[Prognostic study of 229 follicular lymphoma patients treated with rituximab combined with chemotherapy].

Objective: To explore the clinical characteristics of follicular lymphoma (FL) in the era of rituximab combined with chemotherapy and the prognostic significance of the follicular lymphoma international prognostic index (FLIPI), follicular lymphoma international prognostic index 2 (FLIPI2), international prognostic index (IPI), revised international prognostic index (R-IPI), National Comprehensive Cancer Network international prognostic index (NCCN-IPI) among Chinese patients.
Methods: 229 FL patients who were treated initially with rituximab combined with CHOP-like (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone) chemotherapy from November 2008 to April 2018 were analyzed retrospectively and all were scored by the above clinical index. Univariate and multivariate survival analysis were performed on 201 patients who completed the treatment and were followed regularly.
Results: In the univariate survival analysis, age>60 years, hemoglobin<120 g/L, elevated serumβ(2)- macroglobulin, involvement of bone marrow and elevated CRP were the risk prognostic factors for overall survival (OS) and progression free survival (PFS). Moreover, the analysis of the OS and PFS between rituximab (R) maintenance (RM) group and non-maintenance (non-RM) group showed that the OS and PFS of RM group were better than those of non-RM. In the multivariate analysis of OS, hemoglobin<120 g/L, involvement of bone marrow, elevated CRP and non-RM were independent prognostic factors. In the multivariate analysis of PFS, hemoglobin<120 g/L, CRP and non-RM were independent prognostic factors. When FLIPI2 was included in the multivariate analysis, CRP and FLIPI2 were independent prognostic factors in both OS and PFS, and non-RM was independent prognostic factors in PFS.
Conclusion: FLIPI2 is the better risk stratification in FL patients in the era of rituximab.

滤泡性淋巴瘤（FL）在西方国家是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL），占NHL的22%~25%[1]。虽然FL临床表现为惰性过程，大多数对化疗或免疫联合化疗方案敏感，总体预后较好，但即使在利妥昔单抗时代，FL仍难以治愈，个体之间的预后仍然存在异质性。为了更好地指导临床医师对FL患者的治疗，需要有更精确的临床易采用的评估方法。2004年Solal-Celigny等[2]基于回顾性研究建立了FL国际预后指数（follicular lymphoma international prognostic index，FLIPI），所包含的危险因素有年龄>60岁、Ann Arbor分期Ⅲ~Ⅳ期、HGB<120 g/L、LDH升高和受累淋巴结区域≥5个。为适应利妥昔单抗时代，同一工作组于2009年基于前瞻性研究又建立了FLIPI2，该模型包括年龄>60岁、HGB<120 g/L、骨髓受累、血清β2微球蛋白升高和受累淋巴结最大直径>6 cm[3]。IPI、修正版IPI（R-IPI）及NCCN-IPI也曾广泛地应用于多种淋巴瘤的危险评分[4]–[6]。本研究在利妥昔单抗时代对FL进行单因素及多因素生存分析，旨在探索FLIPI、FLIPI2、IPI、R-IPI及NCCN-IPI对中国FL患者的预后作用，以期寻找更适合中国患者的预后模型，更好地指导个体化治疗。

病例与方法

1．病例：2008年1月至2018年4月在我院就诊的229例初治FL患者，所有患者均经病理组织检查和（或）免疫组织化学染色确诊，且符合WHO 2001年关于淋巴组织肿瘤分类标准，临床资料完整，均行FLIPI、FLIPI2、IPI、R-IPI和NCCN-IPI评分。

2．治疗及疗效评估：所有患者至少符合一项FL研究组GELF治疗指征[7]–[8]，包括：①淋巴结累及≥3处，每个淋巴结的直径均≥3 cm；②任何直径≥7 cm的淋巴结或结外肿瘤病灶；③B症状（发热、盗汗、体重减轻）；④脾大；⑤胸腔积液或腹腔积液；⑥白血病（肿瘤细胞>5.0×109/L）；⑦血细胞减少（WBC<1.0×109/L/PLT<100×109/L）。229例患者中201例接受R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱及泼尼松）方案，每21 d为1个疗程，且均完成6个疗程。经过治疗获得完全缓解（CR）和部分缓解（PR）者184例，参考文献[9]进行疗效评估。

