zur Anwendung von Pertuzumab in der Schwangerschaft finden sich allerdings bislang noch keine Daten.

Im Allgemeinen erfolgt der Einsatz von Antikörpern bei Schwangeren sehr zurückhaltend. Dies liegt insbesondere an der derzeit limitierten Datenlage sowie auch an präklinischen Studien, die den Einsatz dieser Wirkstoffe bei Schwangeren kritisch erscheinen lassen 44 . So konnte zudem ein transplazentarer Transfer von Trastuzumab in früheren Studien nachgewiesen werden 9 .

Indikationsstellung

Voraussetzung für eine HER2-Antikörpertherapie ist zunächst die qualitätsgesicherte Bestimmung des HER2-Status. Der Nachweis des HER2-Gens ist erforderlich und erfolgt mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) 34 .

Eine (neo-)adjuvante Therapie mit Trastuzumab ist bei Patientinnen mit nodal-positiven Tumoren und nodal-negativen Tumoren ≥ 1 cm Durchmesser mit HER2-Überexpression grundsätzlich indiziert. Die Therapiedauer beträgt 1 Jahr und erfolgt meist simultan bzw. konsekutiv in Kombination mit einer Standardchemotherapie. So erhalten die Patientinnen in diesem Setting meist ein Anthrazyklin, gefolgt von einem Taxan in Kombination mit Trastuzumab. Auch bei Vorliegen kleinerer Tumoren mit einem Durchmesser < 1 cm und HER2-Überexpression können Patientinnen nach vorheriger Nutzen-Risiko-Abwägung von einer Therapie mit Trastuzumab profitieren. Patientinnen mit bereits metastasierten HER2-überexprimierenden Karzinomen sollten ebenfalls mit einer Antikörpertherapie behandelt werden 34 . Es konnte bei diesen Patientinnen ein längeres progressionsfreies Überleben sowie Gesamtüberleben unter Trastuzumab gezeigt werden 45 . Als Erstlinientherapie sollte im metastasierten Stadium eine duale HER2-Blockade in Kombination mit einem Taxan erfolgen.

Patientenkollektive

Mammakarzinompatientinnen, deren Tumoren eine HER2-Überexpression aufweisen, profitieren von gegen HER2 gerichteten Therapiestrategien 32 ,  33 . Bei Auswahl der von dieser Therapie profitierenden Patientenkollektive gilt es zu beachten, dass der HER2-Status zwischen dem Primärtumor sowie etwaigen Metastasen in bis zu 25% der Fälle unterschiedlich sein kann, weswegen auch im Verlauf auftretende Metastasen auf eine mögliche HER2-Positivität getestet werden sollten 46 ,  47 .

