[Advanced Pneumonic-type Lung Carcinoma: A Retrospective Study of Clinical-radiological-pathological Characteristics with Survival Analysis in A Single Chinese Hospital].

BACKGROUND: Pneumonic-type lung carcinoma is a special type of lung cancer both clinically and radiologically. Here we present our experience on pneumonic-type lung carcinoma in an attempt to investigate the clinical, radiological and pathological features, diagnostic procedures, treatment, and prognosis of this type of tumor.
METHODS: Pathologically confirmed lung cancer with a chest CT characterized by ground glass opacity or consolidation was defined as pneumonic-type lung carcinoma. Cases with advanced pneumonic-type lung carcinoma admitted to Peking Union Medical College Hospital (PUMCH) from January 1, 2013 to August 30, 2018 were enrolled. Retrospective analysis of clinical data and survival follow-up of these patients was conducted.
RESULTS: A total of 46 cases were enrolled, all of which were adenocarcinoma. Cough (41/46, 89.1%) and expectoration (35/46, 76.1%) were the most prominent symptoms. The most frequent chest CT findings were ground glass attenuation (87.0%), patchy consolidation (84.8%), and multiple ground-glass nodules (84.8%). Multiple cystic changes (40%) and cavitation (13%) were also quite frequent. Ipsilateral and contralateral intrapulmonary metastasis were noted in 95.3% and 84.8% of cases respectively. The median duration from symptom onset to diagnosis was 214 days (95%CI: 129-298). Both surgical lung biopsy and CT-guided percutaneous lung biopsy had a diagnostic yield of 100%. Transbronchial lung biopsy (TBLB) combined with bronchoalveolar lavage (BAL) had a diagnostic yield of 80.9% (17/21). Sputum cytology had a diagnostic yield of 45% (9/20). Twenty-six cases were invasive mucinous adenocarcinoma (26/46, 56.5%) and the remainder were unable to identify pathological subtypes due to lack of adequate biopsy sample size. EGFR mutation was detected in 15.8% (6/38) of patients and ALK rearrangement was detected in 3.0% (1/33) of patients. The median overall survival for these patients was 522 d (95%CI: 424-619). In patients without EGFR mutation or ALK rearrangement, chemotherapy significantly improved survival (HR=0.155, P=0.002,2). The median overall survival was 547 d (95%CI: 492-602 d) with chemotherapy and 331 d (95%CI: 22-919) without chemotherapy.
CONCLUSIONS: Diagnosis of pneumonic-type carcinoma is usually delayed due to clinical and radiological features mimicking pulmonary infection. TBLB combined with BAL has a quite high diagnostic yield. The most frequent histological type is invasive mucinous adenocarcinoma. The incidence of EGFR mutation or ALK rearrangement is low in pneumonic-type carcinoma. For patients without cancer driver genes, chemotherapy is recommended to improve overall survival.

肺癌目前是全球死亡率最高的肿瘤[，其中非小细胞肺癌约占肺癌总数的85%，腺癌在非小细胞肺癌中约占55%[。在临床实践中，有一种特殊类型的肺癌，肺部影像学表现类似于肺炎，患者以咳嗽、咳痰为主要临床表现，可间断有发热，抗感染后肺内病变无明显吸收，随着病情进展，患者出现明显的咳泡沫样痰，甚至痰量非常的大，严重时可导致呼吸衰竭，最终依靠病理诊断为肺腺癌，临床上常称之为肺炎型肺癌（pneumonic-type lung carcinoma）。这类肺腺癌有独特的临床表现、影像学特征，发病初期由于难以与肺部感染鉴别，往往导致诊断延误，此类肺腺癌病理亚型多为浸润性粘液腺癌，但通常检测不到常见的表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）或间变淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）等肺腺癌驱动基因，治疗方法相对较少。因此，肺炎型肺癌是一种特殊类型的肺癌。