3．随访：采用电话随访和查阅住院或门诊病历方式进行随访。随访截止时间为2018年4月23日，中位随访时间为19.7（1.6~116.6）个月。无进展生存（PFS）时间定义为诊断至疾病进展、复发或任何原因死亡的间隔时间。总生存（OS）时间定义为从明确诊断至死亡或末次随访截止时的间隔时间。

4．统计学处理：采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。计数资料比较采用列联表Chi-square检验，多因素分析采用Logistic回归。生存分析采用Kaplan-Meier方法和Cox多因素模型，绘制Kaplan-Meier生存曲线，各组生存曲线比较应用Log-rank检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1．一般临床特征：229例患者中男126例，女103例，中位年龄53（21~82）岁。年龄>60岁者57例（24.89%）；病理分级1~2级142例（62.01%），3a级53例（23.14%），3b级15例（6.55%），病理级别未确定19例（8.30%）；Ann Arbor分期Ⅲ~Ⅳ期者186例（81.22%）；LDH升高者55例（24.02%）；骨髓受累者66例（28.82%）；HGB<120 g/L者62例（27.07%）；受累淋巴结区域>4个者154例（67.25%）；β2微球蛋白高于正常值上限者85例（37.12%）。

2．根据不同评分系统进行危险分层：将所有患者按照不同评分系统进行危险度分组，结果详见表1。

表1

229例滤泡性淋巴瘤（FL）患者不同评分体系危险分层[例（%）]

评分体系	低危组	中危组		高危组
		低中危	中高危
IPI	100（43.67）	71（31.00）	43（18.78）	15（6.55）
NCCN-IPI	44（19.21）	142（62.01）	40（17.47）	3（1.31）
R-IPI	19（8.30）	152（66.38）		58（25.33）
FLIPI	56（24.45）	79（34.50）		94（41.05）
FLIPI2	150（65.50）	44（19.21）		35（15.28）

3．单因素分析：对上述预后评分系统中所含的危险因素在患者预后中的影响进行单因素分析，结果显示：年龄>60岁、HGB<120 g/L、血β2微球蛋白升高、骨髓浸润及C反应蛋白（CRP）升高是影响患者OS和PFS的不良因素（P值均<0.05）（表2）；利妥昔单抗维持组（RM）与非维持组（non-RM）患者的5年OS率分别为93.33%、87.10%（P=0.020），5年PFS率分别为90.81%、63.47%（P=0.003），前者均优于后者（图1）。

表2

影响滤泡性淋巴瘤患者预后的单因素分析（%）

影响因素	5年总生存			5年无进展生存
	生存率	χ2值	P值	生存率	χ2值	P值
年龄		4.24	0.040		6.51	0.011
≤60岁	89.45			82.84
>60岁	70.71			61.36
HGB		11.83	<0.001		10.08	0.002
≥120 g/L	93.23			82.78
<120 g/L	69.23			67.06
β2微球蛋白		11.82	<0.001		7.59	0.006
正常	96.40			88.96
升高	74.66			65.60
骨髓浸润		8.17	0.004		5.52	0.002
无	93.95			85.70
有	70.81			62.28
C反应蛋白		10.36	0.001		5.86	0.015
正常	88.95			79.30
升高	61.44			57.99

注：β2微球蛋白正常值范围为609~2 366 µg/L；C反应蛋白正常值范围为<8 mg/L

图1

利妥昔单抗（R）维持治疗对滤泡性淋巴瘤患者总生存（A）与无进展生存（B）的影响

LDH升高、Ann Arbor分期为Ⅲ~Ⅳ期、一般状态评分≥2分、结外累及数目≥2个、受累淋巴结的最长径>6 cm、受累淋巴结区域>4个、性别、病理分级等两组间在OS与PFS的差异均无统计学意义（P值均>0.05）。

4．多因素分析：将上述单因素分析中P<0.05的因素纳入Cox模型进行多因素分析，结果显示：HGB<120 g/L（P=0.001）、骨髓浸润（P=0.050）、CRP升高（P=0.010）和non-RM（P=0.010）是影响OS的不良因素，HGB<120 g/L（P=0.003）、CRP升高（P=0.009）和non-RM（P=0.003）是影响PFS的不良因素（表3）。

