[The prognostic value of the international prognostic index, the national comprehensive cancer network IPI and the age-adjusted IPI in diffuse large B cell lymphoma].

Objective: To explore the prognostic value of the international prognostic index (IPI), the national comprehensive cancer network IPI(NCCN-IPI)and the age-adjusted IPI (aa-IPI) in diffuse large B cell lymphoma.
Methods: A total of 311 patients with de novo diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) diagnosed from 2003 to 2012 in Nanfang hospital were included. All patients were divided into CHOP (cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and prednisone) and R-CHOP (rituximab, CHOP) groups. Survival analysis was compared among IPI, NCCN-IPI and aa-IPI models. Discrimination of three different prognostic models was assessed using the Harrell's C statistic.
Results: A total of 311 patients were analyzed. Among them, 128 patients were treated with CHOP regimen and other 183 patients were treated with R-CHOP regimen. In CHOP groups, both NCCN-IPI (5-year OS: 59.7% vs 26.8%, P<0.001) and aa-IPI (5-year OS: 71.0% vs 25.0%, P<0.001) showed better risk stratification for low-intermediate and high-intermediate group than the IPI (5-year OS: 47.6% vs 36.6%, P=0.003). However, in the patients treated with R-CHOP, NCCN-IPI showed better risk stratification in low, low-intermediate, high-intermediate groups (5-year OS: 96.0% vs 83.0% vs 66.5%, P=0.009). According to the Harrell's C statistic, C-index of IPI, NCCN-IPI and aa-IPI for overall survival (OS) were 0.546, 0.667, 0.698 in CHOP group and 0.611,0.654, 0.695 in R-CHOP group respectively. In patients younger than 60 years old, C-index of IPI, NCCN-IPI and aa-IPI for OS were 0.534, 0.675, 0.698 in CHOP group and 0.584, 0.648, 0.695 in R-CHOP respectively.
Conclusion: The NCCN-IPI is more powerful than IPI and aa-IPI in DLBCL patients receiving R-CHOP. aa-IPI is a preferable model in predicting prognosis than IPI and NCCN-IPI in anthracycline-based chemotherapy without rituximab.

弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）中最常见的亚型[1]。我国DLBCL的发病率较国外更高，约占NHL的45.8%，占所有淋巴瘤的40.1%[2]。利妥昔单抗联合化疗的广泛应用在显著改善DLBCL预后的同时，也影响了DLBCL的预后分层指标[3]–[6]。IPI作为DLBCL最常用的预后分层指标，在利妥昔单抗时代，其甄别危险分层的能力明显受限[7]。为此在IPI的基础上，逐渐发展出年龄调整的IPI（Age adjusted IPI，aa-IPI）和美国国家综合癌症网络IPI（National comprehensive cancer network-IPI，NCCN-IPI）用于DLBCL的预后分层。然而对于IPI、aa-IPI和NCCN-IPI三种预后分层模型哪种更适合于我国DLBCL患者尚无报道。在本研究中我们回顾性分析了本院收治的311例初治DLBCL患者的临床资料，评价IPI、aa-IPI及NCCN-IPI的预后分层能力。

病例与方法

1．病例：本研究纳入2003年1月至2012年12月本院诊治的311例初发DLBCL患者，所有患者均经淋巴结或淋巴结外侵犯部位病理组织活检确诊为DLBCL，并依据WHO 2008年淋巴造血系统肿瘤分类标准进行诊断[8]，排除HIV感染、特殊类型的DLBCL（包括原发纵隔、中枢神经系统、血管内或睾丸淋巴瘤）、转化的NHL及移植后淋巴细胞增殖性疾病等。

2．方法：收集患者的年龄、性别、生化指标、病理组织学特征、免疫组化、影像学及骨髓检查等资料。根据患者接受的治疗方案分为CHOP和R-CHOP方案组。所有患者均接受6~8个疗程化疗。CHOP方案具体为：环磷酰胺750 mg/m2，第1天；多柔比星40~50 mg/m2或吡柔比星40~50 mg/m2或脂质体多柔比星25~30 mg/m2，第1天；长春新碱1.4 mg/m2（最大剂量2 mg）或长春地辛2.8 mg/m2，第1天；泼尼松100 mg/m2，第1~5天。R-CHOP方案是在CHOP方案基础上联合利妥昔单抗（375 mg/m2，第0天）。

