Clinical differences between children with asthma and rhinitis in rural and urban areas.

BACKGROUND: Epidemiological studies have shown that children who grow up on traditional farms are protected from allergic diseases. However, less is known about if the environment influences the pharmacotherapy in these patients.
OBJECTIVE: To compare the treatment of asthmatic and rhinitis children from urban and rural areas in Medellín, Colombia.
METHODS: During one year, we follow up a group of children (6 to 14 years) with diagnostic of asthma or rhinitis living for more than five years in urban or rural area. A questionnaire with socio-demographic characteristics, pharmacotherapy treatments, was obtained each three months. Atopy evaluation, spirometry and clinical test for asthma and rhinitis severity were done at the beginning and one year later.
RESULTS: Eighty six point four percent patients completed the follow up (rural n: 134, urban n: 248). Patients in rural location required less salbutamol (p: 0.01), visit to emergency department (p <0.01) and have a less number of patients with FEV1 <80% (p: 0.05). For clinical control rural children require less pharmacotherapy than urban children (p: 0.01) and more patients with rhinitis (18% vs 8% p: 0.03) and asthma (23% vs 12% p: 0.01) in the rural group could suspended pharmacotherapy. Atopy (p: <0.07) and poli-sensitization (p: <0.08) was a little higher in urban than rural area. We observe that poverty/unhygienic indicators were risk factors for higher levels of specific IgE among patients from urban area.
CONCLUSION: Patients with respiratory allergies located in urban area require more pharmacotherapy and have less clinical response than rural children.

Introduction

Asthma and rhinitis are frequent respiratory diseases that affect all ages but with a marked predominance in children . The increasing prevalence of atopic disorders has been documented in many studies , . Risk and protection factors have been studied, indicating that urbanized areas tend to have a higher incidence of disease compared to populations located in rural areas where prevalence is usually lower: In a population of Germany, the frequency of asthma and atopy was higher among patients living in the industrialized area than those who lived in less industrialized cities , . These and other studies support that the environment could influence the development of allergies , , but it has been less studied how urban environmental factors influence the severity of the clinical picture. Taking into account that people live in urban areas compared to those living in rural areas have a greater exposure to pro-inflammatory factors such as car smoke or chemical products from factories or processed foods , , it could be assumed that the population living in cities have severe respiratory symptoms than the rural population. Although there are no studies that directly evaluate this hypothesis, some indirect results support it , : high concentrations of O3, CO2, NOx, small carbon particles (PM <10) can cause hyperactivity in the respiratory tract inducing asthma or rhinitis, but also can alter the proteins of food and pollen grains , , generating allergenic proteins with greater capacity to induce the production of IgE and the activation of T lymphocytes.

Achieving adequate asthma and rhinitis diagnosis and treatment in pediatric patients has become a key point in control of symptoms to prevent complication in adulthood : Treatment with regular inhaled corticosteroids, beta agonists, leukotrienes, and antihistamines are associated with improved control of symptoms. However, a greater severity of symptoms necessarily implies a greater dose of pharmacological treatment, a worse prognosis and an increased risk of adverse effects secondary to pharmacotherapy and lack of control of the disease. To our knowledge if the environmental conditions could change the treatment required for clinical control and the clinical consequences of this effect has not been studied. In this article, we evaluate if patients with asthma and / or rhinitis residents of urban and rural areas from Medellin, Colombia, have differences in the severity and treatment of asthma and rhinitis in terms of the dose required for the control. We also evaluate the evolution of patients over time focused on the response to treatment and the severity of respiratory diseases.