Schwangerschaftsverläufe unter Trastuzumab

Tab. 1 gibt einen Überblick über derzeit verfügbare Daten hinsichtlich des Einsatzes von Trastuzumab zur Behandlung von Mammakarzinomen in der Schwangerschaft. Diese beruhen zum jetzigen Zeitpunkt hauptsächlich auf Fallberichten, in welchen 22 Schwangerschaften, darunter eine Zwillingsschwangerschaft, beschrieben werden [Nr. 1 – 18, 20 – 23]. Zusätzliche Informationen konnten aus den Ergebnissen der internationalen, multizentrischen randomisierten Phase-III-Studie namens HERceptin Adjuvant (HERA) gewonnen werden. Sie untersuchte unter anderem das Outcome von 16 Kindern von Patientinnen, die während oder bis zu 3 Monate nach Trastuzumabgabe schwanger wurden [Nr. 19]. In den meisten Fällen wurde der Antikörper bei Patientinnen in bereits metastasierten Erkrankungsstadien verabreicht. Seltener erhielten Schwangere in frühen nicht metastasierten Stadien Trastuzumab. Unter den Fallberichten sind 14 Fälle der Exposition im 1. Trimenon bekannt [Nr. 2, 3, 6 – 12, 14, 16, 18, 22, 23], wobei der überwiegende Anteil der Mammakarzinompatientinnen unter Trastuzumabtherapie ungeplant schwanger wurde. Bei 4 Patientinnen wurde die Behandlung nach Bekanntwerden der Schwangerschaft eingestellt. 13 Patientinnen wurden nur mit Trastuzumab therapiert, wohingegen in den verbleibenden Fällen Zweier- oder Dreierkombinationsregimes mit Vinorelbin, Paclitaxel, Docetaxel, Tamoxifen, Goserelin und Carboplatin angewendet wurden. Eine Schwangere erhielt bei zerebralen Metastasen zusätzlich Dexamethason sowie eine kraniale Radiotherapie [Nr. 21]. Bei 13 der insgesamt 20 Schwangerschaften wurde ein Oligo- bzw. Anhydramnion festgestellt [Nr. 2, 4, 5, 8 – 10, 12, 15, 17, 18, 20, 22, 23], 8 Frauen wurden hierbei im 1. Trimenon behandelt, 7 erhielten Trastuzumab als Monotherapie. Zudem trat in 2 Fällen zusätzlich eine fetale intrauterine Wachstumsretardierung (IUWR) auf, in jeweils 1 Fall kam es zudem zu vorzeitiger Plazentalösung, vaginaler Blutung, vorzeitiger Ruptur der Eihäute oder fetaler renaler Insuffizienz. 15 Kinder wurden per Sectio entbunden, im Mittel in der 34. Gestationswoche. Bis auf eine Ausnahme [Nr. 11] lag ihr Geburtsgewicht unter 2700 g. In 10 Fällen kam es zu neonatalen Komplikationen, darunter waren 8 Kinder von Patientinnen, die in der Schwangerschaft ein Oligo- bzw. Anhydramnion entwickelten. Alle diese Kinder litten unter respiratorischen Komplikationen [Nr. 4, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 18, 23]. Bei 3 Kindern kam es zeitgleich zu renalem Versagen [Nr. 4, 9, 12]. Vier Kinder verstarben innerhalb der ersten 4 Lebensmonate [Nr. 9, 10, 12, 15]. Die anderen Kinder zeigten bei Follow-up-Untersuchungen nach im Mittel 22 Monaten (2 – 84 Monate) eine normale Entwicklung. Eine ektope Schwangerschaft wurde elektiv beendet. Bei den 16 Patientinnen der HERA-Studie wurden keine Schwangerschaftskomplikationen oder Anomalien beobachtet [Nr. 19]. Dennoch wurden insgesamt 11 Aborte verzeichnet. Vier davon waren spontane Aborte, 7 wurden elektiv durchgeführt. Letztere wurden jedoch nicht auf Schwangerschaftskomplikationen, sondern auf gewisse Unsicherheiten und Ängste bezüglich der fetalen Trastuzumabexposition sowohl seitens der Patientinnen als auch der behandelnden Ärzte zurückgeführt 48 . Die 5 Lebendgeburten wogen im Mittel 3485 g und zeigten alle eine normale Entwicklung. Es gilt insgesamt zu beachten, dass manche aufgetretene Komplikationen auch auf die Frühgeburtlichkeit der Kinder als solche zurückzuführen und nicht alleinig der zytotoxischen Therapie zuzuschreiben sein könnten.

Tab. 1  Trastuzumab zur Therapie des PABC, Übersicht internationaler Fallberichte.

