Prophylaxis with melatonin for primary stabbing headache in pediatrics: a case report.

INTRODUCTION: Primary stabbing headache (or "ice pick headache") is an alteration characterized by brief jabs (short stabs of pain, lasting ~3 seconds), which appear spontaneously, irregularly, and affecting unilaterally or bilaterally. Indomethacin has traditionally been used as the main therapeutic option. However, this drug is ineffective in a considerable percentage of patients and can generate multiple adverse effects that occur at therapeutic doses. CLINICAL CASE: A 7-year-old male patient with primary stabbing headache of mild to moderate intensity, lasting 3 to 4 seconds, without relevant history, with normal neurodevelopment, neurological examination and neuroimaging; no triggers were identified. It was started therapeutic trial with Coenzyme Q10; however, no improvement in the symptoms was identified. TREATMENT AND OUTCOMES: A therapeutic management was carried out with Melatonin, which led to complete remission of the symptoms; without adverse effects in the posterior follow-up months. CLINICAL AND SCIENTIFIC RELEVANCE: There is little information regarding effective and safe treatments for primary stabbing headache in children. The present case identifies Melatonin as an innovative, effective and safe therapeutic alternative in the treatment of primary stabbing headache in children. This is a significant advance in the understanding of primary stabbing headache in the pediatric population.
CONCLUSION: Melatonin may be an effective and safe therapeutic option for the treatment of primary stabbing headache in pediatric patients. It is necessary to deepen its research, in order to establish its use in a clinical practice guide.

Introduction

Primary stabbing headache (PSH), also known as ice pick headache or idiopathic stabbing headache, is an alteration characterized by short duration transient stabbings that appear spontaneously, in the absence of an underlying organic pathology. It is classified within the group of "other headaches," in the subgroup of "epicranial headaches" of the ICHD-3β . The stitches are repeated irregularly, anywhere on the head, unilaterally or bilaterally; sometimes, it is associated with dizziness, vomiting, photophobia and phonophobia, but without autonomic symptoms . Its estimated prevalence in children is between 3.0% - to 5.1% - . Its diagnosis is complex because it is clinical, that is, there is no laboratory test or neuroimaging to confirm it. The pathogenesis is not well understood, and there is little information regarding effective treatments in the pediatric population . Indomethacin is considered the first-line therapeutic option for PSH; however, a considerable percentage of patients do not respond to this medication and present adverse reactions at therapeutic doses . Other alternatives for treatment include non-steroidal analgesics, acetaminophen, gabapentin, botulinum toxin type A and coenzyme Q10 , . Clinical trials and some case reports have evidenced the effective use of Melatonin in headaches difficult to manage both in the pediatric population and in adults - ; and although little is known about the pharmacodynamics of this drug in PSH, it is believed that its possible mechanisms of action are related to its capacity to potentiate the analgesic effect of the GABAergic system and endogenous opioids, neurovascular regulation and modulation of serotonin and endorphins .

This article reports the case of a child who meets the criteria for PSH with inadequate response to conventional therapy, and whose therapeutic management with Melatonin presented favorable results .

Case report

A 7-year-old male patient who presented at the Neurology service for a headache in his right temporal region that had evolved during one week, of intermittent nature, mild to moderate intensity, each episode between 3-4 seconds; and with subsequent, complete recovery. No history of trauma; he denies presenting fever or other systemic manifestations. There was no distal coldness, crying, or pallor, no feeling of dizziness, nausea, emesis, photophobia, phonophobia, or autonomic symptoms, no relationship with valsalva, or associated with exercise. Neither the patient nor his parents identified any triggering factors.

The patient reports four episodes of PSH in the week prior to the consultation, without interfering with his sleep hours. There is no history of other neurological symptoms, epileptic seizures or changes in personality. The interrogation did not recognize alterations in neurodevelopment, he presents a good school performance and an adequate sleep pattern. No personal background of relevance. No headaches or other related pathologies are reported in the family history.

On physical examination, he presented normal vital signs, a weight of 22 kg and 1.22 m of height. In the neurological examination, neither alterations nor skin stigmas indicative of neuro-cutaneous syndromes were identified.

