Sodium thiosulfate and pamidronate for treatment of calciphylaxis: case report.

INTRODUCTION: Calciphylaxis is an infrequent disease that almost exclusively affects patients with chronic kidney disease, although cases have been observed in patients without renal function impairment. The diagnosis is mainly made by clinical manifestations and subsequently confirmed by radiological and histological study. The optimal treatment is not known, although there is a consensus that a multifactorial approach is required. CLINICAL CASE: A 68-year-old woman on hemodialysis for 2 years, who presented a painful nodular lesion in the left thigh, a skin biopsy was performed resulting in a diagnosis of calciphylaxis. TREATMENT AND OUTCOME: Treatment was started with intravenous sodium thiosulfate. Pamidronate is added intravenously, three months later, due to an unfavorable evolution. After 6 months of treatment, improvement in nodular lesions and healing of the ulcerated lesion was observed to be generally well tolerated treatment.
CONCLUSION: The combined treatment of sodium thiosulfate, pamidronate and calcitomimetics has been effectiveand safe for the treatment of calciphylaxis, inducing complete remission.

Introduction

Calciphylaxis or calcific uremic arteriolopathy (CUA) is a rare and severe disorder characterized by systemic medial calcification of arteries and arterioles that leads to skin and soft tissues ischemic necrosis with the development of ulcers .

It occurs primarily in patients who have end-stage renal disease (ESRD) and hemodialysis treatment. The incidence has been reported to be up to 4% among these patients. However, it may also occur in non-ESRD patients .

The exact pathogenesis of CUA is unclear so it is likely multifactorial. Several risk factors are known: hyperparathyroidism, hyperphosphatemia, calciums salts, high doses of vitamin D analogs. It has also been related to obesity, female sex, diabetes, hypoalbuminemia and hypercoagulable states due to protein C and S deficiency or coumarin type anticoagulant therapy , .

There is no agreement on optimal treatment. Therapeutic must be multifactorial approach and aimed at controlling plasma calcium and phosphate concentrations: ending or control of risk factors associated, avoidance of local tissue trauma and careful local ulcers care and pain control of those wound associated .

Our objective is to report an infrequent case of CUA treated with sodium thiosulfate and pamidronate and showed good results.

Case report

A 68-year-old woman, no known drug allergies; with ESRD stage 5D secondary to chronic glomerulonephritis on hemodialysis in later 3 years. She had medical history of hypertension; a history of morbid obesity (body mass index [BMI]= 41.5), she underwent gastric bypass 13 years ago (current weight 56 ​​Kg), type 2 diabetes mellitus, primary hypothyroidism, secondary hyperparathyroidism and mitral insufficiency. She was an ex-smoker, stopping smoking 18 years ago, without any known toxic habits. She suffered a pulmonary thromboembolism 22 years ago, which was treated with acenocoumarol. In addition, the patient receives treatment with sevelamer, paricalcitol, cinacalcet, epoetin alfa, levothyroxine, folic acid, antidiabetic treatment and omeprazole.

In May 2017, a painful nodule on her left posterior thigh was observed, which was diagnosed as a lipoma by ultrasound. Two months later, the patient reported a significant increase in pain and the nodule size and between 3 and 4 new nodules appeared on her left front and back thigh (Fig. 1). These nodules are firm, adherent and painful on palpation.

Figure 1

Subcutaneous, non-ulcerated and violaceous nodules on her left front and back thigh respectively, prior to the treatment.

Dermatology Service was interconsulted, and a skin biopsy was performed obtaining anatomopathological findings compatible with calciphylaxis (Fig. 2).

Figure 2

Skin biopsy: hematoxylin-eosin stain 20x. Dystrophic calcification in medium size arteries with intimal proliferation is observed at the hypodermis level.

On a chest and abdominal radiography showed vascular calcifications of arteries.

In view of calciphylaxis diagnosis and by ruling out other disorders that may mimic CUA, the following measures were taken:

Acenocoumarol therapy was discontinued and instead low molecular weight heparin therapy was started, still maintained today.

VDRA (Vitamin D Receptor Activator -paricalcitol) was also discontinued, maintaining the rest of treatment.

Metabolic acidosis was corrected, vitamin k plasma levels were determined, and dialysis bath calcium was lowered.

The administration of intravenous sodium thiosulfate 12.5 g after each hemodialysis session was started simultaneously as calciphylaxis treatment.

After the skin biopsy a deep ulcer without granulation tissue (1.0 to 1.5 cm diameter) was formed, with no infection which resolved after 5 months of cures and usual follow-up satisfactorily.