Nr.	Referenz	n	Therapieregime	Trimester der Exposition	Rezeptoren/ Metastasierung	Schwangerschaftskomplikationen/ Anomalien	Entbindung	Geburtsgewicht	neonataler Status/Komplikationen	Follow-up Kinder
EF: Ejektionsfraktion; IUWR: intrauterine Wachstumsrestriktion; J: Jahre; Mo: Monate; MOV: Multiorganversagen; NA: nicht angegeben; NE: normale Entwicklung; NRV: neonatales respiratorisches Versagen; P: Perzentile; RT: Radiotherapie; Sectio: Sectio caesarea; W: Gestationswoche
1	75	1	Trastuzumab + Vinorelbin	3	ER−/PR−/HER2+, metastasiert	keine	vaginal, W 34	2270 g (20. P)	keine	6 Mo: NE
2	76	1	Trastuzumab	Präkonzeption, 1, 2	NA, metastasiert	Anhydramnion (W 23)	vaginal, W 37,5	2960 g (40. P)	keine	6 Mo: NE
3	77	1	Trastuzumab	Präkonzeption, 1	NA, metastasiert	keine	vaginal, NA	NA	keine	NA
4	78	1	Trastuzumab + Paclitaxel	2, 3	ER−/PR+/HER2+, metastasiert	Anhydramnion, IUWR	Sectio, W 32	1460 g (10. P)	Bakteriämie, transientes NRV, transientes renales Versagen	3 Mo: NE
5	68	1	Trastuzumab + Docetaxel	2, 3	NA, metastasiert	Anhydramnion (W 30), IUWR	Sectio, W 36	2230 g	keine	NA
6	79	1	Trastuzumab	Präkonzeption, 1, 2	ER−/PR−/HER2+, metastasiert	keine	Sectio, W 37	2600 g (10. P)	keine	2 Mo: NE
7	80	1	Trastuzumab	Präkonzeption, 1	ER−/PR−/HER2+, metastasiert	ektope Schwangerschaft, elektiver Abort	–	–	–	–
8	73	1	Trastuzumab	Präkonzeption, 1, 2, 3	ER−/PR−/HER2+, metastasiert	Oligohydramnion	NA, W 32	1810 g	keine	60 Mo: NE
9	81	1	Trastuzumab	Präkonzeption, 1, 2	NA, metastasiert	Oligohydramnion, vorzeitige Plazentalösung	Sectio, W 27	NA	verminderte renale Perfusion, renale Dys-/Hypoplasie, NRV	4 Mo: Tod
10	82	1	Trastuzumab	Präkonzeption, 1, 2, 3	ER+/PR−/HER2+, metastasiert	Oligohydramnion, vaginale Blutung	Sectio, W 27	1015 g (57. P)	NRV, Capillary Leak Syndrome, nekrotisierende Enterokolitis	21. Woche: Tod durch MOV
11	83	1	Trastuzumab	Präkonzeption	ER−/PR−/HER2+, metastasiert	keine	Sectio, W 39	3550 g	keine	14 Mo: NE
12	84	1	Trastuzumab + Tamoxifen (+ Methadon)	Präkonzeption, 1, 2	ER+/HER2+, NA	Anhydramnion, vorzeitige Ruptur der Eihäute	Sectio, W 31Zwillinge	A: 1590 gB: 1705 g	A: NRV, renales VersagenB: transientes NRV	A: 3 Mo: Tod durch respiratorisches Versagen
13	85	1	Trastuzumab	2	ER−/PR−/HER2+, metastasiert	keine	Sectio, W 29	1220 g	NRV	36 Mo: NE
14	85	1	Trastuzumab	Präkonzeption, 1	ER−/PR−/HER2+, nicht metastasiert	2 Gestationssäcke, nur in einem ein lebender Fetus	vaginal, W 39	2940 g	keine	24 Mo: NE
15	86	1	Trastuzumab + Tamoxifen + Goserelin	2	ER+/PR−/HER2+, NA	Anhydramnion	Sectio, W 37	2690 g	schwere pulmonale Hypoplasie, Atelektasen	40 min: Tod
16	87	1	Trastuzumab	Präkonzeption, 1, 2	ER−/PR−/HER2+, metastasiert	Mutter: Abfall der kardialen EF auf bis zu 40%	vaginal, W 37	3200 g	milde transiente Tachypnoe	NA
17	88	1	Trastuzumab + Carboplatin + Docetaxel	2, 3	ER+/PR+/HER2+, nicht metastasiert	Anhydramnion, fetale renale Insuffizienz (W 21), IUWR	Sectio, W 34	NA	keine	NA: NE
18	89	1	Trastuzumab (+ Dexamethason)	Präkonzeption, 1, 2, 3	ER−/PR−/HER2+, metastasiert	Oligohydramnion	vaginal, W 37	3060 g	transiente Tachypnoe	28 Mo: NE
19	48	16	Trastuzumab	Schwangerschaften, die während oder bis zu 3 Monaten nach Trastuzumabgabe auftraten	HER2+, nicht metastasiert	keine	11 Aborte (4 spontan, 7 elektiv), 5 Lebendgeburten: NA, W 40 im Mittel	3485 g im Mittel	keine	NA, NE
20	90	1	Trastuzumab + Vinorelbin	3	ER−/PR−/HER2+, metastasiert	Anhydramnion	Sectio, W 33	1990 g	keine	13 Mo: NE
21	91	1	Trastuzumab + Paclitaxel + Dexamethason + RT	2, 3	ER−/PR−/HER2+, metastasiert	keine	Sectio, W 38	NA	keine	6 Mo: NE
22	92	1	Trastuzumab	1, 2	NA, metastasiert	Oligohydramnion (W 24)	Sectio, W 36	NA	keine	3 J: NE
23	93	1	Trastuzumab	1, 2	ER−/PR−/HER2+, nicht metastasiert	Anhydramnion (W 28)	Sectio, W 32	1655 g	NRV, pulmonaler Infekt	7 J: NE

