[Kingella kingae as a common cause of arthritis septic in children].

OBJECTIVE: Kingella kingae is a common colonizer of the oropharynx in children that may lead to invasive infection, mainly osteoarticular infections. Invasive infections occur almost exclusively in young children, fundamentally fewer than two years old. K. kingae infections in children are probably underdiagnosed due to the difficulty in growing in routine cultures and the absence of systematic realization of molecular techniques to identify it. It is the most common bacteria involved in childhood osteoarticular infections in recent series and increasingly being recognized in Spain. We report our experience on the epidemiological and clinical characteristics of osteoarticular infections in children in recent years.
METHODS: Retrospective analysis of septic arthritis by K. kingae identified by PCR in joint fluid in children during 2010-2016. Epidemiological, clinical and laboratory characteristics are presented.
RESULTS: Five arthritis by K. kingae were identified, all of them in ≤6 years old children. Median leukocytes, CRP and ESR were 12950 leukocytes/μL, 4.84 mg/dL and 58 mm/h respectively, and 61,322 leukocytes /μL in joint fluid. All patients evolved favorably.
CONCLUSIONS: Osteoarticular infections by K. kingae in children usually present low increase of inflammatory markers despite being invasive infections. The development of PCR in sterile samples has greatly improved the diagnostic yield of K. kingae infections improving the management of osteoarthritis in children. ©The Author 2018. Published by Sociedad Española de Quimioterapia. This article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International (CC BY-NC 4.0)(https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/).

INTRODUCCIÓN

Las infecciones osteoarticulares en la infancia representan una patología relativamente frecuente, con una incidencia superior a la comunicada en adultos, estimándose en 4 por cada 100.000 niños año en el caso de artritis séptica (AS) y 2-13 por cada 100.000 niños año en osteomielitis [1]. La importancia de un diagnóstico de sospecha y tratamiento precoces radican en la mejoría del pronóstico con menor proporción de secuelas a largo plazo.

En los últimos años, en niños entre 3 meses y 5 años de edad (sobre todo menores de 2 años) Kingella kingae se ha documentado como el patógeno más frecuente [2] causante de AS, probablemente por la introducción de la técnica de reacción en cadena de polimerasa (PCR) como herramienta diagnóstica. K. kingae es un cocobacilo gram negativo, anaerobio facultativo y beta-hemolítico [3] de la familia Neisseriaceae [4] y que forma parte de las bacterias del grupo HACEK, cuyas características son la exigencia en el cultivo y la facilidad para infectar válvulas cardíacas. Probablemente el creciente conocimiento de K. kingae y los avances producidos en las técnicas de diagnóstico microbiológico en los últimos años, son los principales motivos de su identificación como patógeno emergente. No obstante continúa sin realizarse su búsqueda sistemática en los laboratorios de microbiología ante determinados cuadros compatibles.

Presentamos una serie de casos de niños con AS por K. kingae con el objetivo de conocer las características clínico-epidemiológicas de las infecciones osteoarticulares por este microorganismo en nuestro medio y su evolución clínica.

PACIENTES Y MÉTODOS

Se realizó un análisis retrospectivo de las AS con identificación de K. kingae en líquido articular, en la población pediátrica de dos hospitales terciarios de la Comunidad de Madrid, desde enero de 2010 a diciembre de 2016.

En todos los casos fueron realizados cultivo de líquido articular en medios sólidos [agar sangre, agar chocolate y agar Brucella (BioMerieux, France) durante 5 días y líquidos (frasco Bactec® aerobio y anaerobio (Becton-Dickinson, EE.UU.)] durante 21 días. Se completó estudio con realización de PCR Universal con secuenciación de 16S rARN en líquido articular [5] en aquellos casos con cultivos estériles.

Se recogen las características epidemiológicas, clínicas y analíticas de cinco pacientes con AS confirmada por K. kingae. Son analizadas las pautas de tratamiento antibiótico empleado, la necesidad de tratamiento quirúrgico y la evolución clínica posterior.

RESULTADOS

Durante el periodo analizado se identificaron cinco casos de AS por K. kingae, todos ellos en niños de edad menor o igual a 6 años (mediana de edad 24 meses). La articulación más frecuentemente afectada fue la rodilla (4 pacientes y en 1 la cadera) y todos los pacientes menos uno tuvieron fiebre, con una mediana de duración de 2 días (rango: 0-4). Los signos inflamatorios locales tuvieron una duración variable (mediana 9 días; rango: 3-12). Los pacientes presentaron una mediana de 8 días de ingreso hospitalario. Todos los casos tuvieron lugar en los meses de septiembre a diciembre (tabla 1).