2011年，国际肺癌研究协会/美国胸科协会/欧洲呼吸协会（International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society, IASLC/ATS/ERS）联合颁布了新的肺腺癌病理分型[，其中一个重要的变化，是将原有的细支气管肺泡癌进行了拆分，因为细支气管肺泡癌包含有多种不同的病理类型（例如粘液性与非粘液性、浸润性与非浸润性），临床表现差异巨大，临床预后截然不同。目前粘液性细支气管肺泡癌的名称已经不再应用，而部分定义为肺浸润性粘液腺癌，属于浸润性腺癌亚型的一种。肺炎型肺癌的影像学表现以磨玻璃影或实变影为特征，其病理多为肺浸润性粘液腺癌，由于肺泡腔内肿瘤细胞及粘液的填充而形成独特的影像表现[。

本研究对肺炎型肺癌的临床特征进行总结和分析，以期提高对于该病的临床认识，提供最佳诊断措施，并评估治疗方案疗效及预后。

资料与方法

患者资料

2013年1月1日-2018年8月30日，就诊北京协和医院呼吸与危重症医学科，影像学类似于肺炎，即肺部计算机断层扫描（computed tomography, CT）表现以磨玻璃或实变影为主，并经组织或细胞学明确诊断的肺癌患者，临床分期为不能接受手术或放疗的Ⅲ期患者以及Ⅳ期患者。该研究获得北京协和医院伦理委员会批准。

研究方法

收集患者病例资料，回顾患者临床信息，肺癌相关信息包括：性别、年龄、吸烟状态、肿瘤家族史、临床表现、体格检查、肿瘤标志物、CT影像学表现、正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography/CT, PET/CT）表现、病理获得方式、肺癌诊断时间、病理诊断、基因诊断信息、肺癌分期、转移部位、肺癌相关治疗、疗效及转归。

评价标准

肺癌病理诊断基于2011年IASLC/ATS/ERS肺腺癌国际多学科新标准[。肺癌临床分期依国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control, UICC）第七版肺癌TNM分期标准[。肿瘤疗效评价依据实体瘤疗效评价标准1.1版（Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, version 1.1, RECIST 1.1）[。

统计学方法

计量资料应用均数±标准差（Mean±SD）表示。计数资料采用率表示。以Kaplan-Meier法绘制生存曲线，并计算中位无疾病进展生存时间（progression-free survival, PFS）和中位总生存时间（overall survival, OS）。单因素分析应用Log-rank检验比较不同组间生存时间的差异。应用SPSS 17.0统计软件进行统计学分析及进行统计学绘图。

结果

基本临床特征

本研究共纳入46例患者，男:女比例19:27，诊断肺癌的平均年龄为（60.6±10.3）岁，17例（17/46, 37.0%）患者有吸烟史，9例（9/46, 19.6%）患者有肿瘤家族史。

肺部临床表现及体征

咳嗽（41/46, 89.1%）、咳痰（35/46, 76.1%）是最常见的临床表现，咳痰量每日5 mL-500 mL不等。咳痰多的患者，会持续咯大量白色泡沫痰，为该病的特征性临床表现。10例（10/46, 21.7%）患者有呼吸困难，血气分期提示低氧血症，另有3例（3/46, 6.5%）患者有胸痛，12例（12/46, 26.1%）患者病程中曾有间断发热，但没有持续发热，7例（7/46, 15.2%）患者有痰中带血。31例（31/46, 67.4%）患者出现肺部湿罗音，而其他体征不突出。

影像学表现

本组患者肺部CT均为肺炎样表现（图 1），肺部存在磨玻璃影或者肺炎样的实变影，肺部影像学表现列于表 1。最为常见的表现为磨玻璃影（87.0%）及实变影（84.8%）、多发磨玻璃结节（84.8%），可有支气管充气征（80.4%）、枯树枝征（63.0%）。增强CT可见血管造影征（22/34, 64.7%）。大部分患者有胸腔内转移：同侧肺转移（95.3%），对侧肺转移（84.8%），胸膜转移（34.8%）及纵隔淋巴结增大（63.0%）。18例患者完成PET/CT检查，结果提示肺部病变有不同程度SUV值增高（1.9-14.1）。