Three months after diagnosis, due to an unfavorable evolution and the increase in plasma calcium levels, a bisphosphonate therapy was started (intravenous pamidronate 30 mg weekly) because of its ability to inhibit vascular calcification and its anti-inflammatory effect.

Due to poor digestive tolerance, cinacalcet was replaced by etelcalcetide at an ascending dose of 5 mg intravenously injection after each hemodialysis session due to its lower incidence of gastrointestinal effects.

Three weeks later, because of the marked decrease in the serum calcium and phosphorous concentrations, we occasionally added a treatment with paricalcitol 1.0 mcg after hemodialysis, thus controlling the elevated levels of parathyroid hormone (iPTH).

Two months after initiating treatment with etelcalcetide, the dose was increased to 10 mg after each hemodialysis session due to lack of control in iPTH levels and one month later treatment with Pamidronate was stopped due to the appearance of severe maintained hypocalcemia. (Ca = 7.5 mg / dL) (Fig. 3).

Figure 3

Evolution of analysis of serum biochemical parameters at the beginning and end of each therapy. The average serum levels ​​of calcium and phosphate were 8.66 mg/dL (8.2-10.2 mg/dL] and 3.52 mg/dL (2.7-4.5 mg/dL) respectively, with and average calcium x phosphate product of 30.78 mg/dL. The average value of PTHi was 2,075.89 pg/mL (15-65 pg/mL).

Finally, after 6 months of treatment, sodium thiosulfate was suspended due to favorable evolution of the wounds and pain reduction.

The patient currently continues on hemodialysis, stable, without painful lesions and with size reduction of the nodules, making it necessary to increase the dosage of etelcalcetide to 15 mg 3 times a week due to poor control and maintenance high levels of iPTH (Fig. 3).

Informed consent

Written informed consent was obtained from the patient for the publication of this case report.

Discussion

The CUA is an infrequent disease that almost exclusively affects patients with renal impairment although any cases had been reported in patients without renal disease. .

The diagnosis is mainly made by clínical manifestations (painful ulcerated lesions) and is confirmed by radiological and histological studies. . In this case report, our patient had extremely painful violaceus subcutaneous nodules. In general, these lesions progress in a few days to necrotic ulcerations covered with black eschars. However, in our patient, the only deep ulcer observed was due to skin biopsy (in right lower extremity). Although skin biopsy is considered the gold standard for calciphylaxis diagnosis, its realization is controversial due to the high risk of ulceration and subsequent infection.

Vedvyas et al. , in their review of CUA treatment established that the main objective was the control of risk factors, wound care and pain treatment, emphasizing that a multidisciplinary approach is often required.

Our patient presented several risk factors (ESRD, female gender, history of obesity, diabetes mellitus, hyperparathyroidism, hyperphosphatemia and treatment with acenocoumarol and vitamin D receptor activator), so that we acted on those that could be modified pharmacologically. Specifically, the electrolyte imbalances were addressed, continuing with the use of non-calcium-containing phosphate binders, such as sevelamer; as well stopping treatment with acenocoumarol that it may contribute to disease´s progression.

Treatment with selective vitamin D receptor activator (paricalcitol) was discontinued, as it may increase to development of calciphylaxis indirectly through its action to increase serum calcium and serum phosphate and which can lead to intravascular calcium deposits in arterioles and venules . However, because of severe and maintained hyperparathyroidism and after control of calcium levels, its reintroduction was necessary.

The control of secondary hyperparathyroidism can be performed using calcimimetics (Allosteric calcium-sensing receptor agonist in parathyroid cells, lowering the secretion of iPTH) or by surgical parathyroidectomy in the absence of response to calcimimetics . High iPTH levels are a risk factor for CUA . Our patient maintained high iPTH levels so that surgical parathyroidectomy was the primary treatment, however we decided to be postponed it due to improvement in calciphylaxis lesions and the patient's refusal to undergo surgery.

Bisphosphonates have been shown to be potent inhibitors of osteoclast activity and bone resorption and they are used extensively to the treatment of osteoporosis, cancer-induced hipercalcemia and Paget's disease, and cases have been described in which their use in the treatment of CUA has obtained a good response , . Due to its renal toxicity, its use is contraindicated in patients with ESRD, however given the severity of the symptoms, the potential benefit of reducing CUA mortality was prioritized. The choice of intravenous bisphosphonate was based on greater experience according to the references, and on the suspicion of a low therapeutic adherence by the patient. However, the induced hypocalcemia motivated its early withdrawal.

