Supportive Infusions in Integrative Breast and Gynecological Oncology - Report on Patients' Satisfaction and Self-reported Effects and Side Effects.

Background During cancer therapy, many patients suffer from malnutrition or vitamin deficiency. Treatment for nutrition-related deficiencies should therefore include nutritional therapy and possibly oral or intravenous substitution of micronutrients. Little information exists on multinutrient infusion therapies. The aim of this study was to develop standardized infusion protocols for integrative medicine infusions with micronutrients (IMed infusions) and to report on side effects of the treatment and patients' satisfaction with it. Methods For the IMed consultancy service, four special formulas for intravenous use were developed in cooperation with the pharmacy at Erlangen University Hospital. A retrospective cross-sectional study was conducted between October 2015 and January 2018 in which 45 patients with gynecological or breast cancer (BC) and IMed infusion therapy were included. Follow-up data were obtained from 20 patients using a standardized questionnaire on IMed infusions. Results A total of 280 IMed infusions were administered in the study period. The majority of the patients received an IMed regeneration infusion (78%). The majority of the patients had BC and were receiving chemotherapy. Most patients reported a high or very high level of satisfaction with the organization (60%), general treatment (65%) and counseling (85%). Subjective improvement in their disease-related and therapy-induced symptoms, such as fatigue, polyneuropathy and physical efficiency, was reported by 70% of the patients, while 75% reported a subjective increase in quality of life. Side effects were rare and minor. Conclusions Therapy with IMed infusions in women with BC or gynecological cancer requires the same standards set for drug therapy. Although vitamins represent dietary supplements, appropriate assessment of the patient's medical history is needed and patients must receive appropriate information. For this purpose, standardized processes, as in the context of an IMed consultancy service, are helpful.

Introduction

Integrative medicine is a holistic approach to treatment in which the aim is to combine conventional, evidence-based medicine with experience-based complementary therapies, providing a combined medical treatment procedure 1 ,  2 ,  3 .

Especially amogst cancer patients use of integrative medicine is popular with 38 – 60% of the patients in Europe, USA and Australia reporting use 4 . Patients with breast cancer or gynecological cancers in particular look for holistic treatment approaches 8 ,  9 , and the uptake of CAM in this group is reported to be as high as 73.3%, depending on the site and stage of the disease 5 , 7 , 7 . A survey among doctors working in the field of gynecological cancer in Germany showed that the most common recommendations offered in connection with integrative medicine, next to exercise, are nutritional counseling and therapy with dietary supplements such as micronutrients and vitamins 11 . The high level of interest among cancer patients and the physicians treating them in nutritional therapy and micronutrient supplementation can be explained on the basis of studies showing that, during administration of chemotherapy, plasma concentrations of antioxidants such as vitamin C and vitamin E are reduced, while at the same time micronutrient excretion is increased 12 . In addition, patients often suffer from micronutrient insufficiency due to common side effects of anti-cancer treatment. Nausea and vomiting or mucositis often make it impossible for patients to ingest sufficient amounts of micronutrients and vitamins. At the same time, many patients suffer from diarrhea as a side effect of chemotherapy. Cancer patients often even develop a state of malnutrition as a result of decreased nutrient intake and increased nutrient excretion 13 . Nutritional therapy in our integrative medicine consultancy service thus usually includes oral and intravenous micronutrient formulations as a combined treatment concept.

It has also been hypothesized that integrative therapy with micronutrients and vitamins can reduce the untoward side effects of conventional cancer therapy and increase patientsʼ quality of life. In a phase I dose-finding clinical trial assessing vitamin C infusion in cancer patients with concomitant chemotherapy, quality of life remained stable at a dosage of 0.6 g/kg, while physical function deteriorated in patients who received vitamin C at lower doses 14 . Further clinical trials and observational studies indicated that the side effects of conventional chemotherapy can be reduced by vitamin C treatment, while quality of life improved; however, no benefits in relation to tumor response or survival were established, and overall the value of vitamin C infusions in cancer therapy cannot at present be proven or disproved 15 ,  16 . Little information is available on other multinutrient infusion therapies. Myersʼ Cocktail, developed by Dr. John Myers, is a mixture of multivitamins including ascorbic acid, pyridoxine hydrochloride, dexpanthenol, hydroxycobalamin, thiamine hydrochloride, and minerals such as magnesium, calcium, and other trace minerals. The original formula has often been modified. Patients receiving Myersʼ Cocktail have reported an increased feeling of energy or well-being and less fatigue, probably as a result of improved cellular energy metabolism 17 ,  18 .

To meet the demands a consultancy service for integrative medicine was established in 2014 in the Department of Gynecology and Obstetrics at Erlangen University Hospital. The consultancy service follows a standardized procedure for assessing patientsʼ medical history and carrying out the clinical examination, as well as for the development of individualized integrative treatment plans. Patients are treated by gynecologic oncologists who also have special training in naturopathy and complementary medicine. This approach makes it possible to offer patients high-quality standards of care, and it is ensured that all complementary treatments are selected in coordination with conventional treatment 10 .

The aim of the present study was to develop standardized infusion protocols for vitamin and micronutrient infusions to be included in the portfolio of the integrative medicine consultancy service. In this context, patientsʼ satisfaction with treatment with integrative medicine infusions (IMed infusions) as well as the self-reported effects and side effects of IMed infusions were evaluated.

Methods

Development of IMed infusions

Four special formulas for intravenous use were developed for the integrative medicine consultancy service in collaboration with the local pharmacy at Erlangen University Hospital. The formulas were developed in accordance with good manufacturing practice, ensuring a very high level of product quality and safety. The integrative medicine infusion solutions (IMed infusions) were designed to contain an effective and safe dose of vitamins as well as micronutrients. The multinutrient infusions were freshly prepared in the pharmacy on the day of administration, in standardized conditions. Special features such as the rapid decay of vitamins under the influence of heat and light were taken into account (cooling of the infusion bag, fast delivery and application, short storage time, light-protection pouch). All patients received detailed information regarding the composition of the formulars and possible associated risks before the first infusion and had to provide written consent for treatment with IMed infusions. The composition of the individual formulas is summarized in Table 1 . The administration of the IMed infusions takes place in course of the integrative medicine consultancy service and occurs under medical supervision.

Table 1  Formulas used in the IMed infusions.

	IMed immune infusion	IMed regeneration infusion	IMed vital infusion	IMed cell protection infusion
Formula	15 g ascorbic acid 218.7 mg magnesium (as magnesium aspartate) 250 mL Ringerʼs lactate solution	7.5 g ascorbic acid Thiamine hydrochloride 200 mg Pyridoxine hydrochloride cyanocobalamin 1 mg Calcium 92.09 mg (as calcium gluconate) 218.7 mg magnesium (as magnesium aspartate) 250 mL sodium chloride solution 0.9%	200 mg procaine hydrochloride 500 mL sodium chloride solution 0.9% Dose escalation is possible according to the following scheme: Infusion 1: 100 mg procaine + 20 mL sodium hydrogen carbonate solution 8.4% Infusion 2: 200 mg procaine + 30 mL sodium hydrogen carbonate solution 8.4% Infusion 3: 300 mg procaine + 40 mL sodium hydrogen carbonate solution 8.4% Infusion 4: 400 mg procaine + 50 mL sodium hydrogen carbonate solution 8.4% Infusion 5: 10 : 500 mg procaine + 60 mL sodium hydrogen carbonate solution 8.4%	1 vial Ubiquinone Heel ® (homeopathic drug) 218.7 mg magnesium (as magnesium aspartate)250 mL sodium chloride solution 0.9%
Administration	Administer 0.5 – 1.0 g of calcium about 30 min prior to infusion Infuse over a time period of 30 min	Infuse over a time period of 60 min	Infuse over a time period of 40 min	Administer 0.5 – 1.0 g of calcium about 30 min prior to infusion Infuse over a time period of 30 min
Recommended dose	One infusion per week for a period of 10 weeks Administer no less than 3 days after administration of chemotherapy	One infusion per week for a period of 10 weeks	One infusion per week for a period of 10 weeks	One infusion per week for a period of 10 weeks Administer no less than 3 days after administration of chemotherapy
Effects	Stimulating Anti-oxidative Anti-inflammatory Immune modulating Increases wound healing Improves overall balance	Stimulating Anti-oxidative Anti-inflammatory Immune modulating Neuroprotective Regenerating	Stimulating Anti-inflammatory Anxiolytic Increases blood flow Deacidifying Relaxing Vitalizing	Stimulating Anti-oxidative Improves overall balance Decreases cholesterol level Cardioprotective Protects cells
Precautions	Consider regular assessment of renal function Do not use in patients with renal insufficiency, patients with oxalate urolithiasis, or patients with iron storage deficiencies	Monitor cardiac function carefully in elderly patients or patients with impaired cardiac function Do not use in patients receiving therapy with digitoxin or digoxin, patients with renal insufficiency, patients with oxalate urolithiasis or patients with iron storage deficiencies	Monitor patient carefully and ensure good hydration state and stable cardiovascular system Test for procaine intolerance before administering the infusion Do not use in patients with procaine intolerance	Consider regular assessment of renal function Do not use in patients with renal insufficiency, patients with oxalate urolithiasis, or patients with iron storage deficiencies

