[Clinical analysis of six cases with the de novo glomerulitis after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation].

Objective: To explore the occurrence, clinical characteristics, diagnosis and treatment of glomerulitis after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT).
Methods: Analysis were carried out based on the clinical data of 6 patients with de novo glomerulitis following allo-HSCT hospitalized in Henan Tumor Hospital from January 2008 to December 2016, and the clinical manifestation, pathology, diagnosis, treatment and outcome were investigated.
Results: The occurrence of glomerulitis was 1.26% (6/478). The median time was 447(272-1 495) d after allo-HSCT. Proteinuria and varying degrees of edema were present in all patients. Of the 6 patients, 4 patients with impaired renal function, 3 cases of hypertension, 5 cases of urine occult blood positive, 2 cases of hyperlipidemia. 5 patients underwent acute graft-versus-host disease (GVHD), 4 patients accompanied with chronic GVHD at diagnosis. Kidney pathology showed typical features of minimal change diseases in 1 patient, membranous nephropathy in 4 patients and mesangial proliferative glomerulonephritis in 1 case. Immunohistochemistry of glomerular lesions revealed that the immune complex deposition included IgG in 4 patients, C3 in 3 patients, IgM and C1q in 1 patient. Serum ANA was positive in 2 patients and serum IgG and IgM were in high level in 1 patient, respectively. Only 1 case was effective on glucocorticoid. 5 cases treated by low dose cyclophosphamide combined with mycophenolate mofetil (MMF), 2 cases achieved complete remission, and 3 cases were partial remission. Up to now, 2 cases died with lung infection, and 4 patients survived.
Conclusion: The predominant pathological type of glomerulitis was membranous nephropathy. Low-dose cyclophosphamide combined with MMF was an effective treatment.

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）已广泛应用于多种血液系统疾病的治疗。随着移植技术的逐渐进步，移植后存活率提高且生存时间明显延长，造血干细胞移植相关肾病也逐渐引起重视。本研究对近年来河南省肿瘤医院血液科治疗的6例allo-HSCT后新发肾小球肾炎患者的临床资料进行回顾性分析，以加深对移植后肾小球肾炎的了解。

病例与方法

1．病例：2008年1月至2016年12月，在河南省肿瘤医院血液科接受allo-HSCT且移植后存活>100 d的血液病患者共478例（男287例，女191例），其中6例（1.26%）患者诊断为移植后肾小球肾炎。诊断符合以下标准：移植6个月后发病、伴蛋白尿，肾脏病理诊断为肾小球病变[1]。

2．预处理方案和GVHD的预防及诊断标准：重型再生障碍性贫血（SAA）患者预处理方案采用环磷酰胺+兔抗胸腺细胞球蛋白（ATG）+氟达拉滨（Flu）±全身放疗（TBI），急性髓系白血病（AML）患者采用Bu/Cy（白消安+环磷酰胺）为基础的预处理方案。同胞相合移植采用环孢素A（CsA）联合短疗程甲氨蝶呤（MTX）预防移植物抗宿主病（GVHD），无关供者移植加用吗替麦考酚酯（MMF）。急性GVHD和慢性GVHD的诊断采用西雅图标准。

3．移植后肾小球肾炎的治疗：首选糖皮质激素治疗，对移植后免疫抑制剂已停用或减量患者给予甲泼尼龙1~2 mg·kg−1·d−1治疗；糖皮质激素无效患者改用低剂量环磷酰胺（200 mg每周1次）联合MMF治疗。疗效标准[2]：完全缓解（CR）：24 h尿蛋白≤0.3 g；部分缓解（PR）：24 h尿蛋白>0.3~3.4 g；无效（NR）：24 h尿蛋白>3.4 g。

4．随访：所有病例通过门诊和电话随访，随访截止时间为2018年2月28日，中位随访时间为31（5~34）个月。

结果

1．一般资料：478例allo-HSCT后生存期长于3个月的患者中，6例（1.26%）确诊为新发的肾小球肾炎，男3例，女3例，中位年龄22（12~36）岁；SAA 2例，AML 4例。同胞全相合移植3例，无关供者移植3例；干细胞来源均为外周血干细胞。回输单个核细胞（MNC）中位数10.26（4.79~17.42）×108/kg，CD34+细胞中位数4.83（2.14~14.98）×106/kg。6例患者移植前均无乙型肝炎、丙型肝炎和糖尿病病史。6例患者基本资料见表1。