Sodium thiosulfate is a drug with proven efficacy and available as a Pharmaceutical compounding. The mechanism of action is unknown, although it is related to its ability to dissolve calcium deposits within tissues through the formation of soluble calcium thiosulfate complexes, and also due to its antioxidant action to improve endothelial dysfunction . Its administration can cause nausea, vomiting, metabolic acidosis or hypotension in case of rapid infusion. The optimal dose has not been established, however the most reported dose for hemodialysis patients is 25 g 3 times per week after each hemodialysis session, reducing the dose to 12.5 grams for those patients who weigh less than 60 Kg, in order to decrease the incidence of side effects . The choice of dose in our patient was based on their weight (56 Kg.) without observing adverse effects associated with its administration.

Combination therapy with sodium thiosulfate and bisphosphonates is an uncommon treatment strategy and no many published literature , ; only one case of calciphylaxis unsuccessfully treated with the combination of intravenous thiosulfate and pamidronate has been reported . However, due to the patient's lack of control of calcium levels (a factor that may contribute to the development of calciphylaxis) and the worsening of the lesions, we decided to use them simultaneously in order to reduce vascular calcification.

Conclusion

Sodium thiosulfate in combination with pamidronate and calcimimetics for treatment of CUA, has been effective and relatively safe, giving rise to the clinical remission with absence of pain and drastic size reduction of the nodules with disappearance of any of them, in a disease with poor prognosis.

Introducción

La calcifilaxis o arteriolopatía urémica calcificante (CUA) es un trastorno raro y grave que se caracteriza por la calcificación de la capa media de las arterias y arteriolas que da lugar al desarrollo de necrosis isquémica de la piel y de los tejidos blandos con formación de úlceras .

Afecta con mayor frecuencia a pacientes que presentan una enfermedad renal crónica (ERC) y en diálisis. Entre estos pacientes se alcanza una prevalencia de hasta el 4%. Sin embargo, también puede afectar a pacientes que no padecen ERC .

No está bien establecida la patogenia de la CUA por lo que es probable que sea multifactorial. Se conocen varios factores de riesgo: hiperparatiroidismo, hiperfosfatemia, análogos del calcio, altas dosis de metabolitos de la vitamina D. También se ha relacionado con la obesidad, el sexo femenino, la diabetes, la hipoalbuminemia y con estados de hipercoagulabilidad por deficiencia de las proteínas C y S o con el uso de anticoagulantes orales tipo cumarínicos ,.

No existe un acuerdo sobre el tratamiento óptimo. El abordaje terapéutico debe ser multifactorial y estar dirigido a la normalización de los niveles del calcio y el fósforo: la supresión o control de los factores de riesgo que están asociados, evitar los traumatismos y realizar un cuidado intensivo de las ulceras y un control del dolor asociado a dichas lesiones .

Nuestro objetivo es presentar un caso infrecuente de CUA tratado con tiosulfato y pamidronato que arrojó buenos resultados.

Descripción del caso

Mujer de 68 años de edad, sin alergias medicamentosas conocidas; con ERC estadío 5D secundaria a glomerulonefritis crónica en hemodiálisis de 3 años de evolución. Presentó hipertensión arterial; con antecedentes de obesidad mórbida (IMC 41.5), fue sometida a bypass gástrico hace 13 años (peso actual de 56 Kg), presenta diabetes mellitus tipo II, hipotiroidismo primario, hiperparatiroidismo secundario e insuficiencia mitral. Exfumadora, abandonando el hábito tabáquico hace 18 años, sin presentar ningún otro hábito tóxico. Hace 22 años sufrió un tromboembolismo pulmonar, que fue tratado con acenocumarol. Además la paciente está en tratamiento con sevelamero, paricalcitol, cinacalcet, epoetina alfa, levotiroxina, ácido fólico, tratamiento antidiabético y omeprazol.

En mayo de 2017 se observó la aparición de un nódulo doloroso en la cara posterior del muslo izquierdo, que fue diagnosticado como lipoma mediante ecografía. Dos meses más tarde, la paciente refirió un aumento considerable del dolor y del tamaño del nódulo y aparecieron entre 3-4 nuevos nódulos en la cara anterior y posterior del muslo izquierdo (Fig. 1). A la palpación estos nódulos son firmes, adheridos y dolorosos.

Figura 1

Nódulos subcutáneos, no ulcerados y violáceos en región anterior y posterior del muslo izquierdo respectivamente, previo al inicio del tratamiento.

