[Spontaneous bacterial peritonitis caused by Listeria monocytogenes: eight case reports (1992-2017) and literature review].

OBJECTIVE: Spontaneous bacterial peritonitis (SBP) is a frequent and severe entity in patients with cirrhosis or ascites due to other causes. However, Listeria monocytogenes is a microorganism that has been scarcely identified as a causative agent of SBP.
METHODS: In this study, a descriptive analysis of cases of L. monocytogenes SBP was carried out in our center for 26 years (1992-2017).
RESULTS: A total of eight patients were diagnosed, with an average age of 58 years, with no differences in sex distribution and all of them were community acquired cases. Half of the patients had underlying liver disease, two of them active malignancies; one was undergoing continuous ambulatory peritoneal dialysis and the last one with hypertensive heart disease. Six (75%) of the patients received a third-generation cephalosporin as empirical treatment. The clinical course was favorable after receiving directed antibiotic treatment in five (62.5%) of the patients. However, three of them, under the age of 59, died. Serotyping of L. monocytogenes isolates revealed that half of them were serovar 4, two 1 / 2a and the remaining one 1 / 2c. All strains were susceptible to ampicillin, meropenem, erythromycin and cotrimoxazole.
CONCLUSIONS: We conclude by emphasizing the importance of taking this etiology into account in patients with underlying liver disease and with clinical or laboratory data suggesting SBP, mainly due to the need for specific antibiotic treatment different from conventionally empirically used. ©The Author 2018. Published by Sociedad Española de Quimioterapia. This article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International (CC BY-NC 4.0)(https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/).

INTRODUCCIÓN

La peritonitis bacteriana espontánea (PBE) se define como una infección bacteriana del líquido ascítico en ausencia de una fuente evidente de infección intraabdominal. Es una complicación frecuente y grave que pueden sufrir los pacientes con ascitis y cirrosis.

El diagnóstico de la PBE se basa en el recuento de polimorfonucleares (PMN) en el líquido ascítico obtenido mediante paracentesis diagnóstica. El recuento de PMN mayor o igual a 250/mm3, determinado por microscopía, es diagnóstico de PBE. Así mismo, a pesar de no ser necesario para el diagnóstico, se recomienda el cultivo de líquido ascítico para guiar el tratamiento antibiótico, preferiblemente inoculando 10 mL en frascos de hemocultivo, aerobio y anaerobio, para mejorar la sensibilidad. Se hace además imprescindible la extracción de hemocultivos previa a la administración de antibiótico cuando se sospeche una PBE, ya que en un gran número de pacientes se aislará el microorganismo causante de la PBE en sangre periférica [1].

La PBE se produce como resultado de la translocación bacteriana desde el intestino a la cavidad peritoneal, por lo que los bacilos gramnegativos pertenecientes a la familia Enterobacteriaceae, como Escherichia coli o Klebsiella pneumoniae, o los cocos grampositivos de los géneros Streptococcus o Enterococcus son los principales agentes causales. Según las guías europeas actuales, el tratamiento empírico de la PBE consiste en la administración de una cefalosporina de 3ª generación (preferiblemente cefotaxima), cuyo espectro de actividad cubre los microorganismos causantes más frecuentes [2].

De manera excepcional, Listeria monocytogenes puede causar PBE. Tras revisar la literatura, hemos encontrado 128 casos que describan esta entidad, cuyo diagnóstico es especialmente importante, ya que L. monocytogenes presenta resistencia intrínseca a las cefalosporinas de 3ª generación, que como se ha señalado, constituyen el tratamiento empírico de la PBE [3].

El objetivo de este estudio es revisar los casos de PBE por L. monocytogenes en nuestro centro en un período de 26 años (1992–2017), evaluando la incidencia, analizando los posibles factores de riesgo y las características clínicas de los casos, así como determinar los serotipos de las cepas causales por su interés epidemiológico.

PACIENTES Y MÉTODOS

Estudio descriptivo retrospectivo de los casos de PBE por L. monocytogenes recogidos en el Hospital Universitario Marqués de Valdecilla desde Enero de 1992 hasta Diciembre de 2017. Este complejo hospitalario cuenta con 932 camas y está localizado en la Comunidad Autónoma de Cantabria, con una población de referencia de más de 300.000 habitantes.

Fueron incluidos todos los pacientes que cumplían la definición de caso de PBE por L. monocytogenes: recuento de PMN en el líquido ascítico de ≥250/mm3, además del aislamiento de L. monocytogenes en el líquido ascítico, y ausencia de otra infección intraabdominal.

Se diseñó un cuestionario estandarizado para recoger los siguientes datos de los pacientes a partir de la historia clínica: datos demográficos, fecha de ingreso, patología de base, manifestaciones clínicas, análisis del líquido ascítico, antibioterapia empírica y dirigida, y evolución.