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肺炎型肺癌的影像学表现。A：右中下肺多发实变影伴支气管充气征，左下肺片状磨玻璃影，双肺多发磨玻璃结节。B：双肺多发片状磨玻璃影，伴左侧叶间胸膜增厚, 右下肺小结节。C：双肺弥漫磨玻璃影伴多发囊性改变，双肺多发磨玻璃结节。D：左下肺磨玻璃实变影中有囊性破坏及空洞形成。

Imaging findings of pneumonic-type lung carcinoma. A: Consolidation with air-bronchogram in the right middle and lower lobes. Ground-glass attenuation in the left lower lobe. Multiple ground-glass nodules in both lungs. B: Ground-glass attenuation in both lunges with left interlobar pleural thickening. Note a small nodule in the right lower lobe. C: Diffuse ground-glass attenuation in both lungs, with multiple bubble-like low attenuation and ground-glass nodules. D: Consolidation and ground-glass attenuation in the left lower lobe with multiple bubble-like low attenuation and cavitation.

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肺炎型肺癌的肺部CT影像学表现

Chest CT features of pneumonic-type lung carcinoma

Chest CT features	Number of patients	Percentage
CT: computed tomography.
Ground glass attenuation	40	87.0%
Patchy consolidation	39	84.8%
Air-bronchogram	37	80.4%
Bronchial leafless tree sign	29	63.0%
Multiple ground-glass nodules	39	84.8%
Interlobular fissure edge bulging	15	32.6%
Bubble-like low attenuation	17	40.0%
Cavity	6	13.0%
Nodule or mass	9	19.6%
CT angiogram sign (34 cases)	22	64.7%
Different ipsilateral lobe pulmonary nodules	43	93.5%
Contralateral pulmonary nodules	39	84.8%
Pleural metastasis	16	34.8%
Mediastinal lymphadenopathy	29	63.0%

病理诊断及分子分型

从发生症状到明确病理诊断的中位时间为214天（95%CI: 129天-298天）（图 2A）。16例患者CT引导下经皮肺穿刺，5例患者通过胸腔镜肺活检或手术获得病理，均明确诊断（确诊率100%）。33例患者完成支气管镜检查，23例明确诊断（确诊率69.7%）；其中21例行经支气管镜肺活检（transbronchial lung biopsy, TBLB），15例明确病理诊断（确诊率71.4%），31例支气管肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage, BAL），16例获得病理诊断（确诊率51.6%）。能够同时完成TBLB和BALF的21例患者，17例明确诊断（确诊率80.9%）。20例患者痰液检查，其中9例痰中找到瘤细胞（确诊率45.0%）。

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肺炎型肺癌患者自出现症状至确诊的时间（A），化疗相关无疾病进展时间（B）及总生存期（C）。

The duration from symptom onset to diagnosis (A), progression-free survival for patients underwent chemotherapy (B), and the overall survival of pneumonic-type lung carcinoma patients (C).

病理分型，26例（26/46, 56.5%）为浸润性肺粘液腺癌，另外20例（20/46, 43.5%）患者因为活检标本太小，或者为细胞学标本，仅诊断为腺癌，无法进一步区分病理亚型。5例外科肺活检的患者均明确分型为浸润性粘液腺癌。对38例进行了EGFR基因检测，仅6例（6/38, 15.8%）检测到EGFR突变。33例ALK基因检测，仅1例（1/33, 3%）有ALK基因重排。另有3例检测到KRAS突变，1例患者检测到BRAF V600E突变。在明确诊断粘液腺癌的26例患者中，22例完成EGFR基因检测，仅1例（1/22, 4.5%）有EGFR突变exon19 del；17例做ALK基因检测，仅1例（1/17, 5.9%）患者有ALK重排。

