Tuberculosis in Pregnancy - a Summary.

In recent years, the incidence of tuberculosis in pregnancy in the industrialised countries has increased. Tuberculosis in pregnancy is associated with an increased risk for the mother and child. Even if no figures are available for Germany, an increase in the number of tuberculosis cases among pregnant women can be assumed due to the migratory flows; current data from the USA, for example, also show an increasing incidence of tuberculosis in pregnant women in recent years. The physiological and immunological changes that occur during pregnancy are likely to have a negative impact on the course of the disease and may make it more difficult to confirm the diagnosis. There are no internationally standardised recommendations for diagnosing latent tuberculosis infections. When screening for TB is performed in specific risk populations, an Interferon-γ Release Assay (IGRA) should preferably be carried out according to the current study data. If corresponding symptoms are present and an IGRA test is positive, further diagnostics are indicated, also in pregnancy. If tuberculosis is confirmed, the fact that a woman is pregnant must not delay the initiation of anti-tuberculosis therapy, as an early start of therapy is associated with a more favourable outcome for both mother and child. The common first-line therapeutic drugs may also be used during pregnancy and are considered safe. The treatment of latent tuberculosis during pregnancy is disputed.

Introduction and Epidemiology

In 2016 the World Health Organization (WHO) reported 6.3 million new cases of tuberculosis worldwide – an increase of more than 200 000 cases compared to 2015 1 . The most up-to-date figures for Germany are also from 2016; based on information of the Robert Koch Institute (RKI) 5915 new cases were registered 2 . In Germany, the disease incidence is particularly high among foreign nationals, namely 42.6/100 000 inhabitants, and is thus 19 times higher than in the German population. Compared to 2015, this difference has increased by more than 16 times 2 . Among foreign nationals, the disease affects in particular young adults, with a median age of 28 years (58 years in patients of German origin) 2 .

The global prevalence of active tuberculosis in pregnant women is only estimated; the WHO also does not report concrete figures for this. According to a study conducted in 2014, around 216 500 pregnant women worldwide suffered from tuberculosis in 2011, nearly half of them were of African origin 3 . In the US, the incidence of tuberculosis in pregnant women increased continuously between 2003 and 2011 and is altogether reported as 26.6/100 000 births 4 . Analogous to the general population, tuberculosis infections in high-prevalence regions such as South Africa are markedly more common in HIV-infected than in HIV-negative pregnant women 5 . There are no figures on the incidence or prevalence of TB in pregnant women in Germany.

Owing to the migratory flows in recent years and the increase in the number of young patients with tuberculosis, it is expected that tuberculosis in pregnancy will also be of increasing relevance in the future in Germany.

This review article focuses on the special changes that occur in the immune system during pregnancy and also on the diagnosis and treatment of pregnant tuberculosis patients. The explanations and recommendations are given on the basis of the current literature, the national and international guidelines and the clinical experience of the authors against the backdrop of the increasing relevance of the disease.

Review

Changes in the immune system during pregnancy

During pregnancy, the maternal immune system undergoes a range of profound changes that are of crucial importance for maintaining the maternal-foetal immune tolerance. These changes are triggered primarily by hormones such as oestrogens and progesterone 6 ,  7 . Even if these changes are complex and have not been fully elucidated yet, it can be assumed that the cellular arm of the immune system is suppressed, while the humoral component is augmented (so-called TH1-/TH2 phenotype shift). These effects increase as the pregnancy progresses 6 ,  8 ,  9 ,  10 . An overview of the immunological changes is provided in Fig. 1 .

Fig. 1

 Immunological changes during pregnancy. CD: Cluster of differentiation, TH1: type 1 T-helper cells, TH2: type 2 T-helper cells.

From a clinical perspective, a decreased cellular immunity during pregnancy is supported in particular by two observations: on the one hand, the severity of viral and fungal infections of the respiratory tract increases, especially in the second half of pregnancy 11 ,  12 ,  13 . In this context, the risk of reactivation of a latent tuberculosis infection also appears to be increased 14 . On the other hand, some autoimmune disorders, which are associated in particular with disorders of cellular immunity (e.g. rheumatoid arthritis or multiple sclerosis) frequently demonstrate a – partly marked – tendency to improve during pregnancy 8 ,  15 . Autoimmune disorders, however, which depend principally on the humoral immunity (e.g. systemic lupus erythematosus), are frequently associated with acute phases and an increased disease activity, especially towards the end of pregnancy 15 .

In order for the immune system to be able to fight Mycobacterium tuberculosis (Mtb), the above changes that occur during pregnancy are relevant especially because a cellular immune response (T-helper cells) is so crucial. After ingestion via the respiratory tract, Mtb is internalised by macrophages, which then present the correspondingly processed antigens to the T-helper cells. This leads to a release of different cytokines (including tumour necrosis factor [TNF] and interferon-[IFN-]γ) and, ultimately, to granuloma formation. While the typical granulomas limit the inflammatory process on the one hand, they also create an environment that promotes the survival of the mycobacteria on the other hand 16 ,  17 . The persistence of mycobacteria in granulomas without a disease outbreak or after a past tuberculosis infection is referred to as a latent tuberculosis infection. In addition to other factors, TNF plays a crucial role in maintaining the granulomas 18 ,  19 . This observation is emphasised by the fact that the therapeutic use of TNF inhibitors (e.g. adalimumab) in autoimmune disorders increases the risk of reactivating a tuberculosis infection by a factor of 2 – 6 20 . On the whole, it is assumed that there is an increased risk of progression or reactivation of a latent tuberculosis infection to manifest tuberculosis in pregnant women owing to the changes outlined above 21 ,  22 .