Einfluss des Therapiebeginns

Die Datenlage bezüglich des maternalen Outcomes bei Mammakarzinomen in der Schwangerschaft ist insgesamt nicht sehr umfangreich. In den meisten Studien wurden hauptsächlich der Behandlungserfolg sowie die Langzeitprognosen der betroffenen Kinder untersucht. Es lässt sich jedoch festhalten, dass derzeit überwiegender Konsensus darüber besteht, dass eine Schwangerschaft per se nicht als Indikator für eine schlechtere Prognose des Mammakarzinoms angesehen werden sollte. Es konnte in mehreren Studien gezeigt werden, dass schwangere Brustkrebspatientinnen im Vergleich zu nichtschwangeren Frauen gleichen Alters und Tumorstadiums eine ähnliche Prognose haben 2 ,  28 ,  29 ,  30 . Sie werden lediglich verglichen mit Nichtschwangeren überproportional häufig erst in einem fortgeschrittenen Tumorstadium diagnostiziert, weshalb das Outcome dieser Patientinnen insgesamt häufig schlechter zu sein scheint 21 ,  49 .

Davon ausgehend, kann also argumentiert werden, dass ein Therapieaufschub bei schwangeren Patientinnen vergleichbare negative Auswirkungen zur Folge haben dürfte wie bei nichtschwangeren Patientinnen auch. Es besteht Konsensus darüber, dass eine bestehende Schwangerschaft im Allgemeinen nicht ursächlich für einen Aufschub einer indizierten antineoplastischen Therapie sein sollte 50 . Vielmehr scheint die unverzügliche Einleitung einer stadien- und tumorgerechten Therapie nach Diagnosestellung entscheidend für das Outcome der Mütter und in Folge auch indirekt der Kinder zu sein. So sollten Modifikationen der empfohlenen Therapie zum Schutz des ungeborenen Kindes nach Möglichkeit geringgehalten werden.