表1

6例异基因造血干细胞移植后肾小球肾炎患者的一般资料

例号	性别	年龄（岁）	诊断	干细胞来源	HLA配型	预处理方案	GVHD预防方案	急性GVHD	慢性GVHD	随访时间（月）
1	男	33	SAA	外周血	无关供者8/10	Cy+Flu+ATG+TBI	CsA+MTX+MMF	有	有	34
2	男	12	SAA	外周血	无关供者10/10	Cy+Flu+ATG	CsA+MTX+MMF	无	有	33
3	女	22	AML	外周血	无关供者10/10	BU/Cy+Vp16+ATG	CsA+MTX+MMF	有	无	24
4	女	36	AML	外周血	同胞低分6/6	BU/Cy	CsA+MTX	有	有	13
5	女	22	AML	外周血	同胞低分6/6	改良BU/Cy	CsA+MTX	有	无	19
6	男	42	AML	外周血	同胞低分6/6	改良BU/Cy	CsA+MTX	有	有	5

注：HLA：人类白细胞抗原；SAA：重型再生障碍性贫血；AML：急性髓系白血病；Cy：环磷酰胺；Flu：氟达拉滨；ATG：抗胸腺细胞球蛋白；TBI：全身放疗；Vp16：依托泊苷；Bu：白消安；CsA：环孢素A；MTX：甲氨蝶呤；MMF：霉酚酸酯

2．临床表现：6例患者发病时间均在移植6个月后，中位发病时间为移植后447（272~1 495）d。下肢水肿5例，眼睑水肿2例，大量腹水1例，1例患者无明显水肿症状，高血压3例。2例患者已停用免疫抑制剂；2例处于慢性GVHD治疗期间，2例处于免疫抑制剂减量过程中。5例曾发生急性GVHD，4例患者诊断时合并慢性GVHD，其中局限型3例、广泛型1例（表2）。

表2

6例异基因造血干细胞移植后肾小球肾炎患者的临床资料

例号	发病时间（d）	临床表现	诊断时cGVHD	诊断时免疫抑制剂	24 h尿蛋白定量（g）	肾脏病理诊断	尿潜血	肌酐	抗核抗体	病理抗体	血清Ig	治疗与转归
1	+272	下肢及眼睑水肿	广泛性	减量	3.79	MPG	阳性	升高	+	IgM	IgM	糖皮质激素（NR）
												MMF+Cy（PR）
2	+367	下肢水肿	局限性	使用	3.92	MGN	阳性	正常	−	IgG、C3	正常	糖皮质激素（NR）
												MMF+Cy（PR）
3	+546	无	无	停用	0.62	MGN	阴性	升高	−	IgG	正常	MMF+Cy（CR）
4	+527	下肢及眼睑水肿、腹水	局限性	使用	14.4	MGN	阳性	正常	−	IgG、C3	IgG	糖皮质激素（NR）
												MMF +Cy（PR）
												死于肺感染
5	+1 495	下肢水肿	无	停用	0.81	MGN	阳性	升高	+	IgG、C3	正常	糖皮质激素（NR）
												MMF+Cy（CR）
6	+298	下肢水肿	局限性	减量	1.85	MCD	阳性	升高	−	阴性	正常	糖皮质激素（CR）
												死于肺感染

注：cGVHD：慢性移植物抗宿主病；MCD：微小病变血型肾病；MGN：膜性肾病；MPG：系膜增生性肾小球肾炎。MMF：吗替麦考酚酯；Cy：环磷酰胺。CR：完全缓解；PR：部分有效；NR：无反应

3．病理学检测：微小病变型肾病（MCD）1例，膜性肾病（MGN）4例，系膜增生性肾小球肾炎（MPG）伴缺血性损伤1例。6例患者肾脏病理抗体中，IgG（+）4例，IgM（+）1例，C3（+）3例，C1q（+）1例，1例IgA（±）（表2）。

4．相关实验室检查：全部患者随机尿常规检查尿蛋白阳性；4例患者有血肌酐升高，肾功能Ⅰ/Ⅱ度异常，5例患者血尿素氮升高，4例患者血尿酸升高。5例患者尿潜血阳性，2例患者血脂升高。3例患者白蛋白<30 g/L，24 h尿蛋白定量>3.5 g，达到肾病综合征的诊断标准。2例患者ANA阳性，1例血清IgG升高，1例血清IgM升高。

5．疗效与转归：全部患者治疗时间均>6个月。5例患者在原有免疫抑制剂基础上给予甲泼尼龙1~2 mg·kg−1·d−1治疗，仅1例患者达到CR，糖皮质激素减量后出现复发；4例患者糖皮质激素治疗4周后无好转，换用低剂量环磷酰胺联合MMF治疗，同时快速减量甲泼尼龙；1例患者直接采用环磷酰胺联合MMF治疗。治疗1个月后评估，CR 1例，PR 1例，NR 4例；治疗6个月后评估，CR 1例，PR 5例。2例患者因肺部真菌感染分别在治疗6个月和9个月时死亡。治疗1年后评估，CR 2例，PR 2例。至随访截止，2例患者死亡，4例存活患者均为无病生存，仍在维持治疗中。