Posteriormente se realizó una interconsulta con el Servicio de Dermatología donde le practicaron una biopsia de la lesión. El diagnóstico anatomopatológico fue compatible con calcifilaxis (Fig. 2).

Figura 2

Biopsia cutánea: tinción de hematoxilina-eosina 20x. Se aprecia, a nivel de hipodermis, calcificación distrófica de la pared de vasos de mediano calibre con proliferación intimal.

En la radiografía simple de tórax y abdomen se observaron calcificaciones vasculares en trayectos arteriales.

Ante el diagnóstico de calcifilaxis y tras descartar otros diagnósticos de calcinosis, se tomaron las siguientes medidas:

Se suspende el tratamiento con acenocumarol y en su lugar se inició un tratamiento con heparina de bajo peso molecular manteniéndose en la actualidad.

La vitamina D (paricalcitol) también se suspendió, manteniéndose el resto de la medicación.

Se corrigió la acidosis metabólica, se determinaron los niveles de vitamina K, y se redujeron las concentraciones de calcio en el baño de diálisis.

Se inició simultáneamente la administración de 12.5 g de tiosulfato sódico intravenoso tras cada sesión de hemodiálisis como tratamiento de la calcifilaxis.

Tras la biopsia cutánea se formó una úlcera profunda de 1.0-1.5 cm pero sin tejido de granulación, no manifestándose ninguna infección y resolviéndose satisfactoriamente tras 5 meses de curas y seguimientos habituales.

Tres meses después del diagnóstico, tras evidenciar empeoramiento clínico y considerando el aumento de la calcemia, se comenzó un tratamiento con bifosfonato (pamidronato intravenoso a dosis de 30 mg semanal) por su capacidad de inhibir la calcificación vascular y su efecto antiinflamatorio.

Ante la persistencia de la mala tolerancia digestiva, se sustituyó el cinacalcet por la etelcalcetida a dosis ascendente de 5 mg intravenoso directo después de cada sesión de hemodiálisis debido a su menor incidencia de efectos gastrointestinales.

Tres semanas más tarde, ante el descenso marcado de la calcemia y de la fosfatemia añadimos de modo ocasional un tratamiento con paricalcitol 1.0 mcg post hemodiálisis controlando así los niveles elevados de la hormona paratiroidea (PTHi).

Dos meses después de iniciar el tratamiento con etelcalcetida se incrementó la dosis a 10 mg después de cada sesión de hemodiálisis ante la falta de control en los niveles de la PTHi y un mes más tarde se suspendió el tratamiento con Pamidronato por la aparición de una hipocalcemia severa mantenida (Ca= 7.5 mg/dL) (Fig. 3).

Figura 3

Evolución de los principales parámetros bioquímicos analizados y el inicio y finalización de cada terapia utilizada. Los valores medios de calcio y fósforo fueron de 8.66 mg/dL (8.2-10.2 mg/dL) y 3.52 mg/dL (2.7-4.5 mg/dL) respectivamente con un producto calcio-fósforo medio de 30.78 mg/dL. El valor medio de PTHi fue de 2,075.89 pg/mL (15-65 pg/mL).

Finalmente, tras 6 meses de tratamiento, se suspendió el tiosulfato sódico por la evolución favorable de las lesiones y disminución del dolor.

Actualmente la paciente continua en hemodiálisis, estable, sin lesiones dolorosas y con disminución del tamaño de los nódulos, haciéndose necesario el aumento de las dosis de la terapia con etelcalcetida a 15 mg 3 veces por semana debido al mal control y al mantenimiento de unos niveles de PTHi elevados (Fig. 3).

Consentimiento informado

Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de la paciente para la publicación de este caso.

Discusión

La CUA es una enfermedad infrecuente que afecta casi exclusivamente a pacientes con insuficiencia renal, aunque se han observado casos en pacientes sin esta afectación .

El diagnóstico es clínico (dolor, presencia de lesiones ulceradas dolorosas, etc.) confirmándose con el estudio radiológico e histológico . En el caso que presentamos, se manifestaban una serie de nódulos subcutáneos, violáceos, extremadamente dolorosos. De manera general estas lesiones progresan en pocos días a la formación de úlceras necróticas recubiertas de escaras negruzcas. No obstante, en nuestro caso la única úlcera profunda que se observó fue secundaria a la biopsia cutánea en la extremidad inferior derecha. A pesar de que es la prueba de referencia para el diagnóstico de calcifilaxis, su realización está cuestionada por el riesgo de ulceración y posterior infección.

