[How I treat hemophilia].

血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，可分为血友病A和血友病B两种。前者为凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者为凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏，都是由相应的凝血因子基因突变引起[1]。过去由于药品供应和医疗保障体系等原因，我国的血友病患者大多得不到及时有效的治疗，关节残疾发生率很高。近年来，在政府部门的大力支持下，国产血浆源性凝血因子产品的供应大大增加，基因重组的凝血因子产品获准上市。2017年国家医保目录已经将儿童血友病患者的预防治疗纳入报销范围。在中国血友病协作组各位同道的努力下，我国血友病患者对于本病的认识提高，对于生活质量改善的期望很高。笔者结合具体病例探讨如何为血友病患者提供合适的治疗措施，供同道参考。

例1，男，1岁，重型血友病A，未曾接受过FⅧ制剂治疗。此次来诊前一天坠床，当时无异常出血，未予处理。现患儿出现哭闹、烦躁。该如何处理？

基于本病的临床特点，部分患者在受外力撞击后会发生延迟性出血。另外，本病的治疗原则之一是“怀疑就治疗”[2]。根据该患儿的上述病史和临床表现可见有可能发生了颅内出血，首先必须给予FⅧ制剂（50 IU/kg），在完成首剂治疗后再行头颅CT等检查以便确定诊断。一旦明确诊断为颅内出血，必须继续给予FⅧ制剂替代治疗。此时治疗方案的选择必须考虑两点：①确保颅内出血完全治愈；②关注FⅧ抑制物的产生。现有证据表明在既往没有接触过FⅧ制剂的血友病儿童如果大剂量输注FⅧ制剂可以明显增加FⅧ抑制物的发生[1]。后续治疗可以酌情将患儿FⅧ水平维持50~80 IU/dl，共1~3 d，此后逐渐减量（FⅧ水平第4~7天维持30~50 IU/dl，第8~14天维持20~40 IU/dl）。同时，每5 d检测1次FⅧ抑制物。此阶段治疗结束后应该开始预防治疗，以防止再次发生颅内出血。同时定期检测FⅧ抑制物，在首次接受FⅧ制剂后的前20个暴露日每5个暴露日检测1次，在21~50个暴露日内每10个暴露日检测1次，此后每年至少检测2次，直至150个暴露日。

预防治疗可以分为3种：①初级预防治疗，即规律性持续替代治疗开始于第2次关节出血前及年龄小于3岁，且无明确证据（查体和/或影像学检查）证实存在关节病变；②次级预防治疗，即规律性持续替代治疗开始于关节有2次或多次出血后，但查体和（或）影像学检查没有发现关节病变；③三级预防治疗，即查体和影像学检查证实存在关节病变后才开始规律性持续替代治疗[1]。至于何时开始预防治疗，国内外指南或者专家共识均建议在发生第一次关节出血或者严重的肌肉出血后立即开始。如果发生了颅内出血，也应立即开始预防治疗[1]–[2]。

血友病A患者预防治疗的方案，目前国际上应用较广泛的方案有3种[1]–[2]：①Malmö方案（大剂量方案）：25~40 IU/kg每周3次。②Utrecht方案（中剂量方案）：15~30 IU/kg每周3次。③加拿大升阶梯方案：50 IU/kg每周1次→30 IU/kg每周2次→25 IU/kg隔日1次。升级标准为：患者发生靶关节出血（定义为某一个关节在3个月内出血次数≥3次），或者在连续3个月内发生4次严重软组织出血或者任何关节出血，或者在任何时间内任何关节出血次数达5次。考虑到我国的实际情况，前几年我们推行了血友病A低剂量方案：FⅧ制剂10 IU/kg每周2次。临床实践表明，与按需治疗相比，作为次级预防，低剂量方案虽然可以明显减少血友病患儿出血但并不能减少关节病变的发生[1]。但是，作为初级预防，的确有部分患儿可以在观察期内不发生关节出血，保持正常生活能力[3]。