Clinical findings, diagnostics and treatment of tuberculosis in pregnancy

Whenever the cardinal symptoms of TB are present in a patient (cough > 2 weeks, fever, nocturnal sweating and unwanted weight loss), tuberculosis should always be considered. The diagnosis is particularly difficult to establish in immunocompromised patients; they frequently exhibit atypical clinical findings (e.g. ascites or cerebral symptoms), and classical signs in the chest X-ray may be missing despite an involvement of the lungs 23 . In addition, the risk of extrapulmonary tuberculosis with atypical symptoms is markedly increased in pregnant patients compared to non-pregnant patients 4 ,  24 ,  25 ,  26 .

Most of the pregnancy-associated tuberculosis cases are only confirmed post partum 14 , the latency period is up to 6 months 14 ,  22 . This is most likely caused by a delayed diagnosis and the described immunological changes that increase over the course of a pregnancy 22 . An older review which analysed published perinatal tuberculosis cases showed that more than 75% of the patients did not exhibit any symptoms suggestive of tuberculosis during their pregnancy 27 . The start of the therapy was delayed by a median of 27 days, 38% of the patients died from the infection. It must however be noted that the review included only 29 patients in total and that, in one third of the patients (n = 11) the meninges were involved, which is associated with an increased lethality 27 . One important reason for the delayed diagnosis owing to the alleged lack of symptoms is the physiological changes that are associated with pregnancy. Weight loss caused by tuberculosis can, for example, be masked by pregnancy-related oedema or the increase in the abdominal circumference; fatigue or laboured breathing may be misinterpreted as physiological. There is a very cautious approach to using radiological diagnostics in pregnant women, often due to a fear of potential harmful effects on the foetus caused by the radiation.

A chest X-ray or a respective CT scan is important to confirm a suspected case of pulmonary tuberculosis. CT scans are contraindicated in pregnancy; however, one single X-ray image in patients in whom there is reasonable suspicion (e.g. persistent cough) can be performed without a risk to the foetus 28 and is recommended in Germany whenever corresponding symptoms are present 29 .

While microscopic analysis of the sputum is routinely used in countries with a high disease burden in spite of its low sensitivity (about 50%) 30 , mycobacterial culturing is still considered the gold standard for confirming the diagnosis. However, the practical benefit of this method is limited by the long culturing times. In the past decade, rapid procedures have become available which are based on DNA amplification of the pathogen and which are recommended as a confirmatory assay by the WHO. These tests can include concurrent resistance testing for rifampicin and only take around 90 minutes to complete 31 ,  32 . A timely diagnosis is particularly important during pregnancy, as studies have shown an improved outcome for mothers and children when treatment was already initiated during pregnancy 25 ,  26 ,  33 . As long as open pulmonary tuberculosis is not ruled out, the patient must be adequately isolated 34 .

Under no circumstances should the treatment be delayed. The standard therapy with a four-drug combination of ethambutol (ETB), isoniazid (INH), pyrazinamide (PZA) and rifampicin (RMP) for 2 months, followed by a two-drug combination of INH and RMP for 4 months, is also recommended for pregnant women 35 . The duration of therapy increases for extrapulmonary tuberculosis (e.g. 2 + 7 months for bone tuberculosis, 2 + 10 months for cerebral involvement) 35 . Alternative therapeutic regimens are illustrated in Table 1 , dosage recommendations in Table 2 .

Table 1  Recommended therapy for pulmonary tuberculosis (according to Schaberg et al. 31 ).

Initial therapy		Maintenance therapy
	Duration (months)		Duration (months)
1 not yet authorised in Germany
Manifest tuberculosis
INH, RMP, PZA, ETB	2	INH, RMP	4
INH, RMP, EMB	2	INH, RMP	7
Latent tuberculosis infection
INH daily	9	–	–
RMP daily	4	–	–
INH and RMP daily	3 – 4	–	–
INH/Rifapentine weekly 1	3	–	–

Table 2  Dosage recommendations for standard therapy (from: Schaberg et al. 2016 31 ).

Drug	Dose 1 (mg/kg body weight)	Dose range (mg/kg body weight)	Minimum/maximum dose (mg)	Standard dose (70 kg body weight)
1 Note dose adjustments for increasing body weight during the course of treatment. 2 The optimal dose is not known. Ophthalmological complications, however, are less common at the indicated doses than at higher doses. 3 Higher doses are being studied.
Isoniazid	5	4 – 6	200/300	300
Rifampicin	10	8 – 12 3	450/600	600
Pyrazinamide	25	20 – 30	1500/2500	1750
Ethambutol	15 2	15 – 20	800/1600	1200

The first-line therapeutic drugs listed above are deemed safe and are not associated with negative effects on the pregnancy. While most of the international societies – including those in Germany – also recommend PZA 35 , the American Thoracic Society sees the use of this drug during pregnancy as critical owing to a lack of data on the teratogenicity 36 . If PZA is not used, the duration of therapy is extended to a total of 9 months (INH, RMP and EMB for 2 months, INH and RMP for 7 months) 35 . All pregnant and breast-feeding patients who are prescribed INH should also be prescribed vitamin B 6 (pyridoxine); combination drugs are available.

Even if a meta-analysis of 35 studies, published in 2014, on the treatment of tuberculosis in pregnancy showed no adverse effects of a second-line therapy on the mother or foetus 37 , whenever resistant strains are present (so-called multi-drug resistance) the patients should only be treated in consultation with infectiologists and microbiologists taking into account the individual risks (tuberculosis vs. adverse drugs reactions). Table 3 provides an overview of the individual second-line therapeutic drugs and their potentially harmful effects on the foetus.

Table 3  Second-line therapy for the treatment of tuberculosis in pregnancy (from: Schaberg et al. 2016 31 ).