In addition to the specially developed formulas, a prefabricated product, Medivitan ® , is also used in the integrative medicine consultancy service. All IMed infusions are offered to patients as individual health services. The recommendation of a specific IMed infusion is based on symptoms and complaints stated by patients in the integrative medicine consultancy service as well as their individual treatment goals. Regarding safety, the medical history and current cancer treatment are also taken into consideration. Laboratory values and nutritional state are taken in account whenever available.

Patient survey

All patients provided written informed consent. The study protocol was in accordance with the Declaration of Helsinki and was approved by the local ethics review committee. This retrospective cross-sectional survey was conducted at the integrative medicines consultancy service in the Department of Gynecology and Obstetrics at Erlangen University Hospital. A standardized questionnaire on IMed infusions was developed and validated in a group of 21 oncological patients receiving infusion therapy with zoledronic acid at the Department of Gynecology and Obstetrics at Erlangen University Hospital between October 9 and October 13, 2017. These patients received the original questionnaire along with an evaluation sheet including items on “time required to complete the questionnaire”, as well as “complexity”, “comprehensibility”, and whether patients “liked the questionnaire” or had suggestions for improvement. The initial questionnaire on IMed infusions was revised after the validation phase before being used in the final survey.

The cross-sectional survey included patients who received IMed infusions in the integrative medicine consultancy service between October 2015 and January 2018 – a total of 56 patients. Two patients were excluded from the analysis as they had other tumor entities, and four patients died before the follow-up. A further two patients had to be excluded because detailed consultation and medical history-taking on integrative medicine did not take place. In three patients, the follow-up period was too short, and the survey of IMed infusions had not yet been carried out. The analysis was conducted with complete datasets for 45 patients with gynecological or breast cancer. Patients were eligible for inclusion if they were suffering from either breast cancer or gynecological cancer, such as carcinoma of the ovaries, cervix, endometrium, or vulva.

The patientsʼ clinical records were used to collect information on patient and tumor characteristics. The patientsʼ characteristics and the applications of multinutrient infusions were evaluated for all patients. During the follow-up survey, patients completed the validated, standardized questionnaire on IMed infusions. Only patients who answered the follow-up questionnaire within 4 months after the last multinutrient infusion were included in the final analysis. The questionnaire included eleven items with questions on patientsʼ overall satisfaction with treatment and counseling regarding IMed infusions, subjective assessment of tolerance, and subjective assessment of improvements in symptoms and quality of life (Appendices 1 and 2). Follow-up data were obtained from 20 patients within 4 months. For the other 25 patients, the follow-up period since the last infusion was too long.

Patientsʼ satisfaction with IMed infusions was measured using a six-point scale with 1 being the best grade (“very satisfied”) and 6 being the worst grade (“very dissatisfied”). Questions on tolerance of IMed infusions or improvement of symptoms or quality of life were assessed using a three-point scale or simple “yes” and “no” answers. “I donʼt know” responses were not included in the final analysis. All patients were asked if they had experienced any side effects during treatment with IMed infusions. If this question was answered with “yes,” the patients were asked to specify what side effects they experienced.

Statistical evaluation was performed using descriptive analysis, including the calculation of absolute numbers and percentages. Analysis of patient satisfaction was conducted by calculating medians and ranges. Factors influencing improvements in quality of life and improvements in symptoms were assessed. All calculations were done using the statistics program IBM SPSS, version 21 (IBM Corporation, Armonk, New York, USA). Missing data were excluded from the analysis.

Results

Characteristics of patients and tumors

The analysis was conducted with complete datasets for 45 patients with gynecological or breast cancer. The patientsʼ average age was 51.5 (± 10.4) years, and their average body mass index was 25.3 (± 4.5). The majority of the patients had breast cancer (n = 36; 80%); 8.9% of the patients had ovarian cancer (n = 4); 6.7% had endometrial cancer (n = 3); and 2.2% of the patients were suffering from cervical cancer or chorionic cancer (each n = 1). The treatment situation was neoadjuvant in 33.3% (n = 15), adjuvant in 28.9% (n = 13), and palliative in 17.8% (n = 8). Twenty percent of the patients (n = 9) were in follow-up care. In all, 66.7% of the patients were receiving chemotherapy as conventional medicine parallel to the IMed infusions, 24.5% were receiving endocrine therapy, 13.3% were receiving targeted therapy/angiogenesis inhibitors, and 15.6% were receiving bisphosphonates. The characteristics of the patients and tumors are listed in Table 2 .

Table 2  Characteristics of patients and tumors, showing means and standard deviation (SD) for continuous characteristics and frequencies and percentages for categorical characteristics (n = 45).

Characteristics	Mean or n	SD or %
Age (years)	51.5	± 10.4
Body mass index (kg/m 2 )	25.3	± 4.5
Cancer type
Breast	36	80.0
Ovary	4	8.9
Endometrium	3	6.7
Cervix	1	2.2
Chorion	1	2.2
Vagina/vulva	0	0
Therapy situation
Neoadjuvant	15	33.3
Adjuvant	13	28.9
Aftercare	9	20.0
Palliative	8	17.8
Cancer treatment during infusions (multiple choices possible)
Chemotherapy	30	66.6
Carboplatin + paclitaxel	13	28.9
Epirubicin/cyclophosphamide + paclitaxel	9	20.0
Carboplatin + paclitaxel + epirubicin/cyclophosphamide	2	4.4
Other	6	13.3
Targeted therapy/angiogenesis inhibitor	6	13.3
Pertuzumab + trastuzumab	4	8.9
Bevacizumab	2	4.4
Endocrine therapy	11	24.5
Letrozole	7	15.6
Tamoxifen	3	6.7
Anastrozole	1	2.2
Bisphosphonates	7	15.6
Zoledronate	7	15.6

Infusion characteristics

A total of 280 multinutrient infusions were administered during the study period. The IMed regeneration infusion was used most frequently, with 165 applications, followed by the IMed immune infusion with 87 applications and the IMed cell protection infusion with 19 applications. Thus, 77.8% of the patients received IMed regeneration infusions. The IMed immune infusion was recommended to 40% of the patients, and the IMed cell protection infusion to 17.8%. The IMed infusion therapy plan has been completed by 73.3% of the patients, and 26.7% are still receiving IMed infusion therapy. Depending on the IMed infusion, up to four infusions were administered per patient on average. The detailed infusion characteristics are shown in Table 3 .

Table 3  IMed infusion characteristics, showing medians and ranges for continuous characteristics and frequencies and percentages for categorical characteristics (n = 45 patients).