The intervention was started with a one-month observation period, in which the child's caregiver was asked to prepare a headache diary that would allow characterizing and quantifying the episodes (date and time, laterality, associated activity, duration and need for medication).

The following month, he was cited for a control, where 21 episodes were quantified with the clinical characteristics described above but without a predominant laterality; no triggering or attenuating factors were identified. A simple and contrasted cerebral magnetic resonance imaging was performed, which showed no alterations of any kind. Based on the characteristics of the episodes, the clinical course and the results of the MRI, he was diagnosed with PSH, so a therapeutic test was prescribed with Coenzyme Q10, in a dose of one 100-mg tablet given orally every 12 hours as a prophylactic treatment, and the diary registry of headaches continued.

After two months of administration of Coenzyme Q10, no improvement in symptoms was identified. Due to this therapeutic failure, it was decided to suspend that medication. Two weeks later, it was initiated a new treatment with half a tablet of 1.5 mg melatonin daily (0.07 mg/kg), administered at night; with this therapy, it was achieved a reduction in the frequency of headaches during the first two weeks of treatment: only two episodes occurred during this period. Along the six months of follow-up, no new episodes or adverse effects have been documented (Fig. 1), and both tolerability and therapeutic adherence have been optimal, as assessed by the scale of 8-item therapeutic adherence of Morisky .

Figure 1

Relevant events of the case, number and frequency of episodes of primary stabbing headache.

Informed consent

Written informed consent was obtained from the patient's mother for the publication of this case report.

Discussion

PSH was described in 1980 as "ice pick pains" of short duration (3 seconds in 80% of the occasions, rarely exceeding 2 minutes) generally unilateral, in the orbital or temporal region , . In children, unlike what is observed in adults, there is no predominance of sex in terms of prevalence, and the average age of onset is 7 years - .

The frequency of episodes is described as "an erratic and unpredictable alteration between symptomatic and non-symptomatic periods" , in which they can be presented from multiple episodes per day in symptomatic periods, to one per week or per year in the non-symptomatic periods . Pediatric studies report that 21-50% of patients present more than one jab (short stab of pain) per week - . Regarding the severity of pain in pediatric patients, most studies show mild to moderate severity - . The above agrees with the present case, in which there were identified an average of 10 episodes per month of sudden, unpredictable characteristics, of maximum 4 seconds in duration, and with a mild to moderate intensity; these episodes were intertwined with asymptomatic intervals.

PSH can occur both unilaterally and bilaterally; and the location can change in each event, and even vary in position during the same episode. Several studies show that PSH with occipital/nuchal localization occurs between 39% and 58% of cases; fronto-temporal region, between 39% and 62%; and parietal localization, 18% to 49% of cases , , . Usually, episodes occur spontaneously, although some triggers have been reported, such as climate changes, bright lights, lack of sleep, emotional stress and drugs , , , . Comorbidities are not frequent in children, and neuroimaging studies are usually normal . In the current case, the episodes were unilateral and mostly fronto-temporal, but without predominant laterality; no triggers or comorbidities were identified, and the neuroimaging study was normal.

The pathogenesis of PSH is not very well understood; some theories range from disorders in the peripheral branches of the trigeminal nerve to dysfunctions in the central mechanisms of pain control , .

The treatment of PSH poses a therapeutic challenge because of the sudden, brief (in the order of seconds) and unexpected onset of headache, which prevents the establishment of analgesics for acute treatment; therefore, prophylactic therapy constitutes the cornerstone of management, and its objective is to reduce or eradicate the episodes of headache. This therapy involves continuous and prolonged exposure to a drug, with the potential risk of manifestation of adverse effects.

Indomethacin has traditionally been used as the main therapeutic option for PSH in adults and children. However, its prolonged use can generate adverse reactions, such as: dyspepsia, abdominal pain, gastric ulcers, renal failure, dizziness, vomiting, anorexia, diarrhea, fatigue, confusion, depression and psychosis. There have also been reported cases of fatal liver involvement, acute pancreatitis and aplastic anemia , . It has been reported that 35% of patients with PSH do not respond to indomethacin, and that more than 35% have adverse effects at therapeutic doses , .