Drug	Foetotoxicity	Teratogenicity
A: Animal study
Gatifloxacin	unlikely	unlikely
Levofloxacin	unlikely	unlikely
Moxifloxacin	unlikely	unlikely
Amikacin	ototoxicity	unclear
Capreomycin	ototoxicity	yes (A)
Streptomycin	ototoxicity	no
Clofazimine	reversible skin discolouration	no
Cycloserine	postpartum sideroblastic anaemia	no
Terizidone	unclear	unclear
Ethionamide/protionamide	delayed development	yes
Linezolid	unclear	no
Ethambutol	no	no
Pyrazinamide	rarely: jaundice	unclear
High-dose isoniazid	rarely: CNS damage, if pyridoxine supplementation is forgone	no
Bedaquilin	unclear	no
Delamanid	unclear	yes (A)
Para-aminosalicylic acid	postpartum diarrhoea	yes (first trimester)
Amoxicillin/clavulanic acid	rarely: necrotic enterocolitis post partum	no
Meropenem/imipenem	unclear	no

Generally speaking, the response to therapy is also good in pregnancy. According to the results of a meta-analysis, nearly 89% of pregnant women can be treated successfully (culture conversion) 37 .

Tuberculosis and maternal mortality

Compared to pregnant women who do not suffer from tuberculosis, pregnant women with tuberculosis and their children have a poorer outcome in many areas. A recently published meta-analysis from Great Britain (13 studies, 3384 pregnant tuberculosis patients vs. 119 448 pregnant women without tuberculosis) showed an increased maternal risk, e.g. for anaemia (odds ratio [OR] 3.9) or for caesarean delivery (OR 2.1) 38 . Another study concluded that the maternal mortality is increased six-fold 4 .

There is also a special risk in mothers co-infected with HIV; in these patients, the mortality is markedly increased 39 ,  40 . According to the results of a prospective cohort study (n = 88 pregnant women co-infected with HIV/tuberculosis vs. 155 pregnant women with HIV), the duration of hospitalisation and the risk or pre-eclampsia is also increased in this case 41 .

The fact that there is not only a high proportion of extrapulmonary involvement in pregnant women (50 – 69% 4 ,  24 ,  25 ,  26 ), but that this also tends to be associated with a poorer outcome, is also important, even if the figures are not statistically significant 38 . Cases with cerebral involvement may possibly be of crucial importance here. An older study on extrapulmonary courses also showed higher antenatal hospitalisation rates; this does not appear to be the case for tuberculous lymphadenitis 42 .

Impact of maternal tuberculosis on the child and postnatal management of the newborn

For infants of mothers with tuberculosis, the probability of a low birth weight (OR 1.7), birth asphyxia (OR 4.6) or even perinatal death (OR 4.2) is markedly increased 38 . Antenatal infection of the foetus (congenital tuberculosis) is very rare according to the currently available data. For example, in a systematic review, only 170 cases of congenital tuberculosis are reported in the international literature between 1946 and 2009 43 . In most cases, the mother was only diagnosed with tuberculosis after parturition. Purely extrapulmonary maternal disease courses are also associated with negative effects for newborn infants, e.g. a low birth weight or low APGAR scores 42 .

In cases of antenatal infection, an infant mortality of 46% was reported in an old case series 44 ; the more recent study of Peng et al. also assumes a mortality of around 40% in cases from 1994 onwards 43 . Diagnosing congenital tuberculosis is often difficult, as symptoms only appear after 2 – 3 weeks in most cases. Typical symptoms include fever, shortness of breath, hepato(spleno)megaly and cough; in many cases, a bacterial or viral infection is suspected at first 43 .

If maternal tuberculosis is diagnosed or suspected during pregnancy, the German Society of Pediatric Infectiology (DGPI) recommends always collecting fixed and native placental tissue samples for a histological and microbiological analysis after the delivery. Further diagnostics in the newborn are mandatory in these cases. Because prompt initiation of anti-tuberculosis therapy is of crucial importance and anti-tuberculosis four-drug therapy should be initiated whenever TB is suspected 45 .

Asymptomatic newborns with relevant tuberculosis exposure should receive prophylactic therapy with INH and pyridoxine 45 .

Mothers can also be encouraged post partum to breastfeed the infant even if they are receiving anti-tuberculosis therapy, provided there is no risk of infecting the infant. This is the case when:

there is no infectious pulmonary tuberculosis in the mother (at least three negative sputa after starting therapy, alternatively anti-tuberculosis therapy for drug-susceptible tuberculosis > 21 days),

there are no clinical signs of tuberculous mastitis, and

adequate prophylactic therapy of the newborn was initiated 45 .

If this does not apply or if there is any uncertainty, separation of the mother and child must be considered, whereby the mother and child can come together for breastfeeding under the condition that an FFP2 (Filtering-Face-Piece-2) mask is consistently used. These types of face masks filter at least 96% of all airborne particles measuring up to 6 µm, so that adequate protection can be assumed. An infection of the newborn via breast milk, even expressed milk, is unlikely. An anti-tuberculosis therapy of the mother is safe for the newborn, as only minor quantities of the first-line therapeutic drugs which are not toxic for the breastfed infant pass into breast milk 35 ,  36 .

Prevention

A latent tuberculosis infection still presents challenges in routine clinical practice. A TB infection is defined as latent if no manifest disease develops after a primary infection, but the pathogens are still present in the host. Tests that can be used to detect the presence of pathogens include IFN-γ release assays (IGRA) (e.g. QuantiFERON test) or the classic tuberculin skin test (TST, also known as the Mendel-Mantoux test), which is also safe during pregnancy 29 . There is no concrete information on the sensitivity and specificity of TST and IGRA testing in pregnancy. However, it is generally assumed that the IGRA has a slightly higher specificity than the TST in regions with a low tuberculosis incidence, with otherwise comparable sensitivity, while the IGRA has a higher sensitivity in regions with a high tuberculosis incidence 46 ,  47 ,  48 .

At the present time there are no international recommendations regarding screening for a latent tuberculosis infection in pregnant patients, also not in countries with a high disease burden. However, and as previously described, it is assumed that pregnant women are at an increased risk of progression or reactivation of a latent tuberculosis infection all the way to a manifest and potentially contagious disease. For this reason, the German Central Committee Against Tuberculosis (DZK), in collaboration with the German Society of Gynecology and Obstetrics (DGGG), generally recommends preferably using an IGRA for screening in pregnant, asylum-seeking women 29 . In case of a positive test result, this should in any case be followed by a chest X-ray.