Infusion characteristics	n	%	Median	Range
Number of total applications	280	100.0
IMed regeneration infusion	165	58.9
IMed immune infusion	87	31.1
IMed cell protection infusion	19	6.8
IMed vital infusion	7	2.5
Medivitan ®	2	0.7
Number of patients with:	45	100.0
IMed regeneration infusion	35	77.8
IMed immune infusion	18	40.0
IMed cell protection infusion	8	17.8
IMed vital infusion	4	8.9
Medivitan ®	2	4.5
Number of patients with:	45	100.0
Infusion therapy completed	33	73.3
Infusion therapy ongoing	12	26.7
Number of infusions/patient:
IMed regeneration infusion			4	1 – 16
IMed immune infusion			2	1 – 18
IMed cell protection infusion			2.5	1 – 5
IMed vital infusion			1.5	1 – 3
Medivitan ®			1	1

Follow-up survey

A follow-up survey was conducted in 20 patients with 104 multinutrient infusions. When asked about their satisfaction with the organization of the service, 60% said they were satisfied or very satisfied. The general treatment and counseling were also assessed very well, with good satisfaction rates of 65 and 85% ( Fig. 1 ). Patientsʼ assessment of the side effects of IMed infusions was satisfactory in 55% and partly satisfactory in 30% of the patients. Seventy-five percent of the patients reported experiencing at least a partial improvement in quality of life ( Fig. 2 ).

Fig. 1

 Patientʼs overall satisfaction with IMed infusions regarding counselling and organization (n = 20).

Fig. 2

 Patientʼs satisfaction with IMed infusions regarding tolerability and self-reported improvment of quality of life (n = 20).

With regard to the retrospectively assessed side effects of multinutrient infusions, only mild adverse events occurred overall ( Table 4 ). The most common side effects were gastrointestinal complaints, headache, and exanthema (1.9% of 104 applications). Even rarer side effects included nausea, fatigue syndrome, globus pharyngitis, cough, circulation problems, edema, and erroneously high blood glucose (1.0% of 104 applications).

Table 4  Side effects associated with the multinutrient infusions (n = 104 applications in 20 patients). Categories of frequency: > 10%, very often; 1 – 10%, often; 0.1 – 1.0%, sporadic; 0.01 – 0.1%, rare; < 0.01%: very rare.

Side effect	n	%
Gastrointestinal symptoms	2	1.9
Exanthema	2	1.9
Headache	2	1.9
Nausea	1	1.0
Fatigue syndrome/tiredness/exhaustion	1	1.0
Erroneously high blood glucose	1	1.0
Globus pharyngis	1	1.0
Cough	1	1.0
Circulation problems	1	1.0
Edema	1	1.0

Seventy percent of the patients reported subjective improvement in their disease-related and therapy-induced symptoms. The frequencies of the improved symptoms are shown in Table 5 . In addition, the evaluation showed that a total of 70% of the patients would certainly recommend the IMed infusions to others.

Table 5  Subjective improvement in disease-related and therapy-induced symptoms (n = 20); multiple answers were possible.

Symptom	n	%
Fatigue syndrome/tiredness/exhaustion	7	35
Polyneuropathy	4	20
Physical efficiency	3	15
Nausea/emesis	2	10
General condition	2	10
Skin and mucosa status	2	10
Lassitude	1	5

Discussion

The majority of the patients included in this study who were treated with IMed infusions were suffering from breast cancer and receiving ongoing chemotherapy. In clinical practice, the IMed regeneration infusion, the IMed immune infusion, and the IMed cell protection infusion were the most commonly used infusions. The majority of the patients experienced subjective improvement in their symptoms, with a minor side effect profile.

It is well known that breast cancer patients show the greatest degree of commitment and initiative among all cancer patients, and that they frequently make use of integrative therapies 4 ,  6 ,  19 ,  20 .

If the multinutrient infusion approach is offered, it should be done in standardized conditions and in accordance with a standardized protocol. This is reflected by the high satisfaction with the organization as well as the counselling and overall treatment with IMed infusions offered to patients in a standardized treatment setting. Furthermore to ensure a high level of safety patients need to receive individualized information, and drug interactions and contraindications need to be excluded – which is not usually the case with nutritional supplements. Especially, since treatment protocols for breast cancer are getting more complex, with novel treatment options like CDK4-inhibitors, PARP-inhibitors or immunotherapies advancing to be included into routine clinical practice 23 , counselling on safety of integrative medicine including multinutrient therapies is important. Vitamin infusions are generally well tolerated and safe for administration together with chemotherapy 15 ,  16 . Although chemotherapy did not influence the pharmacokinetic profile of vitamin C in plasma, cytotoxic effects of chemotherapy were increased synergistically in tumor cells in preclinical studies 16 ,  24 . Concomitant administration of vitamin C and chemotherapy was not found to increase toxicity in clinical trials 14 ,  16 ,  25 . This is also in accordance with the small range of side effects reported by the patients in this study. Overall these side effects were only mild.

It has also been reported in the literature that chemotherapy patients in particular try to reduce their side effects using integrative medicine 21 ,  22 . Therefore we evaluated if patients could improve side effects of conventional therapy and self-reported quality of life. Especially, in fatigue/tiredness and exhaustion patients reported to benefit. Also the majority of patients reported satisfaction regarding the improvement of quality of life. This is similar to observations from clinical trials investigating vitamin C infusions in patients with cancer disease 15 ,  16 . As health-related quality of life is significantly reduced in patients with breast cancer, regardless if they are in adjuvant or metastatic treatment situation, improving or maintaining a high level of quality of life must be a continual treatment goal 26 .

Few data are available concerning the use and influence of multinutrient infusions in gynecological cancer patients. Vitamin C has been studied best so far; few data are available on the intravenous administration of other micronutrients in cancer patients. Vitamin C in particular has been proposed for cancer therapy, due to its antioxidant and pro-oxidant effects, as well as its antiproliferative activity in vitro 27 . A few case reports and observational studies have suggested a benefit of high-dose vitamin C infusions, but there is still a lack of clinical evidence for a cytotoxic effect. Neither improvements in time to progression nor any increase in the overall survival time have been adequately established in clinical trials when vitamin C was administered concomitantly with chemotherapy 16 ,  28 ,  29 ,  30 .

A plasma concentration of > 10 mM/L is necessary in order to reach the potentially effective range 28 . No additional benefits are anticipated with higher plasma concentrations 15 ,  28 . A vitamin C dose of 1.5 g/kg three times a week has been proposed, as this dosage has been established as safe 14 ,  24 ,  28 .

In a pilot phase I/II clinical trial including 25 patients with ovarian cancer, 13 patients received high-dose vitamin C i. v. twice weekly in addition to conventional treatment with carboplatin and paclitaxel. Side effects of chemotherapy such as neurotoxicity, bone marrow toxicity, infection, hepatobiliary toxicity, renal toxicity, as well as gastrointestinal and dermal symptoms, were reduced in patients treated with vitamin C 15 ,  31 . Similar effects have been reported in breast cancer patients 32 .

As with vitamin C infusions some therapeutic benefits have been published the IMed immune infusion was developed for the use in the integrative medicine consultancy service. Vitamin C stimulates the immune system and is therefore recommended to patients susceptible to infections, a common side effect in patients receiving chemotherapy 33 .

Myersʼ Cocktail has been proposed in the treatment of various conditions and has been shown to be associated with clinical improvements in patients with fibromyalgia syndrome 34 . A modified version of Myersʼ Cocktail, the IMed regeneration infusion, was included in the IMed infusion portfolio. As stimulation effects have been reported for this formulation 17 , it is recommended for patients with fatigue and lack of motivation. Fatigue is one of the most common side effects of breast cancer therapy reported by patients in an integrative medicine setting 35 . This offers an explanation why the IMed regeneration infusion is the most commonly used infusion by patients in this study.

Two further IMed infusion formulars, the IMed vital infusion and the IMed cell protection infusion, have been developed to provide an integrative treatment option for patients with anxiety or for patients who want to support their cardiac cycle. Both, the wish to reduce anxiety and to promote the basic functions of the body like the cardiac cycle or metabolism are treatment goals commonly stated by cancer patients 2 .

The general recommendation for the IMed infusion protocols is an administration of 10 infusions. However, the median number of infusions received by patients was only one to four, depending on the type of infusion. Reasons for this discrepancy are that in some cases therapy with IMed infusions is still ongoing. Moreover, many patients switched between treatments. Further reasons why patients stopped treatment with IMed infusions early could be financial reasons as the infusions are not covered by general health insurances and must be paid by patients out of their own pocket.

The present study has several strengths and limitations. The fact that it addresses a topical and under-researched subject is one strength. The infusion protocols were professionally developed with the hospital pharmacy. The preparation and administration were carried out in standardized conditions and in a standardized setting in order to offer patients the greatest possible quality and safety.