In addition, the prolonged use of non-steroidal analgesics and acetaminophen has been associated with an increased risk of hepatotoxicity, nephrotoxicity , and headache due to overuse of analgesics, when the latter are used for 15 days or more per month in a period greater than 3 months , , .

Due to the above, other pharmacological options were considered; for example, improvement has been documented in adult patients treated with Gabapentin and botulinum toxin type A , . The use of botulinum toxin was not considered for the present case because it is an invasive and more expensive treatment, nor was the use of gabapentin because of the risk of alterations in behavior and learning . Another alternative is Coenzyme Q10, which exhibits anti-inflammatory and antioxidant properties and rarely presents adverse effects , ; however, its use was not effective in this patient.

It was reported that the use of 3-12 mg of melatonin at night achieved a complete remission in adult patients with PSH, who had been initially administered indomethacin without success . However, there were not found clinical trials comparing the therapeutic effectiveness of Indomethacin with Melatonin.

Effective therapeutic use of melatonin in a range of 0.3-10 mg has been reported in different pediatric conditions ; for example, randomized trials in children with migraine or tension-type headache demonstrated a favorable response to treatment with 3 mg of melatonin - . Additionally, there have been reported cases of children with cluster headache and hypnic headache treated with 4-10 mg of melatonin, who reached optimal results . However, no reports of melatonin use were found in pediatric patients with PSH.

Melatonin is a pineal hormone with anti-inflammatory, analgesic, antioxidant and anxiolytic properties; it is structurally similar to indomethacin, but with fewer adverse effects , - . It has been used in different types of primary headache, although its mechanism of action in PSH is unknown . However, some of its properties that could be related to its therapeutic result in PSH include:

its anti-inflammatory effect by preventing the translocation and binding of NF-kB with DNA and inhibition of the production of adhesion molecules necessary for diapedesis;

its ability to directly eliminate toxic free radicals;

antagonism of glutamate release avoiding neurotoxicity;

potentiation of the neurotransmission of the GABAergic system and of the analgesic efficacy of endogenous opioids, since it behaves as an opioid receptor agonist;

it also participates in cerebrovascular regulation by increasing the vasoconstrictor effect of norepinephrine and modulating the neurotransmission of serotonin and endorphins .

Multiple studies have evaluated its safety; for example, the administration of 10 mg/kg of intravenous melatonin has been reported in neonates with procedural pain, and 700 mg in patients with metastatic melanoma, without toxicity in any case; nor significant adverse effects - . Studies indicate, as possible adverse effects, agitation, dizziness, nausea, drowsiness and headache, all of mild intensity; however, the distribution of these effects does not differ in frequency with those of the placebo group - . A lethal dose (LD50) has not been estimated yet, because the upper limit of drug solubility was reached without toxicity - .

In the present case, Melatonin was initiated at low doses, in order to titrate the medication according to the therapeutic response and the presence of adverse effects. However, the use of 1.5 mg of melatonin per day, orally and administered at night, showed a rapid decrease in the frequency of headache episodes, shortly after the treatment was established, until they completely disappeared; and no adverse effects associated with its use during follow-up were identified.

Conclusion

Melatonin may be an effective and safe therapeutic option for the treatment of PSH in pediatric patients, compared to the conventional treatment. It is necessary to evaluate the dose and the long-term therapeutic effect.