If the IGRA or TST is positive, but there are no clinical signs of tuberculosis, treatment should in principle be considered if the patient recently had contact to a contagious index case or if an HIV infection is present 35 . Based on more recent findings, for example, rifampicin can be administered as monotherapy for 4 months 49 or INH as monotherapy for 9 months, combined with pyridoxine 50 . If the risk factors listed above (close contact to an index case, HIV infection) do not apply, a delay in the treatment to 2 – 3 months post partum can be considered 35 .

A current analysis of the data of two randomised studies on the treatment of latent tuberculosis showed a rate that was similar to the general population of abortions and congenital abnormalities in pregnant tuberculosis patients who had been inadvertently exposed to at least one dose of INH monotherapy or INH + rifapentine 51 .

Unfortunately, three American studies on the treatment of latent tuberculosis with INH during pregnancy reported poor adherence, with maximum completion rates of 21% 52 ,  53 ,  54 . The authors attributed this to side effects, among other things, but also to socioeconomic reasons 54 . Adherence was significantly improved if the patients received care from the same physician both ante partum and post partum 53 .

Summary

The relevance of tuberculosis in pregnancy is highly likely to increase in Germany. Establishing the diagnosis can be made difficult by the changes in the physiology and immune system associated with pregnancy. The decrease in cellular immunity may also precipitate a less favourable course of a tuberculosis infection. For this reason, it is important to consider tuberculosis as a possible diagnosis and to initiate the corresponding diagnostic test battery in the presence of suggestive symptoms. In cases with reasonable clinical suspicion, the patient should be kept under aerogenic isolation until open pulmonary tuberculosis is ruled out. The drugs of choice include the common first-line therapeutic drugs whose use in pregnancy is considered safe and is recommended by the international societies. Latent tuberculosis is more challenging; only limited data are available for this type of infection. If there is reasonable suspicion, an IGRA should preferably be carried out. Based on the available data, treatment is recommended whenever risk factors are present. In newborn infants of mothers with perinatal tuberculosis, further diagnostics should be carried out to rule out congenital tuberculosis; diagnostics include the analysis of placental tissue. Due to the high neonatal mortality, treatment should also be initiated on sole suspicion of congenital tuberculosis.

Einleitung und Epidemiologie

Im Jahr 2016 zählte die Weltgesundheitsorganisation (WHO) weltweit 6,3 Millionen neue Tuberkulosefälle – eine Erhöhung um über 200 000 Fälle im Vergleich zu 2015 1 . Die aktuellsten Zahlen für Deutschland stammen ebenfalls aus dem Jahr 2016, hier wurden nach Information des Robert Koch-Instituts (RKI) 5915 Neuerkrankungen registriert 2 . Besonders hoch ist die Inzidenz in Deutschland bei ausländischen Staatsbürgern: sie beträgt hier 42,6/100 000 Einwohner und ist damit 19-mal so hoch wie in der deutschen Bevölkerung. Im Vergleich zu 2015 hat dieser Unterschied um mehr als das 16-Fache zugenommen 2 . Betroffen sind bei ausländischen Staatsbürgern vor allem junge Erwachsene, deren Altersmedian lag bei 28 Jahren (58 Jahre bei Patienten deutscher Herkunft) 2 .

Für die weltweite Prävalenz einer aktiven Tuberkulose bei schwangeren Frauen liegen nur Schätzungen vor, auch die WHO nennt hier keine konkreten Zahlen. Nach einer Untersuchung aus dem Jahr 2014 litten 2011 weltweit etwa 216 500 Schwangere an einer Tuberkulose, fast die Hälfte davon stammt aus Afrika 3 . In den USA nahm die Inzidenz der Tuberkulose bei Schwangeren zwischen 2003 und 2011 kontinuierlich zu; sie wird insgesamt mit 26,6/100 000 Geburten angegeben 4 . Analog zur allgemeinen Bevölkerung ist eine Tuberkulose in Hochprävalenzgebieten wie Südafrika deutlich häufiger unter HIV-infizierten schwangeren Frauen als unter HIV-negativen 5 . Für Deutschland existieren keine Zahlen zu Inzidenz oder Prävalenz unter schwangeren Frauen.

Aufgrund der Migrationsbewegung der letzten Jahre und der Zunahme junger Patienten mit einer Tuberkulose ist von einer künftig steigenden Relevanz der Tuberkulose in der Schwangerschaft auch in Deutschland auszugehen.

Gegenstand dieses Übersichtsartikels sind die Besonderheiten des Immunsystems in der Schwangerschaft sowie Diagnostik und Therapie von schwangeren Tuberkulosepatienten. Die Ausführungen und Empfehlungen erfolgen auf Grundlage der aktuellen Literatur, der nationalen und internationalen Leitlinien sowie der klinischen Erfahrungen der Autoren vor dem Hintergrund der zunehmenden Bedeutung der Erkrankung.

Immunologische Besonderheiten in der Schwangerschaft

Schwangerschaft ist mit einer Reihe von weitreichenden Veränderungen des mütterlichen Immunsystems assoziiert, die zur Erhaltung der maternofetalen Immuntoleranz von entscheidender Bedeutung sind. Getriggert werden diese Veränderungen vor allem von Hormonen wie Östrogenen und Progesteron 6 ,  7 . Auch wenn diese Veränderungen komplex und noch nicht gänzlich verstanden sind, ist davon auszugehen, dass der zelluläre Arm des Immunsystems supprimiert wird, während es zu einer Induktion der humoralen Komponente kommt (sog. TH1-/TH2-Phänotyp-Shift). Diese Effekte nehmen im Verlauf der Schwangerschaft zu 6 ,  8 ,  9 ,  10 . Einen Überblick über die immunologischen Veränderungen gibt Abb. 1 .