However, the number of patients included was very small. Only 20 patients were included in the follow-up survey. In this survey we included only questionnaires of patients who had received their last IMed infusion less than 4 months prior to the survey or in whom the administration was still ongoing. Hence, we had to exclude a large number of questionnaires from the analysis. However, by this approach we could ensure that all evaluated patients could sufficiently remember the IMed infusions, especially in terms of side effects and satisfaction. The analysis should therefore be continued in a larger group of patients. The study was conducted exclusively in the integrative medicine consultancy service, which forms part of a specialized breast cancer center at a university hospital; hence, there was no control group. Although the consultancy service was open to all patients, regardless of where they were receiving cancer treatment, there might still have been some potential bias in relation to the study population. Further limitations are the retrospective study design and the purely descriptive statistics. However, data were acquired using a validated and standardized questionnaire. Direct communication with the patients in the follow-up interviews also ensured that the patients understood all of the questions correctly and answered the questionnaire in full, providing high-quality data.

Of course, due to the small number of cases and the short follow-up period, no conclusions can be drawn regarding the effectiveness of the treatment, particularly with regard to reducing the side effects of cancer and the oncological therapy, as well as improvements in quality of life. However, the patientsʼ satisfaction with the counseling provided, with the organization of the service, with their overall treatment and with the tolerability of the supportive infusions were parameters that could be assessed very well.

Conclusion

In summary, therapy with multinutrient infusions requires the same standards as those set for drug therapy, both in preparation and administration. Although vitamins are dietary supplements, an appropriate patient history must be taken and detailed provision of patient information must be carried out. For this purpose, standardized processes, as in the context of a specialized integrative medicine consultancy service, are helpful. However, further research is needed in order to better investigate the application of multinutrient infusions and their benefits, effects, and safety.

Einleitung

Bei der integrativen Medizin handelt es sich um ein ganzheitliches Behandlungskonzept, das die konventionelle evidenzbasierte Medizin um erfahrungsbegründete komplementäre Therapien ergänzt und damit einen kombinierten medizinischen Behandlungsansatz bietet 1 ,  2 ,  3 .

Die integrative Medizin erfreut sich insbesondere bei Krebspatienten einer besonders hohen Beliebtheit, wobei 38 – 60% der Patienten in Europa, den USA und Australien über die Anwendung der integrativen Medizin berichten 4 . Insbesondere Patientinnen mit Brustkrebs oder gynäkologischen Krebserkrankungen wünschen sich ein ganzheitliches Behandlungskonzept 8 ,  9 , und in dieser Patientengruppe liegt die Anwendung der Komplementär- und Alternativmedizin (CAM) Berichten zufolge bei nicht weniger als 73,3%, je nach Lokalisation und Stadium der Erkrankung 5 ,  6 ,  7 . Laut einer Erhebung unter deutschen Ärzten, die im Bereich der gynäkologischen Onkologie tätig sind, bestehen die häufigsten Empfehlungen im Bereich der integrativen Medizin neben körperlicher Bewegung in Ernährungsberatung und Ernährungstherapie mit Nahrungsergänzungsmitteln wie Mikronährstoffen und Vitaminen 11 . Das hohe Maß an Interesse, das Patienten und behandelnde Ärzte der Ernährungstherapie und Supplementierung mit Mikronährstoffen entgegenbringen, lässt sich durch Studien erklären, in denen sich gezeigt hat, dass die Plasmakonzentration von Antioxidanzien wie Vitamin C und Vitamin E während einer Chemotherapie abfällt, während gleichzeitig die Ausscheidung von Mikronährstoffen ansteigt 12 . Hinzu kommt, dass sich bei den Patienten häufig ein Mangel an Mikronährstoffen entwickelt, der wiederum Folge der häufigen Nebenwirkungen einer Krebsbehandlung ist. Angesichts von Übelkeit und Erbrechen oder Mukositis ist es den Patienten oftmals nicht möglich, sich in ausreichender Menge Mikronährstoffe und Vitamine zuzuführen. Gleichzeitig leiden viele Patienten als Nebenwirkung der Chemotherapie an Durchfall. Durch die verminderte Nährstoffaufnahme bei zugleich gesteigerter Nährstoffausscheidung kommt es bei Krebspatienten in vielen Fällen sogar zu einer Mangelernährung 13 . Die Ernährungstherapie in unserer Spezialsprechstunde für Integrative Medizin beinhaltet daher üblicherweise orale und intravenöse Mikronährstoffformulierungen im Rahmen eines kombinierten Behandlungskonzepts.

Zudem wurde die Hypothese aufgestellt, dass eine integrative Therapie mit Mikronährstoffen und Vitaminen die unerwünschten Nebenwirkungen konventioneller Krebsbehandlungen vermindern kann und die Lebensqualität der Patienten verbessert. In einer klinischen Dosisfindungsstudie der Phase I zur Beurteilung von Vitamin-C-Infusionen bei Krebspatienten, die gleichzeitig eine Chemotherapie erhielten, blieb die Lebensqualität unter einer Dosierung von 0,6 g/kg stabil, während sich bei Patienten unter niedrigeren Vitamin-C-Dosierungen die körperliche Funktion verschlechterte 14 . Weitere klinische Studien und Beobachtungsstudien haben gezeigt, dass die Nebenwirkungen einer konventionellen Chemotherapie durch eine Vitamin-C-Behandlung vermindert werden konnten, während sich zugleich die Lebensqualität verbesserte; ein Nutzen hinsichtlich des Tumoransprechens oder Überlebens wurde jedoch nicht festgestellt, und insgesamt kann der Wert von Vitamin-C-Infusionen während einer Krebstherapie gegenwärtig weder bewiesen noch widerlegt werden 15 ,  16 . Zu anderen Infusionstherapien mit mehreren Nährstoffen liegen nur wenige Informationen vor. Bei dem von Dr. John Myers entwickelten Myers-Cocktail handelt es sich um eine Mischung aus verschiedenen Vitaminen – Ascorbinsäure, Pyridoxinhydrochlorid, Dexpanthenol, Hydroxycobalamin, Thiaminhydrochlorid – und Mineralstoffen wie Magnesium, Kalzium und anderen Spurenelementen. Die ursprüngliche Zusammensetzung des Cocktails wurde häufig verändert. Patienten berichteten nach Behandlung mit dem Myers-Cocktail über eine Steigerung von Energie und Wohlbefinden und eine Linderung ihrer Fatigue, was vermutlich auf eine Verbesserung des zellulären Energiestoffwechsels zurückzuführen ist 17 ,  18 .

Um diesem Bedarf gerecht zu werden, wurde im Jahr 2014 in der Abteilung Gynäkologie und Geburtshilfe des Universitätsklinikums Erlangen die Spezialsprechstunde für Integrative Medizin (IMed-Sprechstunde) ins Leben gerufen. Die Sprechstunde verfügt über ein standardisiertes Verfahren zur Erhebung der Anamnese und Durchführung der klinischen Untersuchung der Patientinnen sowie zur Entwicklung eines individuellen integrativen Behandlungsplans. Die Patientinnen werden dabei von gynäkologischen Onkologen behandelt, die auch über eine spezielle Ausbildung in Naturheilkunde und komplementärer Medizin verfügen. Mit diesem Ansatz ist es möglich, den Patientinnen einen qualitativ hochwertigen Versorgungsstandard zu bieten und gleichzeitig sicherzustellen, dass sämtliche ausgewählten komplementären Behandlungen auf die konventionelle Therapie abgestimmt sind 10 .

Das Ziel der vorliegenden Studie bestand in der Entwicklung von standardisierten Infusionsprotokollen für Vitamin- und Mikronährstoffinfusionen, die in das Portfolio der IMed-Sprechstunde aufgenommen werden sollen. In diesem Kontext wurden einerseits die Zufriedenheit der Patientinnen mit der Infusionsbehandlung im Rahmen der integrativen Medizin (IMed-Infusionen) und andererseits die von den Patientinnen berichteten Wirkungen und Nebenwirkungen der IMed-Infusionen ausgewertet.