临床分期

41例患者诊断为Ⅳ期。仅5例诊断Ⅲ期，但是4例为同侧不同肺叶转移，1例为肿瘤巨大，上述5例患者无法行手术治疗及放疗。45例（45/46, 97.8%）患者有同侧和/或对侧肺转移。发生胸腔外转移者有5例，其中4例为骨转移，1例腹股沟淋巴结转移。

治疗及预后

由于此类患者大多数无明确驱动基因，因此化疗是主要治疗策略。29例患者接受化疗，其化疗方案22例为培美曲塞联合铂类，2例应用吉西他滨联合顺铂方案化疗，3例紫杉醇联合铂类方案化疗，1例应用长春瑞滨联合铂类方案化疗，1例化疗方案不详，有4例患者联合应用贝伐珠单抗治疗。疗效评价方面，3例患者疗效部分缓解（partial response, PR），17例患者疗效稳定（stable disease, SD），5例患者疾病进展（progressive disease, PD），4例疗效不详。患者的中位PFS为176天（95%CI: 114-238）（图 2B）。18例患者接受靶向治疗，其中6例EGFR突变患者，1例疗效评价PR，疗效评价为5例SD，5例患者PFS时间分别为5.7个月、15个月、20个月、31个月和44个月，1例患者失访；1例ALK阳性，先后应用塞瑞替尼及克唑替尼治疗，最佳疗效SD，总的疾病控制时间目前已达48个月；两例应用安罗替尼患者，最佳疗效SD，PFS时间分别为5个月及6个月；其他无明确驱动基因的患者，试用靶向治疗药物均失访或疾病进展。截止至2019年1月16日末次随访，24例患者死亡，18例存活，4例失访。本组患者自诊断晚期肺癌后，中位OS为522天（95%CI: 424-619）（图 2C）。接受化疗的患者中位OS 547天（95%CI: 446-648），较非化疗组中位OS 406天（95%CI: 280-532）略有延长（HR=0.676, P=0.387, 3）（图 3A）。有EGER突变或ALK融合基因的患者生存时间较长，该组患者中位生存期尚未达到，较EGFR野生型或ALK融合基因阴性患者中位OS 498天（95%CI: 404-591）略有延长（HR=0.444, P=0.106, 5）（图 3B）。而EGFR野生型或ALK融合基因阴性的患者，接受化疗患者的中位OS 547天（95%CI: 492-602），不接受化疗患者的中位OS 331天（95%CI: 22-919），化疗使中位OS明显延长（HR=0.155, P=0.002, 2）（图 3C）。药物治疗后，患者的痰液量明显减少，生活质量显著改善。

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肺炎型肺癌患者的总生存期。A：化疗组患者对比无化疗组患者的Kaplan-Meier生存曲线；B：EGFR突变或ALK重排的患者对比无EGFR突变或ALK重排患者的Kaplan-Meier生存曲线；C：无EGFR或ALK重排的患者，化疗组对比无化疗组的Kaplan-Meier生存曲线。

Overall survival in patients with pneumonic-type lung carcinoma. A: Kaplan-Meier estimates in patients with chemotherapy versus non-chemotherapy. B: Kaplan-Meier estimates in patients with EGFR mutation or ALK rearrangement versus patients without EGFR mutation or ALK rearrangement. C: Kaplan-Meier estimates in patients without EGFR mutation or ALK arrangement with chemotherapy versus non-chemotherapy.

讨论

肺炎型肺癌是一种特殊临床表现的肺癌，通常到确诊时已是晚期，治疗上进展少。本研究对肺炎型肺癌的临床资料进行总结分析，以期能够更多的挖掘临床特征，指导临床工作。本研究的结果显示：（1）咳嗽、咯白泡沫痰为肺炎型肺癌的主要临床表现，肺部影像表现为磨玻璃影及实变影等肺泡填充病变，少有肿块。（2）支气管镜下的肺活检（TBLB）配合支气管肺泡灌洗（BAL）的诊断率相当高（80.9%），而经皮肺穿刺活检及外科肺活检均有100%的诊断率。（3）浸润性粘液腺癌是肺炎型肺癌的主要病理亚型，绝大部分患者有肺内转移。（4）肺炎型肺癌的EGFR突变率很低。（5）有驱动基因的患者生存期相对长，无驱动基因的患者，化疗可延长生存期。