Abb. 1

 Immunologische Veränderungen im Schwangerschaftsverlauf. CD: Cluster of Differentiation, TH1: T-Helferzellen Typ 1, TH2: T-Helferzellen Typ 2.

Aus klinischer Sicht wird eine während der Schwangerschaft verminderte zelluläre Immunität vor allem durch 2 Feststellungen gestützt: Zum einen nimmt die Schwere von Virus- und Pilzerkrankungen des Respirationstraktes insbesondere in der 2. Schwangerschaftshälfte zu 11 ,  12 ,  13 . In diesem Kontext scheint sich auch das Risiko für die Reaktivierung einer latenten Tuberkulose zu erhöhen 14 . Zum anderen zeigen einige Autoimmunerkrankungen, die vor allem mit Störungen der zellulären Immunität in Verbindung gebracht werden (z. B. rheumatoide Arthritis oder multiple Sklerose) häufig eine – zum Teil deutliche – Besserungstendenz während der Schwangerschaft 8 ,  15 . Autoimmunerkrankungen jedoch, die vornehmlich von der humoralen Immunität abhängig sind (z. B. systemischer Lupus erythematodes), gehen nicht selten mit Schüben und einer erhöhten Krankheitsaktivität, vor allem zum Ende der Schwangerschaft hin, einher 15 .

Für die Auseinandersetzung des Immunsystems mit Mycobacterium tuberculosis (Mtb) sind die genannten Veränderungen in der Schwangerschaft deshalb relevant, weil gerade eine zelluläre Immunantwort (T-Zellen) entscheidend ist. Mtb wird nach Aufnahme über den Respirationstrakt von Makrophagen internalisiert, die ihrerseits die entsprechend prozessierten Antigene den T-Helferzellen präsentieren. Das führt zu einer Freisetzung verschiedener Zytokine (u. a. Tumornekrosefaktor [TNF] und Interferon-[IFN-]γ) und letztlich zur Granulombildung. Die typischen Granulome limitieren zwar einerseits den Entzündungsprozess, schaffen andererseits aber auch eine Umgebung für das Überleben der Mykobakterien 16 ,  17 . Die Persistenz von Mykobakterien in Granulomen ohne Krankheitsausbruch bzw. nach durchgemachter Tuberkulose wird als latente tuberkulöse Infektion bezeichnet. Neben anderen Faktoren spielt TNF eine entscheidende Rolle in der Aufrechterhaltung der Granulome 18 ,  19 . Diese Feststellung wird von der Tatsache unterstrichen, dass der therapeutische Einsatz von TNF-Inhibitoren (z. B. Adalimumab) bei Autoimmunerkrankungen das Risiko einer Tuberkulosereaktivierung um das 2 – 6-Fache erhöht 20 . Insgesamt wird davon ausgegangen, dass in der Schwangerschaft aufgrund der beschriebenen Veränderungen ein erhöhtes Risiko für eine Progression bzw. Reaktivierung einer latenten tuberkulösen Infektion hin zu einer manifesten Tuberkulose besteht 21 ,  22 .

Klinik, Diagnostik und Therapie der Tuberkulose in der Schwangerschaft

Bei Vorliegen der Kardinalsymptome (Husten > 2 Wochen, Fieber, Nachtschweiß und ungewollter Gewichtsverlust) sollte immer auch an eine Tuberkulose gedacht werden. Besonders schwierig ist die Diagnose bei immunkompromittierten Patienten; sie zeigen oft eine atypische Klinik (z. B. Aszites oder eine zerebrale Symptomatik) und klassische Zeichen im Röntgenbild des Thorax können trotz Lungenbeteiligung fehlen 23 . Darüber hinaus ist das Risiko einer extrapulmonalen Tuberkulose mit atypischen Symptomen bei schwangeren Patientinnen gegenüber Nichtschwangeren deutlich erhöht 4 ,  24 ,  25 ,  26 .

Die meisten schwangerschaftsassoziierten Tuberkulosediagnosen werden erst post partum gestellt 14 , die Latenzzeit beträgt bis zu 6 Monate 14 ,  22 . Ursächlich kommen am ehesten eine verzögerte Diagnostik und die beschriebenen immunologischen Veränderungen, die während der Schwangerschaft fortlaufend zunehmen, in Betracht 22 . In einer älteren Übersichtsarbeit, die publizierte, peripartale Tuberkulosefälle ausgewertet hat, zeigten über 75% der Patientinnen während der Schwangerschaft keine für eine Tuberkulose verdächtigen Symptome 27 . Der Therapiebeginn wurde im Median um 27 Tage verzögert, 38% der Patientinnen starben an der Infektion. Einschränkend muss hier erwähnt werden, dass die Arbeit in summa nur 29 Patientinnen umfasste und ein Drittel (n = 11) der Patientinnen eine meningeale Beteiligung hatte, was mit einer erhöhten Letalität verbunden ist 27 . Ein wichtiger Grund für die verzögerte Diagnostik durch vermeintlich fehlende Symptome sind die physiologischen Veränderungen, die mit einer Schwangerschaft einhergehen. Ein durch die Tuberkulose verursachter Gewichtsverlust kann z. B. durch schwangerschaftsbedingte Ödeme oder die Zunahme des Abdomenumfangs maskiert werden; Abgeschlagenheit oder eine erschwerte Atmung können als physiologisch fehlinterpretiert werden. Eine Röntgendiagnostik kommt bei Schwangeren häufig aus Angst vor potenziellen Strahlenschäden für den Fetus nur sehr zurückhaltend zum Einsatz.

Für die Erhärtung des Verdachts auf eine Lungentuberkulose ist ein Röntgen des Thorax oder ein entsprechendes CT wichtig. Letzteres ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, allerdings kann ein einzelnes Röntgenbild bei begründetem Verdacht (z. B. anhaltender Husten) ohne Gefahr für den Fetus erfolgen 28 und ist bei entsprechenden Symptomen in Deutschland empfohlen 29 .