3．预后分层模型：临床分期参照Ann Arbor分期标准[9]。所有患者分别采用IPI、NCCN-IPI、aa-IPI对预后进行判断[10]–[11]，其评分下的危险分层详见表1。

表1

IPI、美国国家综合癌症网络IPI（NCCN-IPI）及年龄调整的IPI（aa-IPI）评分下的危险分层

组别	IPI评分	NCCN-IPI评分	aa-IPI评分
低危组	0～1分	0～1分	0分
中危组	2分	2～3分	1分
中高危组	3分	4～5分	2分
高危组	4～5分	6～8分	3分

4．统计学处理：应用SPSS17.0软件进行统计学分析。非正态分布计量资料用中位数表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。生存分析采用Kaplan-Meier曲线法，生存率的比较采用Log-rank检验；总生存（OS）期定义为确诊日至患者死亡或末次随访的间隔时间。无事件生存（EFS）期定义为确诊日至疾病进展、复发、死亡或末次随访的间隔时间。采用Harrell's C统计评价模型的预后分层能力。以P<0.05（双侧）为差异有统计学意义。

结果

1．临床特征：311例患者中，男199例，女112例，男女比例1.77∶1，中位年龄49（13~81）岁。≤60岁者241例（77.5%）；Ann Arbor分期Ⅲ~Ⅳ期者191例（61.4%）；LDH升高者161例（51.8%）；ECOG评分≥2分者94例（30.2%）；结外累及>1处者151例（48.6%）。性别、年龄、Ann Arbor分期、ECOG评分、LDH水平及结外累及数在CHOP组及R-CHOP组差异均无统计学意义（P值均>0.05）（表2）。

表2

311例初治弥漫大B淋巴瘤患者的临床特征[例（%）]

临床特征	总体（311例）	CHOP组（128例）	R-CHOP组（183例）	Z值	P值
性别				−1.415	0.157
男	199（64.0）	76（59.4）	123（67.2）
女	112（36.0）	52（40.6）	60（33.8）
年龄（岁）				−0.499	0.618
≤60	241（77.5）	101（78.9）	140（76.5）
>60	70（22.5）	27（21.1）	43（23.5）
Ann Arbor分期				−1.799	0.072
Ⅰ~Ⅱ	120（38.6）	57（44.5）	63（34.4）
Ⅲ~Ⅳ	191（61.4）	71（55.5）	120（65.6）
LDH比值				−0.061	0.952
≤1	150（48.2）	62（48.4）	88（48.1）
>1	161（51.8）	66（51.6）	95（51.9）
ECOG评分				−0.203	0.863
<2	217（69.8）	90（70.3）	127（69.4）
≥2	94（30.2）	38（29.7）	56（30.6）
结外累及数				−1.117	0.264
<2	160（51.4）	61（47.7）	99（54.1）
≥2	151（48.6）	67（52.3）	84（45.9）
IPI评分				−0.622	0.534
低危	94（30.2）	41（32.0）	53（29.0）
中低危	96（30.9）	42（32.8）	54（29.5）
中高危	74（23.8）	23（18.0）	51（27.9）
高危	47（15.1）	22（17.2）	15（13.7）
NCCN-IPI评分				−0.757	0.449
低危	55（17.7）	24（18.8）	31（16.9）
中低危	139（44.7）	59（46.1）	80（43.7）
中高危	106（34.1）	41（32.0）	65（35.5）
高危	11（3.5）	4（3.1）	7（3.8）
aa-IPI评分				−1.407	0.159
低危	52（21.6）	25（24.8）	27（19.3）
中低危	72（29.9）	34（33.7）	28（27.1）
中高危	82（34.9）	27（26.7）	55（39.3）
高危	35（14.5）	15（14.9）	20（14.3）

注：ECOG评分：美国东部肿瘤协作组体力状态评分；NCCN-IPI：美国国家癌症网络IPI；aa-IPI：年龄调整的IPI；CHOP方案：环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松；R-CHOP方案：利妥昔单抗+CHOP方案