此类患者痰液多以白色泡沫痰为主。部分患者病程中有间断发热，黄痰，可能为合并感染所致。抗感染后黄痰消失，但仍持续有咳白痰，且随着病情进展，咳痰量逐渐增多。因此，对于中老年患者，肺部浸润影经抗感染治疗不吸收，且持续咳嗽、咯大量白痰者，应警惕肺炎型肺癌之可能，并积极获取病理学诊断。

肺部CT可提供鉴别诊断线索。Kim等[曾比较肺部感染和类似于肺炎表现的细支气管肺泡癌的影像学表现，结果显示，囊泡样改变（bubble-like low-attenuation）对于恶性病变有提示意义，而病变附近的胸膜增厚和支气管管壁增厚则对于肺炎更有提示意义。由于肿瘤细胞对于肺结构的破坏或者细支气管-肺泡堵塞产生活瓣效应，导致在磨玻璃或者实变影中，出现囊样破坏或多发空洞样融合，此类影像学表现高度提示肺炎型肺癌。本研究40%的病例肺部CT可见多发囊样变，13%的病例有空洞。此外，由于肿瘤细胞的转移特征，可能出现同侧或对侧肺的转移性结节，尤其是多发磨玻璃结节。本研究中84.8%的病例均有磨玻璃结节。另外，由于肿瘤的增生和粘液的分泌，可以出现叶间裂膨胀或者枯树枝征，这在肺部感染中也较为少见。

对于怀疑肺炎型肺癌的患者，应积极活检明确诊断。支气管镜是比较简单易行的操作。虽然部分患者通过BALF可获得病理诊断，为了提高诊断率，明确病理分型以及进一步基因检测，应尽可能做TBLB。但由于TBLB为盲检小标本，因此仍有可能无法明确诊断。CT引导的肺穿刺活检对肺炎型肺癌诊断率很高，主要风险为气胸。本组患者中一例患者穿刺后出现气胸，需要进一步处理。另外，由于部分患者就诊时已经有呼吸衰竭，可能无条件进行有创操作，收集痰液找瘤细胞也可以作为一种策略，反复留取，诊断率亦可达45%。

肺炎型肺癌的患者病理以粘液腺癌为多见。但是，影像学的肺炎型肺癌是否与病理上的肺粘液腺癌完全划等号呢？Watanabe等[分析了肺粘液腺癌的临床影像学表现，结果显示75%患者（30/40）为孤立的结节或肿块，而25%（10/40）为肺炎型肺癌。Cha等[研究Ⅳ期肺粘液腺癌，同样可表现为肿块型、肿块联合实变型及肺炎型，其中晚期患者肺炎型占50%。上述研究显示，并非所有的肺粘液腺癌均表现为肺炎型肺癌。Cha等[的研究同时还显示，在浸润性非粘液腺癌，2.9%（6/210）的患者影像学也可表现为肺炎型。也就是说，肺炎型肺癌并非全部都是粘液腺癌。我们的研究中，活检标本量足够的病例均确诊为浸润性粘液腺癌，而其余病例因缺少大的活检标本，仅能诊断为腺癌。但是有个例的病例，镜下表现为混合型，部分有粘液成分。另外，本研究中也有两例患者，镜下见到了微乳头结构，但由于活检标本小，无法完全进行病理亚型的区分。综上，我们认为肺炎型肺癌以粘液腺癌多见，但是，肺炎型肺癌并不完全等同于粘液肺腺癌。另外，此类肺癌血管侵袭少见（1/10），而气腔内播散较多见（7/10）[，这或许可以解释此类肺癌多有肺内转移[，而少有肺外转移。