由于该患儿既往没有关节出血，此次系因颅内出血而开始治疗，因此属于初级预防。可以从10 IU/kg每周2次开始，既可以预防出血又可以降低抑制物发生的风险。同时根据患儿日常活动量等，结合患儿的FⅧ药代动力学参数以及关节超声评估结果等调整药物剂量和使用间隔，进行个体化预防治疗。我们的经验表明，经过改良的HEAD-US（HEAD-US-C）超声评分量表可以方便、准确地对患儿关节出血进行评估[4]。

例2，男，2岁10个月，重型血友病B，曾因磕碰后或者自发性左膝关节出血间断接受冻干人凝血酶原复合物（PCC）治疗，共20个暴露日。此次因磕碰后出现头痛伴呕吐，CT提示“左顶部硬膜下血肿”，FⅨ抑制物检测阴性，输注PCC 800 IU/d（55 IU·kg−1·d−1），同时予以脱水、降颅压治疗，患者头痛症状逐渐好转。在输注PCC第5天时，患者出现发热（体温最高38 °C）伴咽痛，查体双侧扁桃体Ⅱ度肿大，输注抗生素治疗后病情好转。输注PCC治疗第7天，常规行凝血因子抑制物定性筛查，结果为阳性，定量检查提示FⅨ抑制物滴度56 BU/ml。该如何处理？

从病史可以得知，该例患儿在治疗颅内出血期间产生了FⅨ抑制物。这势必导致常规治疗失败。此时的治疗选择首先必须是以治疗颅内出血为近期目标，远期目标则是彻底清除FⅨ抑制物，以便患儿在以后的治疗中对于常规预防治疗有效。基于这两个目标，止血措施应选择基因重组人活化凝血因子Ⅶ（rhFⅦa）90 mg/kg每2~4 h给药1次，根据CT复查结果和临床决定何时停药。由于血友病B抑制物阳性患者诱导免疫耐受治疗（ITI）成功率仅为30%，且有过敏反应及不可逆性肾损伤风险，在实施ITI时应慎重[1],[5]。本例患儿因为有颅内出血，为了清除FⅨ抑制物，必须立即开始ITI。

凝血因子抑制物发生的危险因素包括遗传和非遗传两大类。遗传因素主要有基因突变、种族和家族史等；非遗传因素包括外伤史、暴露日、输注剂量、药物品种及治疗策略等。遗传性因素是抑制物产生的前提和基础，非遗传因素是抑制物产生的触发因素，二者共同参与了抑制物的发生、发展，也决定了抑制物的严重程度和持续时间[6]–[8]。对于本例而言，FⅨ抑制物产生的诱因显然包括大剂量输注PCC和感染（扁桃体发炎）。

国际ITI登记组针对FⅧ抑制物阳性患者ITI的随机对照临床研究表明，大剂量（200 IU·kg−1·d−1）组和低剂量（50 IU/kg每周3次）组相比，虽然ITI成功率相似，但是获得成功的时间明显缩短（大剂量组达到抑制物滴度阴性的时间4.6个月，而低剂量组为9.2个月）[1]。目前经典的ITI治疗方案主要有三种：①Bonn方案：该方案是大剂量ITI方案，通常给予FⅧ剂量为100 IU/kg每日2次，对于高危出血患者同时给予活化凝血酶原复合物（aPCC）50 IU/kg每日2次；该方案一直使用到抗体滴度低于1 BU/ml。②Van Creveld（荷兰）方案：该方案基于低剂量FⅧ输注25 IU/kg隔日1次输注，随之剂量每次减少30%，最终减至10~15 IU/kg每周3次。③Malmö方案：该方案基于FⅧ输注联合免疫抑制治疗，在初始抗体高滴度的患者，采用该方案时建议使用免疫吸附方法使抗体滴度低于10 BU/ml后开始ITI治疗。治疗时给予口服泼尼松50~150 mg和环磷酰胺12~15 mg·kg−1·d−1×2 d，以后2~3 mg·kg−1·d−1，共治疗8~10 d，同时也可加用静脉丙种球蛋白0.4 g·kg−1·d−1×5 d；给予大剂量输注FⅧ，维持体内FⅧ浓度40%~100% 2~3周，然后每周2~3次预防性输注FⅧ治疗[1],[5]。