Während die Mikroskopie des Sputums trotz seiner geringen Sensitivität (rund 50%) in Ländern mit hoher Krankheitslast routinemäßig zum Einsatz kommt 30 , gilt die Kultur nach wie vor als Goldstandard für die Diagnosesicherung. Eingeschränkt wird ihr praktischer Nutzen durch die langen Kulturzeiten. Im letzten Jahrzehnt haben sich schnelle Verfahren etabliert, welche auf DNA-Amplifikation des Erregers beruhen und von der WHO als Bestätigungstests empfohlen werden. Hier kann eine gleichzeitige Resistenztestung für Rifampicin erfolgen, die Durchführung solcher Tests benötigt nur rund 90 Minuten 31 ,  32 . Eine rechtzeitige Diagnose ist gerade in der Schwangerschaft wichtig, da Studien ein verbessertes Outcome für Mütter und Kinder bei Therapiebeginn noch während der Schwangerschaft zeigen 25 ,  26 ,  33 . So lange eine offene Lungentuberkulose nicht ausgeschlossen ist, hat eine adäquate Isolation der Patientin zu erfolgen 34 .

Die Therapie sollte keinesfalls verzögert werden. Die Standardtherapie mit einer Vierfachkombination aus Ethambutol (ETB), Isoniazid (INH), Pyrazinamide (PZA) und Rifampicin (RMP) für 2 Monate, gefolgt von einer Zweifachkombination aus INH und RMP für 4 Monate, wird auch für Schwangere empfohlen 35 . Die Therapiedauer erhöht sich bei einem extrapulmonalen Befall (z. B. 2 + 7 Monate bei Knochentuberkulose, 2 + 10 Monate bei zerebraler Beteiligung) 35 . Alternative Therapieregimen können Tab. 1 entnommen werden, Dosierempfehlungen finden sich in Tab. 2 .

Tab. 1  Therapieempfehlungen für die Lungentuberkulose (in Anlehnung an Schaberg et al. 31 ).

Initialtherapie		Erhaltungstherapie
	Dauer (Monate)		Dauer (Monate)
1 in Deutschland noch nicht zugelassen
manifeste Tuberkulose
INH, RMP, PZA, ETB	2	INH, RMP	4
INH, RMP, EMB	2	INH, RMP	7
latente tuberkulöse Infektion
INH täglich	9	–	–
RMP täglich	4	–	–
INH und RMP täglich	3 – 4	–	–
INH/Rifapentin wöchentl. 1	3	–	–

Tab. 2  Dosierungsempfehlungen für die Standardtherapie (Aus: Schaberg et al. 2016 31 ).

Medikament	Dosis 1 (mg/kg Körpergewicht)	Dosisbereich (mg/kg Körpergewicht)	minimale/maximale Dosis (mg)	Standarddosis (70 kg Körpergewicht)
1 Dosisanpassung bei steigendem Körpergewicht im Behandlungsverlauf beachten. 2 Die beste Dosierung ist nicht bekannt. Bei der angegebenen Dosierung sind jedoch ophthalmologische Komplikationen seltener als bei höheren Dosen. 3 Höhere Dosen werden geprüft.
Isoniazid	5	4 – 6	200/300	300
Rifampicin	10	8 – 12 3	450/600	600
Pyrazinamid	25	20 – 30	1500/2500	1750
Ethambutol	15 2	15 – 20	800/1600	1200

Die genannten Erstlinientherapeutika werden als sicher angesehen und sind nicht mit negativen Auswirkungen auf die Schwangerschaft assoziiert. Während die meisten internationalen Fachgesellschaften – so auch in Deutschland – ebenfalls das genannte PZA empfehlen 35 , sieht die American Thoracic Society dessen Einsatz in der Schwangerschaft aufgrund mangelnder Daten zur Teratogenität kritisch 36 . Sofern auf PZA verzichtet wird, verlängert sich die Therapiedauer auf insgesamt 9 Monate (INH, RMP und EMB für 2 Monate, INH und RMP für 7 Monate) 35 . Allen schwangeren und stillenden Patientinnen, denen INH verordnet wird, sollte auch Vitamin B 6 (Pyridoxin) verordnet werden; Kombinationspräparate sind erhältlich.

Auch wenn eine 2014 erschienene Metaanalyse von 35 Studien zur Therapie der Tuberkulose in der Schwangerschaft keine negativen Auswirkungen einer Zweitlinientherapie auf Mutter oder Fetus zeigt 37 , sollte im Falle des Vorliegens resistenter Stämme (sog. Multi-drug resistance) nur in Absprache mit Infektiologen und Mikrobiologen unter Berücksichtigung der individuellen Risiken (Tuberkulose vs. unerwünschte Arzneimittelwirkungen) behandelt werden. Tab. 3 gibt einen Überblick über die einzelnen Zeitlinientherapeutika und deren potenziell schädliche Auswirkungen auf den Fetus.

Tab. 3  Zweitlinientherapie zur Behandlung der Tuberkulose in der Schwangerschaft (Aus: Schaberg et al. 2016 31 ).

Medikament	Fetustoxizität	Teratogenität
T: Tierstudie
Gatifloxacin	unwahrscheinlich	unwahrscheinlich
Levofloxacin	unwahrscheinlich	unwahrscheinlich
Moxifloxacin	unwahrscheinlich	unwahrscheinlich
Amikacin	Ototoxizität	unklar
Capreomycin	Ototoxizität	ja (T)
Streptomycin	Ototoxizität	nein
Clofazimin	reversible Hautverfärbung	nein
Cycloserin	postpartale sideroblastische Anämie	nein
Terizidon	unklar	unklar
Ethionamid/Protionamid	Entwicklungsverzögerung	ja
Linezolid	unklar	nein
Ethambutol	nein	nein
Pyrazinamid	selten: Ikterus	unklar
hochdosiertes Isoniazid	selten: ZNS-Schäden, wenn auf eine Pyridoxin-Supplementation verzichtet wird	nein
Bedaquilin	unklar	nein
Delamanid	unklar	ja (T)
p-Aminosalicylsäure	postpartale Diarrhö	ja (1. Trimester)
Amoxicillin/Clavulansäure	selten: nekrotisierende Enterokolitis postpartal	nein
Meropenem/Imipenem	unklar	nein

Generell ist das Ansprechen auf eine Therapie auch in der Schwangerschaft gut. Nach den Ergebnissen einer Metaanalyse können fast 89% der schwangeren Frauen erfolgreich (Kulturkonversion) therapiert werden 37 .