Introducción

La cefalea punzante primaria (CPP), también conocida como cefalea en picahielos o punzante idiopática, es una alteración caracterizada por punzadas transitorias de corta duración que aparecen espontáneamente en ausencia de una patología orgánica de base. Se clasifica dentro del grupo de “otras cefaleas” y el subgrupo de “cefaleas epicraneales” de la ICHD-3β . Las punzadas se repiten de forma irregular, en cualquier lugar de la cabeza, unilateral o bilateralmente; en ocasiones se asocia con mareo, vómito, fotofobia y fonofobia pero sin síntomas autonómicos . Su prevalencia estimada en niños esta entre el 3.0%- al 5.1% -. Su diagnóstico es complejo debido a que es clínico, es decir, no existe una prueba de laboratorio o neuroimagen que lo confirmen. La patogénesis no está bien dilucidada y hay poca información respecto a tratamientos efectivos en la población pediátrica . La Indometacina es considerada la opción terapéutica de primera línea para la CPP; no obstante, un porcentaje considerable de pacientes no responden a este medicamento y presentan reacciones adversas a las dosis terapéuticas . Otras alternativas para el tratamiento incluyen los analgésicos no esteroideos, el Acetaminofén, la Gabapentina, la Toxina botulínica tipo A y la Coenzima Q10 ,. Ensayos clínicos y algunos reportes de caso evidenciaron el uso efectivo de la Melatonina en cefaleas de difícil manejo tanto en la población pediátrica como en los adultos -, y, aunque se sabe poco acerca de la farmacodinamia de este medicamento en la CPP, se cree que sus posibles mecanismos de acción se relacionan con sus capacidades de potenciación del efecto analgésico del sistema gabaérgico y los opioides endógenos, regulación neurovascular y modulación de la serotonina y las endorfinas .

El presente artículo reporta el caso de un niño que cumple con los criterios para CPP con respuesta inadecuada a la terapia convencional y cuyo manejo terapéutico con Melatonina presentó resultados favorables .

Reporte de caso

Paciente masculino de 7 años quien se presentó en el servicio de Neurología por dolor de cabeza en la región temporal derecha de una semana de evolución, de carácter intermitente, intensidad leve a moderada, con una duración de entre 3-4 segundos y con posterior recuperación completa. No presentó antecedentes de trauma, niega fiebre y otras manifestaciones sistémicas. No presentó frialdad distal, llanto, ni palidez, tampoco se encontró una sensación de mareo, náuseas, emesis, fotofobia, fonofobia, ni síntomas autonómicos, no se relacionó con valsalva ni se asoció al ejercicio. El paciente y los padres no identificaron factores desencadenantes.

El paciente refiere cuatro episodios de CCP en la semana previa a la consulta, sin que interfieran con sus horas de sueño. No hay historia de otros síntomas neurológicos, crisis epilépticas ni cambios en la personalidad. Al interrogatorio no se reconocieron alteraciones en el neurodesarrollo, tiene un buen rendimiento escolar y un patrón adecuado de sueño. Sin antecedentes personales de relevancia. En la historia familiar no se reportan casos de cefalea u otra patología relacionada.

Al examen físico, presentó signos vitales normales, un peso de 22 kg y 1.22 m de estatura. En el examen neurológico no se identificaron alteraciones ni tampoco estigmas en piel indicativos de síndromes neurocutáneos.

Se comenzó la intervención con un periodo de observación de un mes en el cual se pidió al acudiente del niño la elaboración de un diario de cefalea que permitiera caracterizar y cuantificar los episodios (fecha y hora, lateralidad, actividad asociada, duración y necesidad de medicación).

Al mes siguiente se citó a un control, donde se cuantificaron 21 episodios con las características clínicas descritas anteriormente pero sin una lateralidad predominante, tampoco se identificaron factores desencadenantes ni atenuantes. Se realizó una resonancia nuclear magnética cerebral simple y contrastada, que no demostró alteraciones de ningún tipo. Con base en las características de los episodios, el curso clínico y los resultados de la resonancia magnética, se diagnosticó CPP, por lo cual se prescribió una prueba terapéutica con Coenzima Q10, en una dosis de una tableta de 100 mg vía oral cada 12 horas como tratamiento profiláctico, y se continuó con el diario de cefaleas.

Luego de dos meses de administración de la Coenzima Q10 no se identificó ninguna mejoría en los síntomas; debido a este fracaso terapéutico se decidió suspender dicha medicación. Dos semanas más tarde se inició un tratamiento con media tableta de melatonina, 1.5 mg diarios vía oral (0.07 mg/kg) administrados en la noche; con esta terapia se identificó una reducción de la frecuencia de las cefaleas durante las primeras dos semanas de uso, lapso en el cual se presentaron dos episodios. Durante los seis meses de seguimiento posteriores no se han documentado nuevos episodios ni efectos adversos (Fig. 1), y tanto la tolerabilidad como la adherencia terapéutica han sido óptimas según lo evaluado mediante la escala de adherencia terapéutica de 8 ítems de Morisky .