Entwicklung der IMed-Infusionen

In Zusammenarbeit mit der örtlichen Apotheke des Universitätsklinikums Erlangen wurden für die IMed-Sprechstunde 4 spezielle Formulierungen für die intravenöse Infusion konzipiert. Um eine bestmögliche Produktqualität und -sicherheit zu gewährleisten, wurden die Formulierungen in Einklang mit der Guten Herstellungspraxis entwickelt. Die Formulierungen der IMed-Infusionslösungen wurden so gewählt, dass sie eine wirksame und sichere Dosis von Vitaminen und Mikronährstoffen enthalten. Die Infusionslösungen mit mehreren Nährstoffen wurden am Tag der Verabreichung unter standardisierten Bedingungen in der Apotheke frisch zubereitet. Dabei wurden die speziellen Eigenschaften der jeweiligen Bestandteile berücksichtigt, etwa der schnelle Abbau von Vitaminen unter Einfluss von Hitze und Licht (Kühlung des Infusionsbeutels, rasche Lieferung und Verabreichung, kurze Lagerungszeit, lichtgeschützter Beutel). Vor der 1. Infusion haben alle Patientinnen ausführliche Informationen über die Zusammensetzung der Formulierungen und über mögliche, mit der Behandlung verbundene Risiken erhalten und mussten schriftlich in die Behandlung mit IMed-Infusionen einwilligen. Die Zusammensetzung der einzelnen Formulierungen ist in Tab. 1 zusammenfassend dargestellt. Die IMed-Infusionen wurden in der IMed-Sprechstunde unter ärztlicher Überwachung verabreicht.

Tab. 1  Für die IMED-Infusionen verwendete Formulierungen.

	IMed-Immuninfusion	IMed-Regenerationsinfusion	IMed-Vitalinfusion	IMed-Zellschutzinfusion
Formulierung	15 g Ascorbinsäure 218,7 mg Magnesium (als Magnesiumaspartat) 250 ml Ringer-Laktat-Lösung	7,5 g Ascorbinsäure Thiaminhydrochlorid 200 mg Pyridoxinhydrochlorid-Cyanocobalamin 1 mg Kalzium 92,09 mg (als Calciumgluconat) 218,7 mg Magnesium (als Magnesiumaspartat) 250 ml Natriumchloridlösung 0,9%	200 mg Procainhydrochlorid 500 ml Natriumchloridlösung 0,9% Eine Dosissteigerung nach folgendem Schema ist möglich: Infusion 1: 100 mg Procain + 20 ml Natriumhydrogencarbonat-Lösung 8,4% Infusion 2: 200 mg Procain + 30 ml Natriumhydrogencarbonat-Lösung 8,4% Infusion 3: 300 mg Procain + 40 ml Natriumhydrogencarbonat-Lösung 8,4% Infusion 4: 400 mg Procain + 50 ml Natriumhydrogencarbonat-Lösung 8,4% Infusion 5: 10 : 500 mg Procain + 60 ml Natriumhydrogencarbonat-Lösung 8,4%	1 Ampulle Ubichinon Heel ® (homöopathisches Mittel) 218,7 mg Magnesium (als Magnesiumaspartat) 250 ml Natriumchloridlösung 0,9%
Verabreichung	etwa 30 Minuten vor der Infusion 0,5 – 1,0 g Kalzium verabreichen über einen Zeitraum von 30 Minuten infundieren	über einen Zeitraum von 60 Minuten infundieren	über einen Zeitraum von 40 Minuten infundieren	etwa 30 Minuten vor der Infusion 0,5 – 1,0 g Kalzium verabreichen über einen Zeitraum von 30 Minuten infundieren
empfohlene Dosis	eine Infusion pro Woche über einen Zeitraum von 10 Wochen nicht weniger als 3 Tage nach Anwendung der Chemotherapie verabreichen	eine Infusion pro Woche über einen Zeitraum von 10 Wochen	eine Infusion pro Woche über einen Zeitraum von 10 Wochen	eine Infusion pro Woche über einen Zeitraum von 10 Wochen nicht weniger als 3 Tage nach Anwendung der Chemotherapie verabreichen
Wirkungen	stimulierend antioxidativ antiinflammatorisch immunmodulierend fördert die Wundheilung verbessert die allgemeine Balance	stimulierend antioxidativ antiinflammatorisch immunmodulierend neuroprotektiv regenerierend	stimulierend antiinflammatorisch anxiolytisch fördert die Durchblutung entsäuernd entspannend vitalisierend	stimulierend antioxidativ verbessert die allgemeine Balance senkt den Cholesterinspiegel kardioprotektiv zellschützend
Vorsichtsmaßnahmen	regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion erwägen nicht anwenden bei Patienten mit Niereninsuffizienz, Oxalat-Urolithiasis oder Eisenspeichermangel	sorgfältige Überwachung der kardialen Funktion bei älteren Patienten oder Patienten mit Herzinsuffizienz nicht anwenden bei Patienten unter Therapie mit Digitoxin oder Digoxin, Patienten mit Niereninsuffizienz, Oxalat-Urolithiasis oder Eisenspeichermangel	Patienten sorgfältig überwachen und guten Flüssigkeitsstatus und stabiles Herz-Kreislauf-System sicherstellen vor der Infusion Test auf Procain-Unverträglichkeit durchführen nicht bei Patienten mit Procain-Unverträglichkeit anwenden	regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion erwägen nicht anwenden bei Patienten mit Niereninsuffizienz, Oxalat-Urolithiasis oder Eisenspeichermangel

Neben den speziell entwickelten Formulierungen wird in der IMed-Sprechstunde auch das vorgefertigte Präparat Medivitan ® angewendet. Alle IMed-Infusionen werden den Patientinnen als individuelle Gesundheitsleistungen angeboten. Die Empfehlung einer spezifischen IMed-Infusion richtet sich nach den von den Patientinnen in der IMed-Sprechstunde angegebenen Beschwerden und Symptomen sowie nach den individuellen Behandlungszielen. Bezüglich der Sicherheit werden auch die medizinische Anamnese und die aktuelle Krebsbehandlung berücksichtigt. Laborwerte und Ernährungszustand werden, sofern verfügbar, ebenfalls einbezogen.

Befragung der Patientinnen

Alle Patientinnen haben schriftlich in die Teilnahme eingewilligt. Der Prüfplan stand in Einklang mit der Deklaration von Helsinki und wurde von der örtlichen Ethikkommission zustimmend bewertet. Diese retrospektive Querschnittsbefragung wurde in der IMed-Sprechstunde der Abteilung Gynäkologie und Geburtshilfe des Universitätsklinikums Erlangen durchgeführt. Es wurde ein standardisierter Fragebogen zu IMed-Infusionen entwickelt, der zwischen dem 9. und 13. Oktober 2017 in einer Gruppe von 21 onkologischen Patientinnen validiert wurde. Diese wurden in der Abteilung Gynäkologie und Geburtshilfe des Universitätsklinikums Erlangen mit Zoledronsäure-Infusionen behandelt. Den Patientinnen wurde neben dem Original-Fragebogen ein Beurteilungsbogen ausgehändigt, in dem die Patientinnen um Angaben zur „benötigten Zeit für die Bearbeitung des Fragebogens“ sowie zur „Komplexität“ und „Verständlichkeit“ gebeten wurden. Die Patientinnen wurden außerdem gefragt, ob sie den „Fragebogen gut fanden“ oder Verbesserungsvorschläge hatten. Der ursprüngliche Fragebogen zu IMed-Infusionen wurde nach der Validierungsphase überarbeitet und in überarbeiteter Form für die endgültige Befragung verwendet.

Die Querschnittsbefragung erfolgte unter Patientinnen, die zwischen Oktober 2015 und Januar 2018 in der IMed-Sprechstunde mit IMed-Infusionen behandelt wurden – insgesamt 56 Patientinnen. Zwei Patientinnen wurden von der Analyse ausgeschlossen, da bei diesen andere Tumorentitäten vorlagen, und 4 Patientinnen sind vor der Nachbeobachtung verstorben. Weitere 2 Patientinnen mussten ausgeschlossen werden, da keine ausführliche Beratung und Erhebung der medizinischen Anamnese zur integrativen Medizin erfolgt waren. Bei 3 Patientinnen war die Nachbeobachtungszeit zu kurz, und die Befragung zu IMed-Infusionen hatte noch nicht stattgefunden. Die Analyse erfolgte schließlich auf Grundlage vollständiger Datensätze zu 45 Patientinnen mit gynäkologischen Krebserkrankungen oder Brustkrebs. Die Patientinnen waren für die Aufnahme geeignet, wenn sie entweder an Brustkrebs oder an einer gynäkologischen Krebserkrankung litten, wie Karzinom der Ovarien, der Zervix, des Endometriums oder der Vulva.