Las muestras de líquido ascítico remitidas al Servicio de Microbiología se cultivaron en agar sangre, agar chocolate y agar MacConkey (Oxoid). Tras la identificación presuntiva de las colonias (beta-hemólisis débil en agar sangre) y de la tinción de Gram (cocobacilo gram positivo), las cepas se identificaron de forma definitiva como L. monocytogenes por diversos métodos en función de la disponibilidad: MALDI-TOF MS (Vitek MS (bioMérieux), tarjetas GP de Vitek 2 (bioMérieux) y/o galerías bioquímicas API Coryne versión 4.0 (bioMérieux). El serotipado de las cepas se realizó mediante un método de aglutinación (BD Difco™ Listeria O Antisera) y PCR específica in-house, adaptada de Michel Doumith et al., 2004 [4].

Para el estudio de sensibilidad antibiótica se utilizaron tiras de gradiente en agar Mueller-Hinton suplementado con 5% sangre de caballo y β-NAD (MHF, Oxoid) incubadas durante 24 horas a 35ºC ± 2ºC y en una atmósfera con 5% de CO2. Se ensayaron los siguientes antibióticos: ampicilina, meropenem, eritromicina y cotrimoxazol. La sensibilidad antibiótica fue interpretada aplicando las guías de EUCAST 2018 [5] y CLSI M45-A3 [6].

RESULTADOS

La tasa de incidencia media anual de PBE en nuestra área en los últimos cuatro años (2014-2017) ha sido de 4.7 casos por cada 100.000 habitantes. De los 56 casos de PBE, cuatro (7.14%) fueron producidos por L. monocytogenes. En el período del estudio comprendido desde 1992 a 2017 fueron diagnosticados ocho casos de PBE por L. monocytogenes, cuyas principales características se describen en la tabla 1. La edad media de los pacientes fue de 58 años y no hubo diferencias en la distribución por sexos. Todos pertenecían a la Comunidad Autónoma de Cantabria. Entre los antecedentes, en la mitad de los casos la patología de base fue la hepatopatía crónica con evolución a cirrosis, dos eran pacientes oncológicos, un caso de insuficiencia renal crónica en programa de diálisis peritoneal y una paciente con cardiopatía hipertensiva. Las dos pacientes oncológicas estaban siendo tratadas con regímenes quimioterapéuticos basados en paclitaxel y bevacizumad en el momento del diagnóstico. La adquisición fue comunitaria en el 100% de los casos.

Tabla 1

Características clínicas de los casos de PBE por L. monocytogenes en el Hospital Universitario Marqués de Valdecilla en un periodo de 26 años, 1992-2017.

Nº de Caso	Fecha de ingreso	Edad/ Sexo	Patología de base	Análisis líquido ascítico		Tratamiento		Evolución
				Leucocitos/mm3	%PMNa	Empírico	Dirigido
1	10/12/1992	48/H	Hepatitis C, diabetes mellitus, Hepatopatía alcohólica	4.800	75	Cefotaxima	Cefotaxima + ampicilina (7 días), imipenem	Sepis > Exitus
2	27/10/1993	59/H	Cirrosis hepática de origen alcohólico, diabetes mellitus insulinodependiente	6.400	50	Cefotaxima	Cefotaxima + ampicilina	Exitus
3	01/02/2007	64/H	Insuficiencia renal crónica en diálisis peritoneal	3.200	70	Ceftazidima + vancomicina	-	Curación
4	27/09/2013	48/M	Carcinoma ductal infiltrante de mama izquierda con progresión ósea y hepática	960	60	Ceftriaxona	-	Exitus
5	19/01/2015	42/M	Carcinoma intraductal de mama derecha con progresión ósea, pleural y abdominal. Ascitis quilosa	1.600	50	-	Ampicilina + gentamicina	Curación
6	14/05/2015	41/M	Cirrosis hepática de origen alcohólico	1.200	60	Cefotaxima + meropenem	Ampicilina + cotrimoxazol	Curación
7	26/02/2016	88/M	Hipertensión arterial con cardiopatía hipertensiva	5.600	50	Piperacilina / tazobactam	Ampicilina+meropenem	Curación
8	23/08/2017	74/M	Cirrosis hepática de origen desconocido con trombosis portal	3.200	10	Cefotaxima	Amoxicilina + meropenem	Curación

% PMN: porcentaje de leucocitos polimorfonucleares sobre el nº total de leucocitos.

En cuanto al examen del líquido ascítico, el recuento medio de leucocitos fue de 3370 células/mm3 (rango: 960 - 6400 células/mm3) con un recuento de PMN en la totalidad de pacientes ≥ 250 células/mm3.

Seis de los pacientes (75%) recibieron una cefalosporina de tercera generación como tratamiento empírico, uno de ellos asociado a vancomicina y otro a meropenem. En un caso se inició antibioterapia con piperacilina-tazobactam y otro caso no recibió terapia antibiótica empírica. La evolución clínica fue favorable después de recibir tratamiento en cinco de los pacientes (62,5%). Sin embargo, tres de ellos menores de 59 años, fallecieron, uno de ellos tras presentar sepsis como complicación.