Tuberkulose und Müttermortalität

Verglichen mit Schwangeren, die nicht an einer Tuberkulose erkrankt sind, haben schwangere Patientinnen mit Tuberkulose und deren Kinder ein schlechteres Outcome in vielen Bereichen. Eine erst kürzlich erschienene Metaanalyse aus Großbritannien (13 Studien, 3384 schwangere Tuberkulosepatientinnen vs. 119 448 schwangere Frauen ohne Tuberkulose) zeigt mütterlicherseits ein erhöhtes Risiko z. B. für Anämien (Odds Ratio [OR] 3,9) oder die Notwendigkeit eines Kaiserschnitts (OR 2,1) 38 . Eine andere Untersuchung kommt zu dem Schluss, dass die Mortalität der Mütter um das 6-Fache erhöht sei 4 .

Ein besonderes Risiko besteht bei einer HIV-Koinfektion der Mutter, hier ist die Mortalität deutlich erhöht 39 ,  40 . Nach den Ergebnissen einer prospektiven Kohortenstudie (n = 88 HIV-/Tuberkulose koinfizierte Schwangere vs. 155 schwangere Patientinnen mit HIV) steigen in diesem Fall außerdem die Krankenhausverweildauer und das Risiko einer Präeklampsie 41 .

Von Bedeutung ist auch die Tatsache, dass es unter schwangeren Patientinnen nicht nur einen hohen Anteil an extrapulmonaler Beteiligung gibt (50 – 69% 4 ,  24 ,  25 ,  26 ), sondern das diese außerdem mit einem tendenziell schlechteren Outcome assoziiert sind, auch wenn hier keine statistische Signifikanz erreicht wird 38 . Möglicherweise sind hierbei Fälle mit zerebraler Beteiligung von entscheidender Bedeutung. Eine ältere Untersuchung zu extrapulmonalen Verläufen zeigt zudem höhere, pränatale Hospitalisierungsraten; ausgenommen hiervon scheint die Lymphknotentuberkulose zu sein 42 .

Einfluss von maternaler Tuberkulose auf das Kind und postnatales Management des Neugeborenen

Für Säuglinge an Tuberkulose erkrankter Mütter ist die Wahrscheinlichkeit für ein geringes Geburtsgewicht (OR 1,7), eine Asphyxie (OR 4,6) oder sogar ein perinatales Versterben (OR 4,2) deutlich erhöht 38 . Eine pränatale Infektion des Fetus (konnatale Tuberkulose) ist nach aktueller Datenlage sehr selten. So wurden in einem systematischen Review zwischen 1946 und 2009 nur 170 Fälle konnataler Tuberkulose in der internationalen Literatur beschrieben 43 . In den meisten Fällen erfolgte die Diagnose einer Tuberkulose bei den Müttern erst postpartal. Auch rein extrapulmonale maternale Verläufe sind für die Neugeborenen mit negativen Auswirkungen, z. B. einem niedrigen Geburtsgewicht oder niedrigen Apgar-Scores, verbunden 42 .

In Fällen von pränataler Ansteckung wurde in einer alten Fallserie eine Säuglingsmortalität von 46% beschrieben 44 , die neuere Untersuchung von Peng und Kollegen geht bei Fällen ab 1994 ebenfalls von einer Mortalität von rund 40% aus 43 . Die Diagnose einer konnatalen Tuberkulose ist häufig schwierig, zumal in den meisten Fällen erst nach 2 – 3 Wochen Symptome auftreten. Typisch sind Fieber, Atemnot, Hepato(spleno)megalie und Husten, in vielen Fällen wird zunächst eine bakterielle oder virale Infektion vermutet 43 .

Wenn in der Schwangerschaft eine maternale Tuberkulose diagnostiziert wurde oder der Verdacht darauf besteht, soll nach den Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie (DGPI) nach der Geburt immer eine Entnahme von fixiertem und nativem Plazentagewebe zur histologischen und mikrobiologischen Untersuchung erfolgen. Eine weiterführende Diagnostik beim Neugeborenen ist diesen Fällen zwingend. Da der unverzügliche Beginn einer antituberkulösen Therapie von größter Bedeutung ist, sollte bereits im Verdachtsfall eine initiale antituberkulöse Vierfachtherapie erfolgen 45 .

Asymptomatische Neugeborene mit relevanter Tuberkuloseexposition sollen eine prophylaktische Therapie mit INH und Pyridoxin erhalten 45 .

Postpartal können Mütter auch unter antituberkulöser Therapie zum Stillen ermutigt werden, sofern von einer Nichtansteckungsfähigkeit ausgegangen werden kann. Dies trifft zu, wenn:

keine infektiöse pulmonale Tuberkulose bei der Mutter vorliegt (mind. 3 negative Sputen nach Therapiebeginn, alternativ antituberkulöse Therapie bei sensibler Tuberkulose > 21 Tage),

klinisch keine tuberkulöse Mastitis besteht und

beim Neugeborenen eine adäquate prophylaktische Therapie initiiert wurde 45 .