Figura. 1

Figura 1. Acontecimientos relevantes del caso, cantidad y frecuencia de los episodios de cefalea punzante primaria.

Consentimiento informado

Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de la madre del paciente para la publicación de este reporte de caso.

Discusión

La CPP fue descrita en 1980 como un dolor en “picahielos” de corta duración (3 segundos en el 80% de las ocasiones, rara vez sobrepasa los 2 minutos) generalmente unilateral en la región orbital o temporal ,. En niños, a diferencia de lo observado en adultos, no hay una predominancia del sexo en cuanto a la prevalencia, y la edad promedio de aparición es a los 7 años -.

La frecuencia de los episodios se describen como “una alteración errática e impredecible entre periodos sintomáticos y no sintomáticos” , en la cual se pueden presentar desde múltiples episodios por día en los periodos sintomáticos, a uno por semana o por año en los periodos no sintomáticos . Los estudios pediátricos reportan que del 21-50% de los pacientes presentan más de una punzada por semana -. Con respecto a la severidad del dolor en pacientes pediátricos, la mayoría de estudios muestran una gravedad de leve a moderada -. Lo anterior concuerda con el presente caso, en el que se identificó un promedio de 10 episodios mensuales de características súbita e impredecible, de máximo 4 segundos de duración, con una intensidad de leve a moderada y que se alternaron con intervalos asintomáticos.

La CPP puede ocurrir tanto unilateral como bilateralmente y cambiar la localización en cada evento, e incluso variar de posición durante un mismo episodio. Diversos estudios muestran que la CPP con localización occipital/nucal ocurre entre el 39% y el 58% de los casos, en la región fronto-temporal entre el 39% y el 62% y tiene localización parietal en el 18% al 49% ,,. Usualmente los episodios ocurren de manera espontánea, aunque se han reportado algunos desencadenantes como cambios climáticos, luces brillantes, falta de sueño, estrés emocional y fármacos ,,,. Las comorbilidades no son frecuentes en niños y los estudios de neuroimagen suelen ser normales . En el caso actual los episodios fueron unilaterales y en su mayoría con ubicación fronto-temporal pero sin una lateralidad predominante, no se identificaron desencadenantes, ni comorbilidades y el estudio por neuroimagen fue normal.

La patogénesis de la CPP no está muy bien dilucidada, algunas teorías plantean desde trastornos en las ramas periféricas del nervio trigémino hasta disfunciones en los mecanismos centrales de control del dolor ,.

El tratamiento de la CPP plantea un reto terapéutico, debido a que la aparición súbita, breve (del orden de segundos) e inesperada de la cefalea, impide la instauración de analgésicos para el tratamiento agudo, por lo tanto la terapia profiláctica constituye la piedra angular del manejo y su objetivo es disminuir o erradicar los episodios de cefalea. Esta terapia, implica la exposición continua y prolongada a un fármaco con el riesgo potencial de manifestación de efectos adversos.

Tradicionalmente se ha utilizado Indometacina como opción terapéutica principal para la CPP en adultos y en niños. Sin embargo, su uso prolongado puede generar reacciones adversas como: dispepsia, dolor abdominal, ulceras gástricas, falla renal, mareo, vomito, anorexia, diarrea, fatiga, confusión, depresión y psicosis, también se han reportado casos de compromiso hepático fatal, pancreatitis aguda y anemia aplásica ,. Se ha reportado que el 35% de los pacientes con CPP no responden a la Indometacina y que más del 35% presentan efectos adversos a dosis terapéuticas ,.

Además, el uso prolongado de analgésicos no esteroideos y acetaminofén se ha asociado con un mayor riesgo de hepatotoxicidad, nefrotoxicidad y cefalea por sobreuso de analgésicos cuando estos últimos se utilizan por 15 días o más al mes en un periodo mayor a 3 meses ,,.