Tabla 1

Características clínicas y epidemiológicas.

Paciente	Mes	Sexo	Edad (meses)	Localización	Fiebre (Sí/No)	Fiebre (días)	Estado General	Signos inflamatorios locales (días)	Ingreso hospitalario (días)
1	Noviembre	Hombre	24	Rodilla	Sí	1	Bueno	5	5
2	Diciembre	Mujer	20	Rodilla	Sí	3	Bueno	10	8
3	Octubre	Hombre	20	Rodilla	Sí	4	Bueno	12	7
4	Noviembre	Mujer	28	Rodilla	No	0	Bueno	8	6
5	Septiembre	Hombre	72	Cadera	Sí	1	Aceptable	3	18

Hb: hemoglobina; Leu: leucocitos; Neu: neutrófilos; Linf: linfocitos; Plaq: plaquetas; PrCR: proteína C reactiva; PCT: procalcitonina; VSG: velocidad de sedimentación globular; Hem: hematíes; Prot: proteínas; Glu: glucosa

Analíticamente la mediana de leucocitos en sangre fue 12.950/μL (rango: 9.920- 18.100) y la mediana de marcadores inflamatorios fue de: 4,84 mg/dL (rango: 1,15-58,5) para proteína C reactiva, 58 mm/h (rango: 48-51) para VSG y 0,1 ng/mL (rango: 0-0,2) para PCT. Los valores en líquido articular mostraron una mediana de 61.322 leucocitos/μL (rango: 10.040-78.320) y 67,5 mg/dL (rango: 46-70) de glucosa (tabla 2).

Tabla 2

Características citoquímicas en sangre y líquido articular.

SANGRE									LÍQUIDO ARTICULAR
Paciente	Hb (mg/dL)	Leu/μL max	Neu/μL	Lin/μL	Plaq/μL	PrCR (mg/dL) máx	PCT (ng/ml)	VSG (mm/h)	Leu/μL	Neu (%)	Hem/μL	Prot (mg/dl)	Glu (mg/dl)
1	10	12.950	4.144	7.511	480.000	3,22	0,1	No realizada	65.000	80	0	3	70
2	11,3	18.100	8.900	7.000	454.000	6,04	0,07	48	78.320	90	3.500	6,1	46
3	10,1	16.700	7.400	9.600	787.000	1,15	0,1	No realizada	10.040	95	5.500	4,8	66
4	13,1	12.400	7.190	3.844	399.000	4,84	0	58	57.644	91	2.000	4	69
5	10,8	9.920	6.380	2.180	954.000	58,5	0,2	101	Muestra insuficiente

En todos los pacientes el hemocultivo y cultivo de líquido articular fueron estériles, y se identificó K. kingae mediante técnica PCR Universal con secuenciación de ARNr16S. En cuanto al tratamiento, los cinco pacientes recibieron antibioterapia empírica inicial con cefotaxima y cloxacilina intravenosas (mediana de antibioterapia intravenosa 8 días). Tras objetivar mejoría clínica y analítica, y una vez identificada K. kingae como agente causal, cefuroxima fue el tratamiento oral más empleado, optándose por amoxicilina en un paciente (mediana de antibioterapia oral 6 días). Fue preciso punción articular evacuadora en 3 de los casos, uno de ellos con posterior artrotomía y desbridamiento quirúrgico (artritis de cadera). Los dos casos restantes evolucionaron favorablemente con tratamiento conservador. Los niños fueron seguidos en consultas externas con evolución clínica favorable y sin secuelas.

DISCUSIÓN

K. kingae es un patógeno importante en las infecciones osteoarticulares en niños. Éstas son más frecuentes en la población infantil que en la edad adulta, en relación principalmente con: la mayor frecuencia de bacteriemia e infección secundaria de la metáfisis, los traumatismos predisponentes más habituales en la infancia, y la existencia de un sistema inmune inmaduro contra bacterias encapsuladas. En la patogenia, se ha identificado la diseminación hematógena como la principal vía de infección, siendo responsable del resto la inoculación directa o la extensión desde focos contiguos [6].

A pesar de que el S. aureus representa el agente etiológico más frecuente globalmente [6], la etiología varía según los grupos de edad, de modo que entre los 6 meses y 4 años K. kingae representa el microorganismo más común. Aunque la infección por K. kingae se asocia a AS, osteomielitis, espondilodiscitis, endocarditis, bacteriemia [7], infecciones del tracto respiratorio inferior e incluso meningitis, las formas de presentación más habituales son las infecciones osteoarticulares.