Jedoch ist an dieser Stelle auch festzuhalten, dass es sich in den meisten Fällen um individuelle Einzelfallentscheidungen handelt und auch die Wünsche der werdenden Mutter in den Entscheidungsprozess einzubeziehen sind 51 . Eine HER2-Hemmung mit Trastuzumab verbessert sowohl das progressionsfreie Überleben als auch das Gesamtüberleben sowohl bei nichtmetastasierten HER2-positiven Karzinomen als auch bei bereits metastasierten Stadien, weshalb insgesamt davon ausgegangen werden darf, dass ein Therapieaufschub bei Schwangeren, ebenso wie bei nichtschwangeren Frauen mit vergleichbaren Tumorcharakteristika, negative Auswirkungen auf diese Parameter haben dürfte 45 ,  52 ,  53 .

Potenzieller Einfluss auf das Kind

Die Konzentration eines Fremdstoffes, der von der Mutter auf das Kind übergeht, hängt überwiegend vom plazentaren Transfer und zu geringeren Anteilen auch vom plazentaren sowie fetalen Stoffwechsel selbst ab. Der transplazentare Arzneistoffwechsel wird von vielen Faktoren beeinflusst. Einerseits spielen biochemische Stoffeigenschaften wie zum Beispiel der Grad der Ionisation, die Lipophilie, der Grad der Proteinbindung sowie das Molekulargewicht eine entscheidende Rolle. Andererseits sind es auf die Plazenta bezogene Eigenschaften, wie der Blutfluss, Stoffkonzentrationsgradienten über der Membran, pH-Differenzen, eine zunehmende Austauschfläche mit fortschreitender Schwangerschaft oder sich entwickelnde arzneimittelmetabolisierende Enzyme, die den Transfer bestimmen 54 .

Die meisten Wirkstoffe überwinden die Plazentaschranke auf dem Wege der passiven Diffusion. In diesem Fall stellen besonders die plazentare Durchblutung, der pH-Unterschied zwischen mütterlichem und kindlichem Blut sowie die biochemischen Stoffeigenschaften und der jeweilige Grad der Proteinbindung die für den Stoffaustausch bestimmenden bzw. limitierenden Faktoren dar 55 ,  56 . Die erleichterte Diffusion sowie die Endozytose sind seltenere Wege des transplazentaren Arzneimitteltransfers 57 . Auch ein parazellulärer Stoffaustausch vor allem hydrophiler und geladener Stoffe über bestimmte Kanalproteine ist möglich 58 , 59 , 60 .

Über die genannten Mechanismen erreichen die meisten Medikamente auf der kindlichen Seite der Plazenta Konzentrationen zwischen 20 und 80% der mütterlichen Konzentration 61 ,  62 . Jedoch nimmt die Dicke des Synzytiotrophoblasten mit fortschreitender Schwangerschaft zunehmend ab und auch die dahinter folgenden Zytotrophoblast-, Stroma- und Endothelzellen werden dünner und durchlässiger, weswegen der Stoffaustausch zwischen Mutter und Kind zunehmend erleichtert wird 63 .

Bei Trastuzumab handelt es sich um einen humanisierten monoklonalen IgGk1-Antikörper 64 . Da Immunglobuline große hydrophile Moleküle mit einem Molekulargewicht von etwa 150 kD sind, überwinden sie Zellmembranen über aktiven Transport durch Kanalproteine 65 . Der transplazentare Transport von IgG erfolgt letztlich über mindestens 2 Membranen, die des Synzytiotrophoblasten sowie des fetalen kapillären Endotheliums 63 ,  66 .