Anhand der klinischen Unterlagen der Patientinnen wurden Informationen über die Merkmale der Patientinnen und der Tumoren erhoben. Die Merkmale der Patientinnen sowie die Anwendung von Infusionen mit mehreren Nährstoffen wurden bei allen Patientinnen ausgewertet. Im Zuge der Befragung im Rahmen der Nachbeobachtung bearbeiteten die Patientinnen den validierten und standardisierten Fragebogen zu IMed-Infusionen. In der abschließenden Analyse wurden nur Patientinnen berücksichtigt, die den Fragebogen innerhalb von 4 Monaten nach der letzten Infusion mit mehreren Nährstoffen beantwortet hatten. Der Fragebogen enthielt 11 Items mit Fragen zur allgemeinen Zufriedenheit der Patientinnen mit der Behandlung und mit der Beratung zu IMed-Infusionen sowie zur subjektiven Einschätzung der Verträglichkeit und zur subjektiven Beurteilung der Besserung von Symptomen und der Lebensqualität (Anhang 1 und 2). Nachbeobachtungsdaten wurden bei 20 Patientinnen innerhalb von 4 Monaten erhoben. Bei den anderen 25 Patientinnen war die Nachbeobachtungszeit seit der letzten Infusion zu lang.

Die Zufriedenheit der Patientinnen mit den IMed-Infusionen wurde anhand einer 6-Punkte-Skala gemessen, wobei 1 der besten Bewertung („sehr zufrieden“) und 6 der schlechtesten Bewertung („sehr unzufrieden“) entsprach. Die Fragen zur Verträglichkeit der IMed-Infusionen oder zur Besserung der Symptome und der Lebensqualität wurden mithilfe einer 3-Punkte-Skala oder einfach durch die Antworten „Ja“ und „Nein“ erfasst. Mit „Ich weiß es nicht“ beantwortete Fragen wurden in der abschließenden Analyse nicht berücksichtigt. Alle Patientinnen wurden gefragt, ob bei ihnen während der Behandlung mit IMed-Infusionen Nebenwirkungen aufgetreten sind. Wurde diese Frage mit „Ja“ beantwortet, so wurden die Patientinnen um Angaben zur Art der Nebenwirkungen gebeten.

Die statistische Auswertung erfolgte mittels deskriptiver Analyse, einschließlich Berechnung der absoluten Zahlen und der Prozentwerte. Für die Analyse der Zufriedenheit der Patientinnen wurden die Medianwerte und die Spannweiten berechnet. Zudem wurden Faktoren beurteilt, die Einfluss auf die Verbesserung der Lebensqualität und Besserung von Symptomen besaßen. Alle Berechnungen erfolgten mit dem Statistikprogramm IBM SPSS, Version 21 (IBM Corporation, Armonk, New York, USA). Fehlende Daten wurden in der Analyse nicht berücksichtigt.

Merkmale der Patientinnen und der Tumoren

Die Analyse erfolgte auf Grundlage der vollständigen Datensätze von 45 Patientinnen mit gynäkologischen Krebserkrankungen oder Brustkrebs. Das Durchschnittsalter der Patientinnen lag bei 51,5 (± 10,4) Jahren, und ihr mittlerer Body-Mass-Index betrug 25,3 (± 4,5). Die meisten Patientinnen litten an Brustkrebs (n = 36; 80%); bei 8,9% der Patientinnen lag ein Ovarialkarzinom (n = 4), bei 6,7% ein Endometriumkarzinom (n = 3) und bei 2,2% ein Zervix- oder Chorionkarzinom (jeweils n = 1) vor. Die Behandlungssituation war in 33,3% der Fälle (n = 15) neoadjuvant, in 28,9% der Fälle (n = 13) adjuvant und in 17,8% der Fälle (n = 8) palliativ. 20% der Patientinnen (n = 9) befanden sich in der Nachsorge. Parallel zu den IMed-Infusionen erhielten als konventionelle Behandlung insgesamt 66,7% der Patientinnen eine Chemotherapie, 24,5% eine endokrine Therapie, 13,3% eine zielgerichtete Therapie/Angiogenese-Inhibitoren und 15,6% eine Therapie mit Bisphosphonaten. Die Merkmale der Patientinnen und der Tumoren sind in Tab. 2 aufgeführt.

Tab. 2  Merkmale der Patientinnen und der Tumoren. Dargestellt sind Mittelwerte und Standardabweichung (SD) für kontinuierliche Variablen sowie Häufigkeiten und Prozentwerte für kategoriale Variablen (n = 45).

Merkmal	Mittel oder n	SD oder %
Alter (Jahre)	51,5	± 10,4
Body-Mass-Index (kg/m 2 )	25,3	± 4,5
Krebsart
Brust	36	80,0
Ovar	4	8,9
Endometrium	3	6,7
Zervix	1	2,2
Chorion	1	2,2
Vagina/Vulva	0	0
Therapiesituation
neoadjuvant	15	33,3
adjuvant	13	28,9
Nachsorge	9	20,0
palliativ	8	17,8
Krebsbehandlung während der Infusionen (Mehrfachnennungen möglich)
Chemotherapie	30	66,6
Carboplatin + Paclitaxel	13	28,9
Epirubicin/Cyclophosphamid + Paclitaxel	9	20,0
Carboplatin + Paclitaxel + Epirubicin/Cyclophosphamid	2	4,4
Andere	6	13,3
zielgerichtete Therapie/ Angiogenese-Inhibitor	6	13,3
Pertuzumab + Trastuzumab	4	8,9
Bevacizumab	2	4,4
endokrine Therapie	11	24,5
Letrozol	7	15,6
Tamoxifen	3	6,7
Anastrozol	1	2,2
Bisphosphonat	7	15,6
Zoledronat	7	15,6

Merkmale der Infusionen

Während des Studienzeitraums wurden insgesamt 280 Infusionen mit mehreren Nährstoffen appliziert. Am häufigsten – mit 165 Applikationen – wurde die IMed-Regenerationsinfusion angewendet, gefolgt von der IMed-Immuninfusion mit 87 Applikationen und der IMed-Zellschutzinfusion mit 19 Applikationen. Damit erhielten 77,8% der Patientinnen IMed-Regenerationsinfusionen. 40% der Patientinnen wurde die IMed-Immuninfusion und 17,8% der Patientinnen wurde die IMed-Zellschutzinfusion empfohlen. Der Therapieplan mit den IMed-Infusionen wurde von 73,3% komplett absolviert, und 26,7% erhalten die IMed-Infusionstherapie weiterhin. Je nach IMed-Infusion wurden im Mittel bis zu 4 Infusionen je Patientin angewendet. Die Merkmale der Infusionen sind in Tab. 3 ausführlich dargestellt.

Tab. 3  Merkmale der IMed-Infusionen. Dargestellt sind Medianwerte und Spannweiten für kontinuierliche Variablen sowie Häufigkeiten und Prozentwerte für kategoriale Variablen (n = 45 Patientinnen).