讨论

allo-HSCT后迟发性肾病主要指移植6个月后发生的肾小球肾炎，常发生在allo-HSCT后6~48个月[3]。本组6例患者的中位发病时间为447（272~1 495）d。1988年Hiesse等[4]首先报道1例慢性髓性白血病患者骨髓移植后发生肾病综合征。allo-HSCT肾小球肾炎发病率较低，Cho等[2]报道，韩国2 800例骨髓移植患者中15例（0.54%）发生肾小球肾炎。成人移植后肾病综合征的发生率为0.37%~1.00%[1],[5]–[6]。本中心移植后肾小球肾炎的发生率为1.26%（6/478），稍高于文献报道。这可能与我中心多采用外周血干细胞移植有关。allo-HSCT后肾小球肾炎的主要临床表现为蛋白尿和肾病综合征。蛋白尿是早期表现，可伴有不同程度下肢水肿，镜下血尿不明显，肾功能大多正常，病情进展到严重的程度，即表现为肾病综合征[1]。本资料中6例患者均有蛋白尿，4例血肌酐升高，5例血尿素氮升高，4例血尿酸升高，4例尿潜血阳性；3例患者合并高血压，2例血脂升高。本研究6例患者中MGN 4例，MCD 1例，MPG伴缺血性损伤1例，和其他文献报道一致。

移植后肾小球肾炎（包括肾病综合征）蛋白尿的病因和发病机制仍不清楚，目前多数学者认为是慢性GVHD的一种少见的表现形式[7]，原因如下：①均发生于移植3个月后，多发生于免疫抑制剂减量或停药后数月，且往往同时出现[8]。本组6例患者发病均在移植6个月后，3例发病时合并慢性GVHD，2例患者已停用免疫抑制剂，2例处于慢性GVHD治疗期间，2例处在免疫抑制剂减量过程中。②大部分病例肾脏病理活检可见大量上皮下沉积物，与GVHD小鼠模型肾脏病理相似，考虑为GVHD导致的抗原抗体复合物[9]。③约70%的患者体内出现高水平自身抗体[10]，循环中自身抗体的出现与病情并不一致[11]。④CD20单抗用于治疗难治性移植后肾病同样有效[5],[12]。因此，慢性GVHD相关MGN病的发病可能与移植物T淋巴细胞识别宿主抗原而致敏、增殖、分化，使B淋巴细胞活化，产生自身抗体，并使免疫复合物在肾小球上皮下沉积或上皮下产生原位免疫复合物，及免疫细胞释放细胞因子损伤肾基底膜有关[13]。也有人认为活化T细胞分泌的干扰素γ和肿瘤坏死因子与肾病综合征的发生有关[14]。此外，一些研究认为移植后肾病与年龄、巨细胞病毒感染、放射性肾病、干细胞来源、预防GVHD药物引起的肾毒性作用及溶血尿毒综合征等有关[15]。本组6例患者中5例曾发生急性GVHD，其中4例诊断时有慢性GVHD表现。本研究未发现移植后肾小球肾炎的危险因素，因其发病率低，危险因素尚不清楚，有学者认为可能和干细胞来源、慢性GVHD和HLA匹配程度有关，确切的危险因素需要将来分析多中心的临床资料获取。

移植后肾小球肾炎的治疗多采用联合使用免疫抑制剂。如病理类型为MCD，治疗多以糖皮质激素治疗为主，若为MGN则在糖皮质激素治疗的基础上联合使用CsA、他克莫司、MMF或硫唑嘌呤等免疫抑制剂。与原发性MGN相比，GVHD相关MGN对免疫抑制剂的反应较好[6]。多数患者预后较好，但症状消退缓慢，疗程需2~12个月，大剂量糖皮质激素冲击及联合用药均不能缩短病程[13]。本研究中5例患者采用糖皮质激素联合CsA或他克莫司治疗，仅1例有效，换用低剂量环磷酰胺联合MMF后均有效。体内B淋巴细胞异常在慢性GVHD发生与发展中起一定作用，用抗CD20单克隆抗体治疗难治性移植后肾病可取得满意疗效[5],[12]。有报道间充质干细胞在治疗中也有一定的疗效[16]。此外，对少数顽固性病例，肿瘤坏死因子阻断剂可能有效[17]。

总之，移植后的肾病重在早期发现早期治疗，蛋白尿是移植后肾病的早期信号，要重视尿常规的监测。不同的病理类型在免疫抑制剂的治疗强度有所不同，一旦明确诊断移植后肾病，建议停用CsA和他克莫司等肾毒性强的药物，换用MMF或西罗莫司等肾毒性弱的药物，从而减少肾毒性强的药物的使用可以延缓肾功能的恶化。我们建议对疗效不佳的患者加用环磷酰胺或MMF。