有基因突变的肺腺癌患者采用相应的靶向治疗可延长生存期，这是公认的治疗策略。但是，肺炎型肺癌/粘液腺癌常见的肺癌驱动基因突变的发生率极低。本研究中明确分型为粘液腺癌的患者，EGFR突变发生率仅为4.5%，ALK突变仅为5.9%。然而中国的肺腺癌患者EGFR总体突变率在40%-50%，故此类肺炎型肺癌/肺粘液腺癌可能具有独特的基因表型。有多项研究总结了肺粘液腺癌的基因检测特点[。KRAS是最常见的突变类型，约占35%-75%[，TP53的突变发生率约46%[，而EGFR突变、ALK重排、BRAF突变的发生率非常低。浸润性肺粘液腺癌KRAS突变发生率尽管较高，且KRAS与细胞外粘蛋白有相关性，但是并无明确的靶向治疗策略[。2014年，Fernandez-Cuesta等[研究发现一种新的融合基因，CD74-NRG1融合，在102例无常见基因突变的肺癌中，检测到5例CD74-NRG1基因，而且这5例患者均为浸润性粘液腺癌。研究证实这种融合基因也是一种明确的驱动基因，并且可以针对性的制定靶向治疗的药物。Nakaoku等[研究了90例浸润性粘液腺癌的基因表型，56例有KRAS基因突变。在另外34例无KRAS突变粘液腺癌肿瘤中，NRG1重排的发生率为17.6%（6/34），另有2例BRAF突变，EGFR突变、ALK重排、RET重排、BRAF重排及ERBB4重排各有1例。Shin[研究了59例浸润性粘液腺癌患者的基因表型，共检测到16例NRG1融合基因（13例SLC3A2-NRG1和3例CD74-NRG1），其中10例同时有KRAS突变，而且有NRG1融合基因的患者预后更差。后续的研究也在粘液腺癌患者中检测到CD74-NRG1融合基因，但是都是相对较少的案例报道[。Guo等[分析了粘液腺癌的免疫检查点特征基因是VTCN1/B7-H4而非PD-L1/B7-H1，在有KRAS基因突变的情况下，转录因子FOXA3和SPDEF可诱导肺粘液腺癌。综上，对于肺炎型肺癌/粘液腺癌，KRAS突变发生率高，EGFR突变和ALK重排发生率低，CD74-NRG1融合基因可能是潜在的驱动基因，需要更进一步的基因表型方面的研究和探索，并制定相应的靶向治疗药物。

治疗上，本研究中化疗对肺炎型肺癌的疾病控制率可达80%，经过化疗的患者生存期显著延长，而且可观察到用药后痰量的减少。因此，虽然此类患者多属于晚期，仍建议积极的治疗。尽管有文献报道含铂方案对此类患者的疗效不尽如人意，但是培美曲塞的疗效值得关注。本研究中一线治疗患者的化疗方案以培美曲塞联合铂类为主，因此获得了比较满意的生存时间延长[。值得关注的是，单药安罗替尼的患者，也可以达到5个月-6个月的PFS。我们临床上还观察到两例应用贝伐珠单抗联合化疗的患者，用药后痰液量明显减少，提示或许抗血管生成治疗对此类患者的症状及生活质量改善有帮助。此外，对于有明确EGFR或ALK驱动基因的患者，靶向治疗仍能够延长患者生存期。遗憾的是此类患者突变率很低，无基因突变的患者靶向治疗效果差[。

肺炎型肺癌主要病理类型是肺浸润性粘液腺癌。对于有肺部阴影，临床初诊为肺炎而抗感染无效的患者，若肺部CT在片状磨玻璃影-实变的基础上同时有多发囊泡、空洞或磨玻璃结节，则需要高度怀疑肺炎型肺癌，应该积极取活检确诊，并明确进一步病理分型及分子分型。对于有明确驱动基因的患者，可以积极的给予靶向治疗。无驱动基因的患者，化疗仍可延长患者生存，并明显减少咯痰症状。抗血管生成治疗或许对缓解咳痰症状有效。