Merkmale der Infusionen	n	%	Median	Spannweite
Gesamtzahl der Applikationen	280	100,0
IMed-Regenerationsinfusion	165	58,9
IMed-Immuninfusion	87	31,1
IMed-Zellschutzinfusion	19	6,8
IMed-Vitalinfusion	7	2,5
Medivitan ®	2	0,7
Anzahl von Patientinnen mit:	45	100,0
IMed-Regenerationsinfusion	35	77,8
IMed-Immuninfusion	18	40,0
IMed-Zellschutzinfusion	8	17,8
IMed-Vitalinfusion	4	8,9
Medivitan ®	2	4,5
Anzahl von Patientinnen mit:	45	100,0
Abgeschlossener Infusionstherapie	33	73,3
Laufender Infusionstherapie	12	26,7
Anzahl von Infusionen/ Patientin:
IMed-Regenerationsinfusion			4	1 – 16
IMed-Immuninfusion			2	1 – 18
IMed-Zellschutzinfusion			2,5	1 – 5
IMed-Vitalinfusion			1,5	1 – 3
Medivitan ®			1	1

Befragung im Rahmen der Nachbeobachtung

Insgesamt wurden 20 Patienten mit 104 Infusionen mit mehreren Nährstoffen im Rahmen der Nachbeobachtung befragt. Dabei gaben 60% der Patientinnen an, dass sie mit der Organisation der Sprechstunde zufrieden oder sehr zufrieden waren. Die allgemeine Behandlung und die Beratung wurden mit Zufriedenheitsraten von 65 und 85% ebenfalls als sehr gut bewertet ( Abb. 1 ). Die Patientinnen beurteilten die Verträglichkeit (Nebenwirkungen) der IMed-Infusionen in 55% der Fälle als zufriedenstellend und in 30% der Fälle als teilweise zufriedenstellend. 75% der Patientinnen berichteten über eine mindestens partielle Verbesserung ihrer Lebensqualität ( Abb. 2 ).

Abb. 1

 Gesamzufriedenheit der Patientinnen mit dem IMed-Infusionsangebot, hinsichtlich Behandlung und Organisation (n = 20).

Abb. 2

 Zufriedenheit der Patientinnen mit IMed-Infusionen hinsichtlich Verträglichkeit und subjektiver Verbesserung der Lebensqualität (n = 20).

Im Hinblick auf die retrospektiv beurteilten Nebenwirkungen der Infusionen mit mehreren Nährstoffen wurden insgesamt nur leichte unerwünschte Ereignisse festgestellt ( Tab. 4 ). Bei den häufigsten Nebenwirkungen handelte es sich um gastrointestinale Beschwerden, Kopfschmerzen und Exanthem (1,9% von 104 Applikationen). Noch seltenere Nebenwirkungen bestanden in Übelkeit, Fatigue-Syndrom, Globus pharyngis, Husten, Kreislaufproblemen, Ödem und fälschlich erhöhten Blutzuckerwerten (1,0% von 104 Applikationen).

Tab. 4  Mit den Infusionen mit mehreren Nährstoffen assoziierte Nebenwirkungen (n = 104 Applikationen bei 20 Patientinnen). Häufigkeitskategorien: > 10%, sehr häufig; 1 – 10%, häufig; 0,1 – 1,0%, sporadisch; 0,01 – 0,1%, selten; < 0,01%: sehr selten.

Nebenwirkung	n	%
gastrointestinale Symptome	2	1,9
Exanthem	2	1,9
Kopfschmerzen	2	1,9
Übelkeit	1	1,0
Fatigue-Syndrom/Müdigkeit/Erschöpfung	1	1,0
fälschlich erhöhter Blutzuckerwert	1	1,0
Globus pharyngis	1	1,0
Husten	1	1,0
Kreislaufprobleme	1	1,0
Ödem	1	1,0

70% der Patientinnen berichteten über eine subjektive Besserung ihrer krankheitsbedingten und therapieinduzierten Symptome. Die Häufigkeit der Symptombesserungen ist in Tab. 5 dargestellt. Die Auswertung hat außerdem gezeigt, dass insgesamt 70% der Patientinnen die IMed-Infusionen anderen Patienten klar empfehlen würden.

Tab. 5  Subjektive Besserung von krankheitsbedingten und therapieinduzierten Symptomen (n = 20); Mehrfachnennungen waren möglich.

Symptom	n	%
Fatigue-Syndrom/Müdigkeit/Erschöpfung	7	35
Polyneuropathie	4	20
körperliche Leistungsfähigkeit	3	15
Übelkeit/Erbrechen	2	10
Allgemeinzustand	2	10
Zustand der Haut und Schleimhaut	2	10
Abgeschlagenheit	1	5

Diskussion

Die meisten Patientinnen in dieser Studie, die mit IMed-Infusionen behandelt wurden, litten an Brustkrebs und standen unter laufender Chemotherapie. In der klinischen Praxis handelte es sich bei der IMed-Regenerationsinfusion, der IMed-Immuninfusion und der IMed-Zellschutzinfusion um die am häufigsten angewendeten Infusionen. Die meisten Patientinnen erfuhren eine subjektive Besserung ihrer Symptome, und dies bei einem günstigen Nebenwirkungsprofil.

Es ist bekannt, dass Brustkrebspatientinnen unter allen Krebspatienten das höchste Maß an Engagement und Initiative zeigen und häufig integrative Therapien anwenden 4 ,  6 ,  19 ,  20 .

Wenn eine Infusionstherapie mit mehreren Nährstoffen angeboten wird, sollte diese unter standardisierten Bedingungen und nach einem standardisierten Protokoll erfolgen. Diese Empfehlung drückt sich in der hohen Zufriedenheit mit der Organisation und der Beratung sowie mit der IMed-Infusionstherapie insgesamt aus, die Patientinnen in einem standardisierten Behandlungssetting angeboten wurde. Um darüber hinaus ein hohes Maß an Sicherheit zu gewährleisten, müssen die Patientinnen eine auf den Einzelfall abgestimmte Aufklärung erhalten und Wechselwirkungen und Kontraindikationen ausgeschlossen werden, was bei Nahrungsergänzungsmitteln nicht immer der Fall ist. Insbesondere ist eine Beratung hinsichtlich der Sicherheit der integrativen Medizin und damit auch einer Behandlung mit mehreren Nährstoffen unerlässlich, da die Therapieprotokolle für Brustkrebs immer komplexer werden und neuartige Behandlungsoptionen wie CDK4-Inhibitoren, PARP-Inhibitoren oder Immuntherapien zunehmend Eingang in die klinische Routinepraxis finden 23 . Vitamininfusionen können in der Regel bei guter Verträglichkeit und Sicherheit gemeinsam mit einer Chemotherapie angewendet werden 15 ,  16 . In präklinischen Studien besaß die Chemotherapie zwar keinen Einfluss auf das pharmakokinetische Profil von Vitamin C im Plasma, doch wurde eine synergistische Zunahme der zytotoxischen Wirkungen der Chemotherapie in Tumorzellen festgestellt 16 ,  24 . Die parallele Anwendung von Vitamin C und Chemotherapie ging in klinischen Studien nicht mit einer erhöhten Toxizität einher 14 ,  16 ,  25 . Dies entspricht auch dem geringen Spektrum an Nebenwirkungen, das in dieser Studie beobachtet wurde. Diese Nebenwirkungen waren insgesamt leichter Natur.

Außerdem wurde in der Literatur darüber berichtet, dass insbesondere Chemotherapiepatienten versuchen, mithilfe der integrativen Medizin ihre Nebenwirkungen zu vermindern 21 ,  22 . Wir untersuchten daher die Fragestellung, ob bei unseren Patientinnen eine Besserung von Nebenwirkungen konventioneller Therapien und der selbstberichteten Lebensqualität erreicht werden konnte. Die Patientinnen berichteten vor allem hinsichtlich Fatigue/Müdigkeit und Erschöpfung über einen therapeutischen Nutzen. Auch gab die Mehrzahl der Patientinnen eine zufriedenstellende Verbesserung der Lebensqualität an. Dies entspricht den Beobachtungen in klinischen Studien, in denen die Anwendung von Vitamin-C-Infusionen bei Patienten mit Krebserkrankungen beurteilt wurde 15 ,  16 . Da die gesundheitsbezogene Lebensqualität von Brustkrebspatientinnen sowohl im adjuvanten als auch im metastasierten Behandlungssetting erheblich beeinträchtigt ist, muss die Verbesserung oder der Erhalt einer möglichst hohen Lebensqualität ein fortwährendes Behandlungsziel darstellen 26 .