Trifft dies nicht zu oder besteht diesbezüglich Unklarheit, so muss eine getrennte Unterbringung von Mutter und Kind in Betracht gezogen werden, wobei eine Zusammenkunft zum Stillen unter konsequentem Tragen einer FFP2-(Filtering-Face-Piece-2-)Maske erwogen werden kann. Diese Art von Atemmasken filtern mindestens 96% aller bis zu 6 µm großen Luftpartikel, womit ein ausreichender Schutz zu erwarten ist. Eine Ansteckung über (ggf. abgepumpte) Muttermilch ist unwahrscheinlich. Die antituberkulöse Therapie der Mutter ist für das Neugeborene unbedenklich, es gelangen nur geringe, für das gestillte Kind nicht toxische Mengen, der Erstlinientherapeutika in die Muttermilch 35 ,  36 .

Prävention

Schwierigkeiten im klinischen Alltag bereitet nach wie vor die Entität der latenten tuberkulösen Infektion. Eine solche Infektion liegt vor, sofern sich nach Primärinfektion keine manifeste Erkrankung entwickelt, die Erreger jedoch im Wirt persistieren. Zur Detektion eignen sich IFN-γ release assays (IGRA) (z. B. QuantiFERON-Test) oder der klassische Tuberkulin-Hauttest (THT, sog. Mendel-Mantoux-Test), der auch in der Schwangerschaft sicher anwendbar ist 29 . Konkrete Angaben zu Sensitivität und Spezifität von THT und IGRA in der Schwangerschaft fehlen. Generell wird jedoch davon ausgegangen, dass der IGRA in Regionen mit niedriger Tuberkuloseinzidenz bei vergleichbarer Sensitivität eine etwas höhere Spezifität als der THT aufweist, während in Regionen mit hoher Tuberkuloseinzidenz eine höhere Sensitivität für den IGRA vorliegt 46 ,  47 ,  48 .

Zum jetzigen Zeitpunkt gibt es keine internationalen Empfehlungen hinsichtlich eines Screenings auf latente tuberkulöse Infektion bei schwangeren Patientinnen, auch nicht in Ländern mit einer hohen Krankheitslast. Es wird jedoch – wie bereits beschrieben – davon ausgegangen, dass in der Schwangerschaft ein erhöhtes Progressions- bzw. Reaktivierungsrisiko der latenten tuberkulösen Infektion hin zu einer manifesten und potenziell ansteckenden Erkrankung besteht. Daher empfiehlt das Deutsche Zentralkomitee zur Bekämpfung der Tuberkulose (DZK) in Zusammenarbeit mit der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG) generell bei schwangeren, asylsuchenden Frauen den prioritären Einsatz eines IGRAs als Screeningtest 29 . Im Falle eines positiven Testergebnisses soll in jedem Fall eine Röntgenuntersuchung des Thorax angeschlossen werden.

Bei positivem IGRA bzw. THT und fehlendem klinischen Anhalt für eine Tuberkulose kommt eine Therapie grundsätzlich infrage, sofern kürzlich ein Kontakt zu einem ansteckenden Indexfall bestanden hat oder eine HIV-Infektion vorliegt 35 . Eingesetzt werden kann nach neueren Erkenntnissen z. B. Rifampicin als Monotherapie für 4 Monate 49 oder INH als Monotherapie über 9 Monate, kombiniert mit Pyridoxin 50 . Sofern die genannten Risikofaktoren (enger Kontakt zu einem Indexfall, HIV-Infektion) nicht vorliegen, kann ein Verschieben der Therapie auf 2 – 3 Monate post partum erwogen werden 35 .

Eine aktuelle Auswertung der Daten zweier randomisierter Studien zu Behandlung der latenten Tuberkulose zeigte eine mit der Normalbevölkerung vergleichbare Rate an Aborten und kongenitalen Anomalien unter schwangeren Patientinnen mit Tuberkulose, die versehentlich mindestens einer Dosis INH mono oder INH + Rifapentin ausgesetzt waren 51 .

Leider berichten 3 amerikanische Studien zur Therapie einer latenten Tuberkulose mit INH in der Schwangerschaft von einer geringen Adherence mit Komplettierungsraten von höchstens 21% 52 ,  53 ,  54 . Die Autoren führten dies u. a. auf Nebenwirkungen, aber auch auf sozioökonomische Gründe zurück 54 . Die Adherence war signifikant besser, wenn die Behandlung prä- und postpartal durch den gleichen Arzt erfolgte 53 .

Resümee

Die Relevanz der Tuberkulose in der Schwangerschaft wird in Deutschland mit großer Wahrscheinlichkeit zunehmen. Die Diagnose kann aufgrund der mit der Schwangerschaft einhergehenden Veränderungen von Physiologie und Immunsystem erschwert sein. Die Einschränkungen der zellulären Immunität bedingen möglicherweise auch einen ungünstigeren Verlauf der Tuberkulose. Es ist daher wichtig, an die Tuberkulose als mögliche Diagnose zu denken und bei suggestiven Symptomen eine entsprechende Diagnostik zu veranlassen. Bei begründetem klinischem Verdacht sollte die Patientin bis zum Ausschluss einer offenen Lungentuberkulose aerogen isoliert werden. Die Medikamente der Wahl sind die gängigen Erstlinientherapeutika, deren Anwendung in der Schwangerschaft als sicher gilt und von den internationalen Fachgesellschaften empfohlen wird. Schwierigkeiten bereitet die latente Tuberkulose, hier existieren nur wenig Daten. Bei begründetem Verdacht sollte vorzugsweise ein IGRA durchgeführt werden. Aufgrund der vorhandenen Daten wird eine Therapie bei Vorliegen von Risikofaktoren empfohlen. Bei Neugeborenen von Müttern mit peripartaler Tuberkulose sollte eine weiterführende Diagnostik zum Ausschluss einer konnatalen Tuberkulose erfolgen, dies beinhaltet die Untersuchung von Plazentagewebe. Aufgrund der hohen neonatalen Mortalität sollte auch bei alleinigem Verdacht auf konnatale Tuberkulose eine Therapie initiiert werden.