Vedvyas et al. , en su revisión del tratamiento de la CUA establecieron que el objetivo era el control de los factores de riesgo, el cuidado de las heridas y el tratamiento del dolor, resaltando que a menudo se requiere de un abordaje multidisciplinar.

Nuestra paciente presentaba numerosos factores de riesgo (ERC, sexo femenino, antecedentes de obesidad, diabetes mellitus, hiperparatiroidismo, hiperfosfatemia y tratamiento con acenocumarol y derivados de la vitamina D), por lo que se actuó sobre aquellos que podían ser modificados farmacológicamente. En concreto, se abordaron los desequilibrios electrolíticos continuando con el uso de quelantes de fósforo que no aportan calcio, como es el sevelámero; así como la supresión de tratamiento con acenocumarol ya que se ha comprobado que favorece la progresión de la enfermedad.

Se suspendió el tratamiento con el análogo de vitamina D (paricalcitol), ya que puede contribuir al desarrollo de calcifilaxis por la hipercalcemia e hiperfosforemia que puede producir y que puede dar lugar a depósitos de calcio intravascular en arteriolas y vénulas . Sin embargo debido al hiperparatiroidismo severo y mantenido de la paciente y tras control de los niveles de calcio, fue necesario su reintroducción.

El control del hiperparatiroidismo secundario se realizó mediante el empleo de calcimiméticos (agonistas alostéricos de los receptores de calcio en las células paratiroideas reduciendo así la secreción de PTHi) o bien mediante la extirpación de las paratiroides ante la falta de respuesta a los calcimiméticos . Los altos niveles de PTHi son un factor de riesgo de la CUA . Nuestra paciente mantuvo cifras elevadas de PTHi por lo que el tratamiento terapéutico indicaba paratiroidectomía quirúrgica, sin embargo la mejora en las lesiones de la calcifilaxis y ante la negativa de la paciente a someterse a una intervención quirúrgica se decidió posponer.

Los bisfosfonatos tienen un potente efecto inhibidor sobre la actividad de los osteoclastos y la resorción ósea y se utilizan en gran medida en el tratamiento de la osteoporosis, la hipercalcemia tumoral y la enfermedad de Paget, además se han descrito casos en los que su empleo en el tratamiento de la CUA ha obtenido una buena respuesta ,. Debido a su toxicidad renal, su uso en pacientes con ERC está contraindicado, sin embargo dada la gravedad de los síntomas, se priorizó el potencial beneficio de reducir la mortalidad de la CUA. La elección del bifosfonato intravenoso se basó en una mayor experiencia según la bibliografía consultada, y en la sospecha de baja adherencia por parte de la paciente. No obstante la hipocalcemia provocada motivó su retirada temprana.

El tiosulfato sódico es un fármaco con eficacia demostrada y disponible como fórmula magistral. Se desconoce el mecanismo de acción, aunque se relaciona con su capacidad de disolver los depósitos de calcio en los tejidos mediante la formación de complejos solubles, y por su acción antioxidante mejorando la disfunción endotelial . Su administración puede dar lugar a nauseas, vómitos, acidosis metabólica o hipotensión en caso de una infusión rápida. No se ha establecido la dosis óptima, sin embargo la dosis más reportada para los pacientes en hemodiálisis es de 25 g tres veces por semana después de la sesión, reduciéndose a 12.5 g para aquellos pacientes con peso inferior a 60 Kg, con el fin de disminuir la incidencia de efectos adversos . La elección de la dosis en la paciente fue con base en su peso (56 Kg.) sin observarse efectos adversos asociados a su administración.

El uso de una terapia combinada de tiosulfato de sodio y bifosfonato es una estrategia poco utilizada y con poca bibliografía publicada ,; solamente se ha descrito un caso de calcifilaxis tratada sin éxito con la combinación de tiosulfato intravenoso y pamidronato . Sin embargo debido a la falta de control de los niveles de calcio (factor que puede contribuir al desarrollo de calcifilaxis) en la paciente y al empeoramiento de las lesiones se decidió su utilización simultánea con el fin de reducir las calcificaciones vasculares.

Conclusión

El uso combinado de tiosulfato, pamidronato y calcimiméticos para el tratamiento de CUA ha resultado efectivo y relativamente seguro, dando lugar a la remisión del cuadro con ausencia de dolor y disminución drástica del tamaño de los nódulos con desaparición de alguno de ellos, en una enfermedad de mal pronóstico.