Über die Anwendung und den Einfluss von Infusionen mit mehreren Nährstoffen bei Patientinnen mit gynäkologischen Krebserkrankungen liegen nur wenige Informationen vor. Am intensivsten wurde bisher Vitamin C untersucht; die Datenlage zur intravenösen Anwendung von anderen Mikronährstoffen bei Krebspatienten ist jedoch begrenzt. Im Kontext einer Krebstherapie wurde insbesondere die Gabe von Vitamin C propagiert, und zwar wegen seiner antioxidativen und prooxidativen Effekte und seiner antiproliferativen Aktivität in vitro 27 . Einige Fallberichte und Beobachtungsstudien deuten auf einen Nutzen von hochdosierten Vitamin-C-Infusionen hin, doch für eine zytotoxische Wirkung liegt nach wie vor keine klinische Evidenz vor. Bisher wurde in klinischen Studien, in denen gleichzeitig mit einer Chemotherapie Vitamin C angewendet wurde, weder eine Verbesserung der Zeit bis zur Tumorprogression noch eine Verlängerung des Gesamtüberlebens hinreichend nachgewiesen 16 ,  28 ,  29 ,  30 .

Um den potenziellen Wirksamkeitsbereich zu erreichen, ist eine Plasmakonzentration von > 10 mM/l erforderlich 28 . Bei höheren Plasmakonzentrationen sind keine zusätzlichen Vorteile zu erwarten 15 ,  28 . Es wurde eine Vitamin-C-Dosis von 1,5 g/kg 3-mal wöchentlich empfohlen, da sich diese Dosierung als sicher erwiesen hat 14 ,  24 ,  28 .

In einer klinischen Pilotstudie der Phase I/II mit 25 Ovarialkarzinompatientinnen erhielten 13 Patientinnen hochdosiertes Vitamin C i. v. 2-mal wöchentlich zusätzlich zu einer konventionellen Behandlung mit Carboplatin und Paclitaxel. Unter der Behandlung mit Vitamin C zeigte sich eine Verringerung der Chemotherapie-Nebenwirkungen wie Neurotoxizität, Knochenmarktoxizität, Infektion, hepatobiliäre Toxizität, renale Toxizität sowie gastrointestinale und dermale Symptome 15 ,  31 . Ähnliche Wirkungen wurden auch bei Brustkrebspatientinnen beobachtet 32 .

In Anbetracht der Publikationen über einen gewissen therapeutischen Nutzen von Vitamin-C-Infusionen wurde für die Anwendung im Rahmen der Sprechstunde für integrative Medizin die IMed-Immuninfusion entwickelt. Vitamin C stimuliert das Immunsystem und wird daher für Patienten mit Infektanfälligkeit empfohlen, einer häufigen Nebenwirkung der Chemotherapie 33 .

Der Myers-Cocktail wird zur Behandlung zahlreicher Erkrankungen empfohlen und ist bei Patienten mit Fibromyalgiesyndrom erwiesenermaßen mit einer klinischen Besserung assoziiert 34 . In das Portfolio von IMed-Infusionen wurde daher auch die IMed-Regenerationsinfusion, d. h. eine modifizierte Form des Myers-Cocktails, aufgenommen. Aufgrund der nachgewiesenen stimulierenden Wirkungen dieser Formulierung 17 wird diese für Patienten mit Fatigue und Antriebslosigkeit empfohlen. Fatigue zählt zu den häufigsten Nebenwirkungen einer Brustkrebstherapie, über die Patientinnen im Setting der integrativen Medizin berichten 35 . Dies erklärt auch, weshalb die IMed-Regenerationsinfusion bei unseren Studienpatientinnen die am häufigsten angewendete Infusion darstellt.

Es wurden 2 weitere IMed-Infusionsformulierungen entwickelt – die IMed-Vitalinfusion und die IMed-Zellschutzinfusion –, um auch für Patientinnen mit Angst oder dem Wunsch, ihren Herzzyklus zu unterstützen, eine integrative Behandlungsoption anbieten zu können. Sowohl die Linderung von Angst als auch eine Unterstützung der grundlegenden Körperfunktionen wie Herzzyklus oder -metabolismus werden von Krebspatientinnen häufig als gewünschte Behandlungsziele genannt 2 .

In den IMed-Infusionsprotokollen wird allgemein eine Applikation von 10 Infusionen empfohlen. Allerdings belief sich die mediane Anzahl der bei Patientinnen angewendeten Infusionen lediglich auf 1 – 4, je nach Art der Infusion. Die Gründe für diese Diskrepanz bestehen darin, dass die Therapie mit IMed-Infusionen in einigen Fällen noch andauert und dass bei vielen Patientinnen ein Behandlungswechsel erfolgte. Ein weiterer Grund für die vorzeitige Beendigung der Behandlung mit IMed-Infusionen könnte finanzieller Natur sein, da die Kosten der Infusionen von den allgemeinen Krankenkassen nicht übernommen werden und daher von den Patientinnen selbst zu tragen sind.

Die vorliegende Studie weist verschiedene Stärken und Schwächen auf. Eine ihrer Stärken besteht darin, dass sie sich mit einem aktuellen, aber noch wenig erforschten Thema befasst. Die Infusionsprotokolle wurden gemeinsam mit der Krankenhausapotheke professionell entwickelt. Die Zubereitung und Applikation der Infusionen erfolgten unter standardisierten Bedingungen in einem standardisierten Setting, um den Patientinnen die größtmögliche Qualität und Sicherheit bieten zu können.

Allerdings war die Anzahl der aufgenommenen Patientinnen sehr gering. An der Befragung im Rahmen der Nachbeobachtung nahmen lediglich 20 Patientinnen teil. Diese Erhebung beruhte ausschließlich auf den Fragebögen von Patientinnen, die ihre letzte IMed-Infusion weniger als 4 Monate vor der Erhebung erhalten hatten oder deren Behandlung aktuell noch lief. Dementsprechend mussten wir zahlreiche Fragebögen von der Analyse ausschließen. Allerdings konnten wir durch diese Vorgehensweise gewährleisten, dass sich alle beurteilten Patientinnen noch in ausreichendem Maß an ihre IMed-Infusionen erinnern konnten, insbesondere im Hinblick auf die Nebenwirkungen und die Zufriedenheit. Die Analyse sollte daher mit einer größeren Gruppe von Patientinnen fortgeführt werden. Die Studie wurde ausschließlich in der Sprechstunde für integrative Medizin durchgeführt, die wiederum Teil eines spezialisierten Brustkrebszentrums an einer Universitätsklinik bildet; eine Kontrollgruppe existierte daher nicht. Obwohl die Sprechstunde allen Patientinnen offenstand, unabhängig davon, wo sie eine Krebsbehandlung erhielten, ist eine gewisse Verzerrung (Bias) hinsichtlich des Studienkollektivs nicht auszuschließen. Als weitere Schwächen sind das retrospektive Studiendesign sowie die rein deskriptive Statistik zu nennen. Die Daten wurden jedoch mithilfe eines validierten und standardisierten Fragebogens erhoben. Durch die direkte Kommunikation mit den Patientinnen im Rahmen der Befragungen war außerdem sichergestellt, dass diese alle Fragen richtig verstanden und den Fragebogen vollständig beantwortet haben, sodass eine hohe Datenqualität vorlag.

Angesichts der geringen Fallzahl und der kurzen Nachbeobachtungszeit lassen sich natürlich keine Schlussfolgerungen zur Wirksamkeit der Behandlung ziehen – insbesondere hinsichtlich der Verminderung der Nebenwirkungen der onkologischen Therapie und der Krebserkrankung an sich sowie hinsichtlich der Verbesserung der Lebensqualität. Allerdings handelte es sich bei der Zufriedenheit der Patientinnen mit der gebotenen Beratung, der Organisation der Sprechstunde, der Behandlung insgesamt und der Verträglichkeit der unterstützenden Infusionen sehr wohl um Parameter, die sich sehr gut beurteilen ließen.

Schlussfolgerung

Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass eine Infusionstherapie mit mehreren Nährstoffen denselben Standards genügen muss wie eine Arzneimitteltherapie, und zwar sowohl hinsichtlich der Zubereitung als auch hinsichtlich der Verabreichung. Obwohl es sich bei Vitaminen meistens um Nahrungsergänzungsmittel handelt, sind eine gründliche Erhebung der Anamnese sowie eine angemessene Aufklärung der Patienten unerlässlich. Hierfür haben sich standardisierte Vorgehensweisen, wie im Rahmen der spezialisierten IMed-Sprechstunde der Fall, als hilfreich erwiesen. Es sind jedoch weitere Studien erforderlich, um die Applikation von Infusionen mit mehreren Nährstoffen sowie deren Nutzen, Wirkungen und Sicherheit weiter zu untersuchen.