关于血友病B抑制物阳性患者ITI的方案，不能完全参照FⅧ抑制物阳性患者ITI的经验来设计具体方案。由于大剂量输注PCC可能诱发血栓发生，长期大剂量输注FIX可能导致肾病综合症，对于大片段基因缺失和既往有过敏反应的患者尤其需要注意[5]。

以下几种情况者ITI疗效较好：①抑制物既往峰值<200 BU/ml；②ITI前的抑制物滴度<10 BU/ml；③年龄<8岁；④开始ITI前抑制物滴度降至<10 BU/ml的时间<2年。反之疗效不佳[1],[5]。对于抑制物滴度在5~10 BU/ml的患者应立即开始ITI；对于抑制物滴度大于10 BU/ml的患者，一般情况下应等到抑制物滴度降至10 BU/ml以下后开始ITI[1],[5]。有研究提示从发现抑制物到开始ITI的时间可能是决定是否成功的关键因素，因而建议不必等到抑制物滴度降至10 BU/ml以下，而应尽快开始[5]。另外，近年的研究表明，在ITI开始后，使用利妥昔单抗可以快速降低抑制物滴度[5],[9]。

ITI疗效评估：①完全耐受：抑制物持续阴性（<0.6 BU/ml），且FⅧ回收率>66%、FⅧ半衰期>6 h。②部分耐受：抑制物滴度<5 BU/ml，虽然因子回收率小于66%和（或）半衰期小于6 h，但是使用FⅧ治疗可以阻止出血。③无效：不能达到完全或部分耐受。一般来说，在3~6个月内抑制物滴度下降不足20%，或者经过3~5年的ITI后抑制物滴度仍>5 BU/ml是提示ITI无效的指标[1],[5]。

综上所述，该患者可以采用50 IU/kg每周3次。此外，可给予利妥昔单抗100 mg每周1次，共4次。达到上述完全耐受的标准后可以停止ITI治疗，随后改为预防治疗。

例3，男性，30岁，重型血友病A。由于既往治疗不及时导致右膝关节畸形，拟行关节置换术。该如何处理？

血友病性关节病是指由于反复关节出血导致关节功能受损或关节畸形。考虑到现实情况，除非患者及其家庭经济能够承受，不宜积极推广关节置换等矫形手术。如果要进行手术，必须要有经验的血液科专科医生、骨科专科医生、出凝血实验室技术人员以及康复科医师等组成综合关怀团队，以保障患者围手术期的各项指标评估、手术方案的确定与顺利实施以及术后的康复等[10]。

对于该患者而言，必须在手术前检测抑制物。在确定抑制物阴性后，可以进行PK参数测定，了解所用凝血因子的回收率和半衰期，据此制定手术时和手术后的替代治疗方案。手术前和手术后1~3 d应将患者FⅧ水平维持在60~80 IU/dl，此后根据康复情况调整用药剂量以确保手术切口愈合。术后还应在理疗师指导下进行物理治疗和康复训练，以确保患者肢体功能恢复。

上述3个病例代表了血友病患者几种特殊情况。在日常诊治血友病患者时，我们还应该注意以下几点：①只要怀疑有出血的可能就应立即开始替代治疗，不要因为各种检查延误治疗。②在为患者制定治疗方案时既尽力而为，又量力而行，在不影响患者生活质量的前提下节约有限的医疗资源。③尽可能让患者或者其监护人掌握家庭治疗的必备技能，以便患者进行家庭治疗。