HER2-Rezeptoren wurden in plazentarem Gewebe in der fortgeschrittenen Schwangerschaft sowie auch in fetalem Nierengewebe nachgewiesen. Wie bereits oben beschrieben wird vermutet, dass die Interaktion von Trastuzumab mit diesen Rezeptoren hinsichtlich des gehäuften Auftretens von Oligo- bzw. Anhydramnien unter Therapie eine entscheidende Rolle spielt 67 . Sowohl der Applikationszeitpunkt des Antikörpers als auch die Therapiedauer scheinen hierbei einen Einfluss zu haben. Insgesamt wird ein toxischer Effekt des Wirkstoffes auf fetale Nierenzellen als ursächlich für die Abnahme der Amnionflüssigkeit angesehen. Interessant ist, dass die Menge der Amnionflüssigkeit nach Absetzen des Antikörpers wieder zunimmt, es sich also um einen reversiblen Effekt handelt. Wachstumsfaktorrezeptoren der HER2-Familie, die, wie bereits erwähnt, in menschlichen Nephrozyten während der Fetalzeit vermehrt exprimiert werden, induzieren DNA-Synthesevorgänge und fördern die Zellteilung. Auch in experimentellen Studien konnte gezeigt werden, dass eine Blockade dieser Rezeptoren zu verringerter Teilungsaktivität der nephrogenen Zellen führte 68 , 69 , 70 . Dass Trastuzumab eine Schädigung fetaler Nierenzellen, nicht jedoch maternaler Nierenzellen bzw. adulter Nierenzellen hervorruft, liegt hierbei sehr wahrscheinlich an der unterschiedlichen Proteinstruktur des Wachstumsfaktorrezeptors. So liegt dieser in fetalen Nierenzellen als Heterodimer vor, während er bei Erwachsenen in Form eines Homodimers ausgebildet ist 71 .

Des Weiteren ist Trastuzumab auch an der fetalen neuronalen sowie myokardialen Entwicklung beteiligt. Bislang ist unter Trastuzumab jedoch noch kein Fall einer kindlichen Schädigung des Nervensystems oder des Herzens berichtet worden 72 .

Schlussfolgerung

Es wurden zahlreiche Anwendungen von Trastuzumab dokumentiert und die entsprechenden Fälle publiziert. Es zeigten sich einige komplikationsarme Schwangerschaften, aber auch teilweise deutliche Nebenwirkungen, sodass zunächst eine allgemeine Empfehlung zur Anwendung in der Schwangerschaft noch nicht gegeben werden kann. Es sollte daher im Einzelfall durch ein Expertenteam entschieden werden, ob eine Trastuzumabtherapie angezeigt ist.

So kommt es unter Therapie vergleichsweise häufig zur Ausbildung eines Oligo- bzw. Anhydramnions. Interessanterweise nimmt die Menge der Amnionflüssigkeit nach Absetzen des Antikörpers aber wieder zu. Dieser Effekt scheint also reversibel zu sein. Daher wird ein toxischer Effekt auf kindliche Nierenzellen vermutet 68 . Bisher konnte noch nicht eindeutig geklärt werden, über welchen molekularen Mechanismus Trastuzumab eine Verminderung der Amnionflüssigkeit bewirkt, jedoch existieren Hypothesen, die sich auf eine Beteiligung epidermaler Wachstumsfaktorrezeptoren in fetalem Gewebe beziehen 73 .

Wachstumsfaktoren der HER2-Familie werden in menschlichen Nephrozyten während der Fetalzeit vermehrt exprimiert. Sie induzieren dort DNA-Synthesevorgänge und fördern die Zellteilung. In experimentellen Studien konnte gezeigt werden, dass eine Blockade dieser Rezeptoren zu verringerter Teilungsaktivität der nephrogenen Zellen führte. Ähnliches könnte eine Rolle bei der HER2-Blockade durch Trastuzumab spielen 69 ,  70 . Des Weiteren ist HER2 auch an der fetalen neuronalen sowie myokardialen Entwicklung beteiligt. Bislang ist unter Trastuzumab noch kein Fall einer kindlichen Schädigung des Nervensystems oder des Herzens bekannt geworden, jedoch sollte dieses potenzielle Risiko nicht außer Acht gelassen werden. Besonders bei Verabreichung von Anthrazyklinen und anschließender Gabe von Trastuzumab ist Vorsicht bezüglich etwaiger kardiotoxischer Nebenwirkungen geboten 74 .