2．治疗与疗效：在311例患者中，128例接受CHOP治疗、183例接受R-CHOP治疗。R-CHOP组中13例患者接受了造血干细胞移植一线巩固治疗。CHOP组和R-CHOP组患者的5年OS率（54.3%对79.3%，χ2=21.604，P<0.001）及EFS率（44.7%对66.9%，χ2=15.105，P<0.001）差异有统计学意义。

3．不同预后分层模型的患者分布：在CHOP、R-CHOP组患者中，根据IPI、NCCN-IPI、aa-IPI评分各危险组患者的分布差异均未见统计学意义（P值均>0.05）（表2）。

4．预后分析：CHOP方案组患者的5年OS率统计结果显示，aa-IPI（71.0%对25.0%，P<0.001）、NCCN-IPI（59.7%对26.8%，P<0.001）和IPI（0.47.6%对36.6%，P=0.003）均能较好地区分中低危和中高危组患者，但前两者区分效果似乎更佳（图1）。在R-CHOP方案组中，NCCN-IPI较IPI、aa-IPI拥有更好的预后分层能力，其低危组、中低危组、中高危组患者的5年OS率分别为96.0%、83.0%、66.5%（P=0.009）（图2）。

图1

接受CHOP方案治疗患者不同预后分层模型危险分层后的总生存（A~C）和无事件生存（D~F）曲线

IPI评分（A、D）；美国国家癌症网络IPI评分（B、E）；年龄调整的IPI评分（C、F）

图2

接受R-CHOP方案治疗患者不同预后分层模型危险分层后的总生存（A~C）和无事件生存（D~F）曲线

IPI评分（A、D）；美国国家癌症网络IPI评分（B、E）；年龄调整的IPI评分（C、F）

5．不同模型的预后分层能力比较：Harrell's C分析结果显示，在所有患者中，无论是接受CHOP方案还是接受R-CHOP方案，NCCN-IPI预测OS、EFS的一致性指数（C-index）均高于IPI（表3）。在≤60岁患者中，针对接受CHOP方案者，IPI、NCCN-IPI、aa-IPI预测OS的C-index分别为0.534、0.675、0.698，预测EFS的C-index分别为0.678、0.557、0.704；针对接受R-CHOP方案者，预测OS的C-index分别为0.584、0.648、0.695，预测EFS的C-index分别为0.570、667、0.664；aa-IPI的危险评估能力可能较IPI、NCCN-IPI更佳。

表3

不同预后模型根据Harrell's C统计的生存预测比较

预后模型	CHOP方案			R-CHOP方案
	C-index	95%CI	P值	C-index	95%CI	P值
总生存
IPI评分	0.546	0.457～0.635	<0.001	0.611	0.506～0.716	<0.001
NCCN-IPI评分	0.667	0.582～0.752	<0.001	0.654	0.552～0.755	<0.001
aa-IPI	0.698	0.598～0.798	<0.001	0.695	0.572～0.817	<0.001
无事件生存
IPI评分	0.564	0.486～0.643	<0.001	0.573	0.495～0.652	<0.001
NCCN-IPI评分	0.667	0.591～0.742	<0.001	0.648	0.572～0.724	<0.001
aa-IPI评分	0.704	0.615～0.793	<0.001	0.664	0.572～0.756	<0.001

注：C-index：一致性指数；NCCN-IPI：美国国家癌症网络IPI；aa-IPI：年龄调整的IPI；CHOP方案：环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松；R-CHOP方案：利妥昔单抗+CHOP方案

讨论

利妥昔单抗联合化疗的广泛应用对IPI在DLBCL中的预后分层能力提出了极大的挑战，为此先后发展出aa-IPI及NCCN-IPI。但是目前国内尚无关于三者在DLBCL中预后分析能力的评价。