表3

影响滤泡性淋巴瘤患者预后的多因素分析

影响因素	总生存			无进展生存
	OR	95% CI	P值	OR	95% CI	P值
HGB<120 g/L	9.03	2.40～33.94	0.001	4.17	1.62～10.72	0.003
骨髓浸润	3.45	0.98～12.07	0.050	2.47	0.99～6.17	0.054
C反应蛋白升高	4.88	1.47～16.23	0.010	3.40	1.36～8.53	0.009
non-RM	5.22	1.49～18.25	0.010	5.38	1.99～14.53	0.003

注：C反应蛋白正常值范围为<8 mg/L；non-RM：不进行利妥昔单抗维持治疗

5．不同预后模型分析比较：FLIPI预后模型中，低危、中危和高危组患者的5年OS率（χ2=2.91，P=0.230）和5年PFS率（χ2=3.67，P=0.160）差异均无统计学意义。

FLIP2预后模型中，低危、中危和高危组患者的5年OS率（χ2=24.44，P<0.001）和5年PFS率（χ2=20.84，P<0.001）差异均有统计学意义（图2）；在利妥昔单抗维持组患者中进行FLIPI2评分，低危、中危和高危组患者的5年OS率分别为96.77%、88.89%、80.00%，差异有统计学意义（χ2=6.33，P=0.042），5年PFS率分别为92.90%、88.89%、80.00%，差异无统计学意义（χ2=2.13，P=0.340）（图3）。

图2

滤泡性淋巴瘤IPI2（FLIPI2）评分不同危险度分组患者的总生存（A）和无进展生存（B）曲线

图3

不同滤泡性淋巴瘤IPI2（FLIPI2）评分危险度分组的利妥昔单抗维持患者总生存（A）和无进展生存（B）比较

IPI预后模型中，低危、低中危、中高危和高危组患者的5年OS率分别为88.14%、94.81%、60.07%、100.00%（χ2=9.69，P=0.021），5年PFS率分别为76.07%、87.17%、64.61%、100%（χ2=3.06，P=0.380）。

R-IPI预后模型中，低危、中危和高危组患者的5年OS率分别为100%、89.56%、67.75%（χ2=6.88，P=0.030），5年PFS率分别为100.00%、78.06%、69.43%（χ2=3.65，P=0.160）。

NCCN-IPI模型中，低危、低中危、中高危和高危组患者的5年OS率分别为100.00%、86.82%、64.00%、0（χ2=18.41，P<0.001），5年PFS率分别为100.00%、74.28%、63.67%、0（χ2=14.08，P=0.003）。

6．预后指数与危险因素综合分析：将上述对患者OS和PFS存在影响的指标与有意义但不包含在模型内的因素一起进行多因素分析，结果显示，FLIPI2评分（P<0.001）、CRP（P=0.007）和利妥昔单抗维持与否（P=0.028）是影响患者OS的独立预后指标，FLIPI2（P=0.003）、CRP（P=0.015）和利妥昔单抗维持与否（P=0.005）是影响患者PFS的独立预后指标（表4）。

表4

预后指数与危险因素综合的多因素分析

影响因素	总生存			无进展生存
	OR	95% CI	P值	OR	95% CI	P值
C反应蛋白水平	4.84	1.55～15.11	0.007	3.06	1.24～7.55	0.015
FLIPI2评分	4.08	1.92～8.67	<0.001	2.29	1.34～3.91	0.003
利妥昔单抗维持与否	3.90	1.16～13.13	0.028	4.20	1.55～11.33	0.005

讨论

本研究中FL患者男女比例、Ann Arbor分期以及病理分级比例均与国内外报道类似[10]–[12]，但患者中位发病年龄为53岁，较西方报道年轻[8]，与国内报道接近[11]。由于本组患者相对年轻，CT或PET/CT显示累及淋巴结最大直径>6 cm者较少，骨髓累及比率与国外相比较低，FLIPI2预后评分中低危组比例较高，中高危组比例略低，但与国内报道相似，缓解率也与国内外报道类似[8],[13]–[14]。