Las AS por K. kingae habitualmente son procesos de curso insidioso, con manifestaciones clínicas leves-moderadas, escasa respuesta inflamatoria y signos sutiles o ausentes en los estudios radiológicos. La cadera y la rodilla son las articulaciones más afectadas. En nuestra serie la fiebre fue un síntoma común, encontrando en literatura referencias discordantes al respecto con porcentajes que oscilan desde el 15-25% [8,9] a 85,4% [10].

Analíticamente los valores de leucocitos y proteína C reactiva en sangre fueron similares a los descritos por Ceroni et al [8], que distingue entre las AS por K. kingae de las debidas a S. aureus. Se describe K. kingae como menos invasiva que S. aureus, lo que se traduce en menor aumento de reactantes de fase aguda y menor recuento celular en líquido sinovial. Nuestros resultados muestran que el recuento de leucocitos en líquido articular presentó valores elevados, por lo que probablemente no contribuiría especialmente al diagnóstico etiológico inicial, similares al trabajo de Ceroni et al [8], en el que incluso eran más elevados para K. kingae que para S. aureus. Resulta destacable que ningún paciente tuvo valores elevados de PCT, hallazgo habitual en otras infecciones bacterianas invasivas.

En la AS es característica la dificultad para realizar un diagnóstico etiológico, dada la baja rentabilidad del cultivo de líquido articular secundaria a la instauración precoz de antibioterapia y el propio efecto bacteriostático del líquido. Este hecho se ve acentuado en el caso de Kingella, organismo de difícil crecimiento en los medios de cultivo habituales, con un rendimiento menor del 10% (hemocultivo o cultivo de líquido articular), que aumenta ligeramente con la inoculación directa del líquido articular en frasco de hemocultivo. Sin embargo, en los últimos años los avances en las técnicas de laboratorio han sido fundamentales para la identificación creciente de esta bacteria como responsable de infecciones en la infancia, de modo que la técnica gold standard y con mejor sensibilidad (aumento de rentabilidad diagnóstica a 50-60% [4]) es la amplificación de ácido nucleico [11], que además es significativamente más rápida. La identificación basada en la secuenciación del gen que codifica el ARNr 16S en los laboratorios clínicos se centra principalmente en cepas cuya identificación por métodos fenotípicos resulta imposible, difícil, o requiere mucho tiempo, incluyendo bacterias fastidiosas a consecuencia de sus requerimientos nutricionales [5].

Por todo ello, probablemente la incidencia de infecciones osteoarticulares por esta bacteria es infraestimada, ya que la realización de PCR en líquido articular se lleva a cabo únicamente en un 15% de las muestras según algunas series recientes [1]. Varios estudios muestran como el desarrollo de técnicas moleculares en líquido articular en niños con AS aumenta significativamente el diagnóstico microbiológico [10]. Por ello, destacamos la importancia de su realización en los casos compatibles ya que su identificación modifica la actitud con el paciente, permitiendo un manejo más conservador y la posibilidad de un tratamiento ambulatorio más precoz que en el caso de gérmenes de curso más agresivo.

Desde el punto de vista del tratamiento, en nuestra serie todos los casos fueron tratados empíricamente con la combinación cefotaxima y cloxacilina, tal y como recomiendan las guías españolas actuales [6]. El paciente con artritis de cadera precisó cambio de ésta última por vancomicina por complicación con neumonía concomitante durante el ingreso, con importante elevación de reactantes de fase aguda. Aunque no hay estudios comparativos que permitan establecer el mejor régimen antibiótico para la infecciones por K. kingae, los antimicrobianos de elección son penicilinas y cefalosporinas [4], empleadas como tratamiento empírico de primera línea en las infecciones osteoarticulares de la infancia. En la mayoría de casos también es sensible a macrólidos, rifampicina y cotrimoxazol. No obstante, debe tenerse en cuenta que en algunos países como Estados Unidos, Islandia e Israel se han documentado cepas productoras de β-lactamasa [3,4], de ahí la necesidad de intentar el aislamiento del microorganismo. También se han descrito resistencias esporádicas a ciprofloxacino y trimetropim/sulfametoxazol, y como gramnegativo, es resistente a glucopéptidos [4].

La principal limitación de nuestro estudio es que se trata de una serie de casos pequeña, que impide por tanto extraer conclusiones. No obstante, la escasa información existente respecto a las infecciones por K. kingae en la infancia en nuestro medio, hace necesario recopilar experiencia para conocer la epidemiología, manifestaciones clínicas y contribuir a la mejora del abordaje clínico-terapéutico en estos niños.