De los 8 casos disponíamos de la correspondiente cepa archivada en 6 casos, todos los cuales se confirmaron de nuevo como L. monocytogenes tanto por métodos bioquímicos (API Coryne, (bioMèrieux) y Vitek 2 GP (bioMèrieux), como por técnicas de espectrometría de masas Vitek MS (bioMèrieux), con el 100% de concordancia entre los métodos utilizados.

No se observó infección polimicrobiana en ningún caso. Los aislamientos de L. monocytogenes correspondieron a serovariedad 4 (50%), 1/2a (25%) y 1/2c (12,5%). Todas las cepas fueron sensibles a ampicilina, meropenem, eritromicina y cotrimoxazol, aplicando tanto puntos de corte de EUCAST 2018 como del documento CLSI M45-3ª edición.

DISCUSIÓN

L. monocytogenes es un cocobacilo grampositivo anaerobio facultativo, ubicuo en la naturaleza que se comporta como patógeno intracelular facultativo. La infección se adquiere por consumo de alimentos contaminados y habitualmente es patógeno en pacientes con inmunodepresión celular, neonatos, mujeres embarazadas y ancianos. El uso de inhibidores de la bomba de protones también se ha asociado con un mayor riesgo de listeriosis [7]. Las formas clínicas de infección más frecuentes son las meningitis y bacteriemias, pero excepcionalmente puede producir abscesos cerebrales, artritis séptica, endocarditis, infecciones pleuropulmonares y peritonitis como en la serie de casos descrita por nosotros [8].

La PBE por L. monocytogenes es un cuadro infrecuente estando descrito en 128 casos en el mundo, fundamentalmente en pacientes con cirrosis. El primer caso fue descrito en 1977 por Rheingold et al. [9] y según la revisión sistemática de Liatsos et al. en 2012 solamente se publicaron 86 casos entre 1977 y 2011 en pacientes con cirrosis [10]. Este tipo de pacientes con hepatopatía crónica, como en la mitad de nuestros casos, presentan anomalías en los mecanismos de defensa, incluyendo la disfunción en el sistema reticuloendotelial, reducción en los niveles de complemento y disminución en la actividad de los neutrófilos y macrófagos además de tener aumentados los depósitos intracelulares de hierro. Por todo ello, se consideran como un grupo de riesgo para el desarrollo de listeriosis [11]. De hecho, llama la atención la relativa frecuencia en nuestro país de casos publicados de PBE por L. monocytogenes respecto a otros países, atribuyéndolo a hábitos dietéticos específicos (frutas y vegetales crudos, productos lácteos elaborados con leche cruda no pasteurizada), factores climáticos y predisposición geográfica, ya que aproximadamente el 14% de adultos sanos son portadores en el tubo digestivo de L. monocytogenes [12]. Desde el año 2015 España incluye la listeriosis en el listado de Enfermedades de Declaración Obligatoria (EDO), lo que permite conocer tanto la incidencia real de la listeriosis en las comunidades autónomas como la incidencia global en el país que, que hasta la fecha, se desconocía [13].

Respecto a la mortalidad, la PBE por L. monocytogenes en pacientes con cirrosis está asociada con una mortalidad del 27,9%-30,7%, algo inferior a nuestra serie (mortalidad del 37,5%), incluso si se modifica la terapia a ampicilina (el tratamiento adecuado con una duración de 10-14 días) [12,14]. Actualmente, el tratamiento de elección de la PBE por L. monocytogenes es la ampicilina en monoterapia o en asociación con un aminoglucósido, no estando claramente definida ni la dosis ni la duración del tratamiento, aunque se sugiere que sea superior a 10-14 días [7]. La cefotaxima, antibiótico empírico de elección en las PBE, no sería eficaz ya que L. monocytogenes es intrínsecamente resistente a las cefalosporinas de 3ª generación, por lo que destacamos la importancia de una comunicación temprana entre el Servicio de Microbiología y el clínico ante la mínima sospecha para modificar la antibioterapia y conseguir una adecuada cobertura para este microorganismo.

En el caso de los pacientes en diálisis, en nuestra serie un paciente, la peritonitis por L. monocytogenes es aún menos frecuente que en pacientes con hepatopatía. Hasta el momento actual, sólo se han notificado 17 casos a nivel mundial [10,15,16]. Se postula que la patogénesis sería similar a los pacientes con cirrosis, en los que existe una translocación del microorganismo desde el intestino, donde estaría colonizando, hacia la circulación sistémica. La peritonitis por L. monocytogenes en este tipo de pacientes no presenta características clínicas diferenciales con respecto a otros agentes etiológicos y el tratamiento recomendado también es ampicilina asociada o no a aminoglucósidos [16].

Es importante tener en cuenta esta etiología en pacientes con hepatopatías y con datos clínicos o de laboratorio sugestivos de PBE, principalmente por la necesidad de tratamiento específico distinto al utilizado convencionalmente de forma empírica.

Finalmente, gracias a la inclusión en el 2015 de la listeriosis en el sistema EDO y al registro oficial y homogéneo de las comunidades autónomas, se conseguirá una mejora en la prevención y el control de la listeriosis en España.