单因素分析中，年龄>60岁、HGB<120 g/L、血清β2微球蛋白升高、骨髓浸润和不进行利妥昔单抗维持治疗均是影响患者PFS和OS的不良预后因素。此外，我们还发现CRP升高也是影响FL患者OS和PFS的不良预后因素。目前未见有研究报道CRP与FL预后的关系，可能由于FL的疾病进程为惰性，患者未常规检测CRP。但在弥漫性大B细胞淋巴瘤中，CRP均是影响患者OS和PFS的独立预后因素[15]。多因素分析中，HGB、CRP和骨髓累及与否是影响患者OS和PFS的独立预后因素，其中利妥昔单抗维持与否是影响患者PFS的独立预后因素。当将上述因素同时与FLIPI2评分进行多因素分析时，CRP和FLIPI2是影响患者OS和PFS的独立预后因素，利妥昔单抗维持与否是影响患者PFS的独立预后因素。因此，CRP应作为FL患者临床常规检测的项目，且利妥昔单抗维持治疗可使患者获益。

对不同预后评分系统进行比较分析，结果显示，在利妥昔单抗时代，FLIPI所包含的危险因素在单因素分析中，只有年龄和HGB对患者OS和PFS存在影响，其他危险因素未显示出影响；FLIPI危险分层不能很好的区分中危组和高危组，此结果与文献[9]类似。国外同样有报道显示在含利妥昔单抗化疗中，FLIPI对患者的危险程度不能进行很好的区分[3],[16]。而FLIPI2所包含的危险因素在单因素分析中，除了年龄、HGB外，血清β2微球蛋白、骨髓受累与否均对患者差异具有统计学意义。在FLIPI2危险分层分析中，FLIPI2可以很好地区分出低、中、高危组患者。因此，在利妥昔单抗时代，FLIPI2可以更好地对FL患者进行预后分析[3],[16]。

另一方面，我们还比较了IPI、R-IPI和NCCN-IPI在FL中的预后意义。结果显示，对于常用于侵袭性淋巴瘤预后评分的IPI评分系统，FL得分属于高危组的病例很少，仅6.55%，不能很好地预测患者的OS和PFS，国外报道也显示在IPI分组中，FL属于高危组的有7%，与本研究结果相似。R-IPI将IPI中的危险分组进行了合并，分为低危、中危、高危，有研究结果显示R-IPI较IPI能更好地对患者进行区分，预后分析也显示R-IPI评分各危度组间患者OS和PFS差异有统计学意义[17]。而NCCN-IPI采取和IPI同样的分组方式，分为4组，同样高危组的病例很少，各危度组间患者PFS差异无统计学意义。由此可以看出，与IPI和NCCN-IPI相比，R-IPI可以更好地用于FL患者危险分层。尽管如此，根据R-IPI进行患者分层，低危组患者比例极少，在我们的研究中仅为7.46%，与其相比，FLIPI2各危险组之间患者分布更符合FL惰性淋巴瘤的临床进程。因此，进一步证实，在使用利妥昔单抗治疗的FL患者中，使用FLIPI2进行预后分层是更为合理的选择。

我们进而分析了在使用利妥昔单抗治疗的患者中，利妥昔单抗维持与否对患者预后的意义以及FLIPI2预后模型在利妥昔单抗维持组中的作用。结果显示，利妥昔单抗维持治疗是影响患者OS和PFS的良好因素，且多因素分析结果同样显示其是影响患者OS和PFS的独立预后良好因素。在利妥昔单抗维持治疗组中，我们根据FLIPI2评分进行危险分层，并对各危度组患者间预后进行比较，结果显示各危度组患者OS差异有统计学意义。提示在利妥昔单抗维持治疗组患者中，FLIPI2评分系统仍有危险分层意义。

综上，我们在本研究中对一线采用标准R-CHOP方案化疗的FL患者进行了单因素、多因素预后生存分析，并比较了各常用预后评分系统在FL患者预后评分中的意义。我们的研究结果提示，利妥昔单抗时代FLIPI2可以更好地用于FL危险分层。