Debido a lo anterior se consideraron otras opciones farmacológicas, por ejemplo, se ha documentado mejoría en pacientes adultos tratados con Gabapentina y Toxina botulínica tipo A ,. No se consideró el uso de Toxina botulínica para el presente caso por tratarse de un tratamiento invasivo y de mayor costo, tampoco el uso de Gabapentina debido al riesgo de alteraciones en la conducta y el aprendizaje . Otra alternativa es la Coenzima Q10, que exhibe propiedades antiinflamatorias y antioxidantes y rara vez presenta efectos adversos ,, no obstante, su uso no fue efectivo en el paciente.

Se reportó que el uso de 3-12 mg de melatonina en las noches logró una remisión completa en pacientes adultos con CPP a quienes se les había administrado inicialmente Indometacina sin éxito . No obstante, no se encontraron ensayos clínicos que comparen a la efectividad terapéutica de la Indometacina con la Melatonina.

Se ha reportado el uso terapéutico efectivo de melatonina en un rango de 0.3-10 mg en diferentes condiciones pediátricas ; por ejemplo, ensayos aleatorizados realizados en niños con migraña o cefalea tensional demostraron una respuesta favorable al tratamiento con 3 mg de melatonina -. Adicionalmente se reportan casos de niños con cefalea en racimos y cefalea hípnica tratados con 4-10 mg de melatonina que alcanzaron resultados óptimos . Sin embargo, no se encontraron reportes del uso de melatonina en pacientes pediátricos con CPP.

La Melatonina es una hormona pineal con propiedades antiinflamatorias, analgésicas, antioxidantes y ansiolíticas; es estructuralmente similar a la Indometacina pero presenta menos efectos adversos ,-. Ha sido utilizada en diferentes tipos de cefalea primaria, aunque su mecanismo de acción en la CPP se desconoce . Sin embargo, algunos de sus propiedades que podrían relacionarse con su resultado terapéutico en la CPP incluyen:

su efecto antiinflamatorio al prevenir la translocación y enlace del NF-kB con el ADN e inhibir la producción de moléculas de adhesión necesarias para la diapédesis;

su habilidad para eliminar directamente radicales libres tóxicos;

antagonismo de la liberación de glutamato evitando la neurotoxicidad;

potenciación de la neurotransmisión del sistema gabaérgico y de la eficacia analgésica de los opioides endógenos ya que se comporta como un agonista de los receptores opioides;

también participa en la regulación cerebrovascular al aumentar el efecto vasoconstrictor de la norepinefrina y modular la neurotransmisión de la serotonina y las endorfinas .

Múltiples estudios han evaluado su seguridad, por ejemplo, se ha reportado la administración de 10 mg/kg de melatonina intravenosa en neonatos con dolor procedimental y de 700 mg en pacientes con melanoma metastásico sin toxicidad en ambos casos, ni efectos adversos significativos -. Estudios indican como posibles efectos adversos agitación, mareo, náuseas, somnolencia y dolor de cabeza, todos de intensidad leve; sin embargo, la distribución de estos efectos no difiere en frecuencia con los del grupo placebo -. Tampoco se ha estimado una dosis letal 50 debido a que se alcanzó el límite superior de solubilidad del medicamento sin que se presentara toxicidad -.

En el presente caso la Melatonina fue iniciada a dosis bajas con el objetivo de titular la medicación según la respuesta terapéutica y la presencia de efectos adversos. No obstante, el uso de 1.5 mg de melatonina por día vía oral y administrados en la noche, mostró, al poco tiempo de instaurado el tratamiento, una rápida disminución en la frecuencia de los episodios de cefalea hasta alcanzar su desaparición completa y no se identificó ningún efecto adverso asociado a su uso durante el seguimiento.

Conclusión

La melatonina puede ser una opción terapéutica efectiva y segura para el tratamiento de la CPP en pacientes pediátricos en comparación con el tratamiento convencional. Se requiere evaluar la dosis y el efecto terapéutico a largo plazo.