自1993年正式提出以来，IPI广泛应用于评价DLBCL的危险分层已有20余年。其通过年龄、LDH、ECOG评分、Ann Arbor分期、结外累及数目5个指标将患者分为低危、中低危、中高危及高危4个危险组，5年OS率分别为84.5%、70.1%、53.1%和64.2%[10]。在本研究中我们采用IPI分层方法对R-CHOP方案组患者的预后情况进行分析，低危组与中低危组、中高危组与高危组的5年OS率差异无统计学意义，与Ngo等[12]的研究结果一致。提示利妥昔单抗时代，IPI并不足以将预后不同的DLBCL区分开来。

针对≤60岁的年轻患者，欧美工作组同时还提出了aa-IPI评分系统[10]，仅纳入LDH、ECOG评分、Ann Arbor分期三个因素进行危险分层。我们根据aa-IPI评分系统对接受CHOP方案治疗的患者进行危险分层，低危、中低危、中高危及高危患者的5年OS率分别为85.3%、71.0%、25.0%和30.0%，与上述结果大致相同。国内目前尚无aa-IPI评分用于DLBCL预后分层的报道。我们的研究结果显示，对于接受CHOP方案治疗的DLBCL患者，aa-IPI能够很好地区分低危、中低危及中高危患者，结果与Ngo等[12]的报道相似。Harrell's C统计显示，针对接受CHOP方案者，aa-IPI预后分层能力优于IPI及NCCN-IPI，与生存分析结果一致。GELA和MInT试验均证实利妥昔单抗可明显改善老年和年轻低危患者的预后。对于接受R-CHOP方案者，尽管Harrell's C统计显示aa-IPI的危险评估能力可能较IPI、NCCN-IPI更佳，但根据aa-IPI评分的低危、中低危、中高危及高危患者的5年OS率分别为94.1%、88.2%、76.7%和58.5%，提示利妥昔单抗的应用使aa-IPI对危险分层的甄别能力受限。

Zhou等[11]于2014年在原有IPI的基础上，进一步改进提出NCCN-IPI模型，其特点为：①年龄细化。研究显示随着年龄的增长，DLBCL基因变异（例如：MYC、Bcl-2、Bcl-6等）也随之累积。Zhou等[11]的研究数据显示年龄与生存呈一定的线性关系，且以年龄≤40岁为基线，15~20岁为增幅拟合的模型最佳。②LDH标准化。仅将LDH分为正常及升高，无法精确反映患者的肿瘤负荷。有研究结果显示LDH升高倍数与生存明显相关[13]。③结外部位具体化，主要包括骨髓、中枢神经系统、胃肠道及肺等重要器官对生存影响较大。在本研究中我们采用NCCN-IPI评分，各危险组患者的分布比例为17.7%、44.7%、34.1%、3.5%。R-CHOP方案治疗组中，基于NCCN-IPI划分的低危、中低危及中高危组患者5年OS率分别为92.0%、85.0%、67.0%（高危组因例数过少难以得出结果），与Zhou等[11]报道的研究结果相似。

Harrell's C统计由Harrell等[14]于1982年提出，用于有删失情况下比例风险回归模型的风险预测能力评价。该值范围由0到1，其值越大说明模型的预测能力越强。该方法自提出以来，在肿瘤预后、基因等领域被广泛应用[15]–[16]。Harrell's C统计中C-index 0.50~0.70为较低准确度，0.71~0.90为中等准确度，高于0.9为高准确度。本研究中我们使用Harrell's C统计进一步评价IPI、NCCN-IPI、aa-IPI在DLBCL中预后分层能力，尽管在CHOP及R-CHOP方案组NCCN-IPI、IPI的C-index基本均低于0.70，准确度较低，但两组NCCN-IPI及aa-IPI预测OS及EFS的C-index均明显高于IPI，其结果与生存分析结果一致。

综上，NCCN-IPI对于接受利妥昔单抗联合化疗的DLBCL患者具有更好的预后分层能力，而对于单纯化疗的较年轻DLBCL患者，aa-IPI的预后分层能力更佳。但是我们必须注意到，不同IPI分层仅仅基于不同临床特征来评价患者的预后，并不能反应DLBCL的分子生物学特征[12]。综合宿主、肿瘤分子生物学特性及其治疗反应等多种综合指标才能更好的对DLBCL进行预后分层。年轻高危的患者目前尚无标准治疗方案，如何精准地识别这部分群体是指导治疗方案选择的关键。