Materials and Methods

Population and geographic characteristics

We created a community cohort for a prospective follow up and collection of epidemiological data and biological samples (RATA: Research about Tropical Trends in Asthma). The population of this study was collected in Antioquia - Colombia. The genetic background of rural and urban populations is the same and results from a racial admixture between Native Americans, Spaniards, and (albeit less frequently) Africans (<10.9%) , . Antioquia is located in the Aburra Valley area (6º14’41’’ North, 75º340’29’’ West), 1,479 meters above sea level, with an average annual temperature of 22º C and RH: 66%. Children between 6 to 14 years old were randomly selected from December 2014 to January 2016 from two medical centers. Children living for more than 5 years in the same area (rural or urban) with a diagnosis of asthma or rhinitis according to GINA guideline or ARIA guideline without other respiratory or systemic were included. The study population was divided into “rural group” and “urban group” according to the census Bureau`s conditions (https://www.census.gov/geo/reference/urban-rural.html). A questionnaire based in the ISAAC initiative to identify socio-demographic characteristics was done at the beginning of the study. A medical doctor expert in allergy diseases recruited all patients. The previous diagnosis, medicine treatment, and control of symptoms were investigated through questionnaire surveys written by the investigators based in the ISAAC questionnaire used in Colombia .

Severity of symptoms and clinical control

To evaluate the severity of symptoms of asthma according to the perception of patients, we use the Asthma Control Test (ACT) previously validated in Colombia : this test have five (For people over 12 years of age) to seven (For people between 6 to 11 years of age) questions about common symptoms and patient control perception of asthma, rated on a scale of 0 to 25 points (>12 years) or 0 to 27 points (<11 years), are assessed according to the intensity. Depending of the age ACT considered “complete control” 25 or 27 points, “good control” 20-25 or 20-26 points, and “not control” <20 points. A spirometry was done at baseline and after 1 year of follow-up. Number of exacerbations, use of albuterol per week, visits to the emergency department were collected at each medical appointment (each 3 to 4 months).

To evaluate the severity of rhinitis we use the Allergic Rhinitis Symptom Questionnaire (ARSQ); the seven most common symptoms of rhinitis, rated on a scale of 0 to 4 points, are assessed according to the intensity (Absent to very severe). It is considered mild if the patient scores with 9 points or less, moderate from 10 to 19 points and severe from 20 to 28 points .

Pharmacotherapy evaluation

For asthma we register the pharmacotherapy require to clinical control in steps according to the GINA recommendations. Also, we assign for the therapy of each patient a score from 0 to 7 points according to the GINA steps (Supplement material, Table S1). For rhinitis, we register the pharmacotherapy requires to clinical control in agree to the ARIA steps recommendations. Also, we assign for the therapy of each patient a score from 0 to 4 points according to the ARIA steps (Table S2). During follow-up, patients without clinical control took an additional step in the management according to the medical criteria based on the GINA and ARIA guidelines. Patients with at least 3 months with clinical control had a reduction in the pharmacotherapy step according to the medical criteria. To avoid bias, physicians outside the study performed the medical evaluation of the patients.

Table S1

Pharmacotherapy points according GINA steps. 2 times for week 1 point

GINA step	First Choice	Second Choice	Score
Step 1	No need continuous control therapy		0 point
	low dose ICS <2 times for week.- SABA >2 times for week	1 point
Step 2	Low dose ICS	LTRA. Low dose theophyline	2 points
Step 3	Low dose ICS/LABA	Medium dose of ICS dose	3 points
	High dose of ICS dose. - Low dose ICS/LABA +LTRA (or +theophylline)	4 points
Step 4	Medium dose of ICS		4 points
Step 5	Tiotropium*. - Omalizumab - Mepoluzumab		6 points
	Add low dose OCS	7 points

LTRA: Leukotriene receptor antagonists. SABA: Short-acting beta2-agonist; ICS: inhaled corticosteroids; OCS: Oral corticosteroids; LABA: long-acting beta2-agonist; med: medium dose; OCS: oral corticosteroids

Low, medium, and high dose of the different ICS was defined according to GINA guideline. Tiotropium was only for children over 12 years.

Table S2

Pharmacotherapy points according ARIA steps.

ARIA step	First Choice	Second Choice	Score
Mild intermittent	Oral anti-H1 intermittent (<2 days per week)	Intra-nasal or oral decongestant (<10 days per month)	0 point
Oral anti-H1 intermittent (>3 days per week)		1 point
Moderate/severe Intermittent	Intra-nasal steroid	Local chromone	2 points
Mild persistent	Intra-nasal steroid and antiH1	Intra-nasal-steroid and AntiL	3 points
Moderate/severe Persistent	Intra-nasal steroid + antiH1 + antiL	4 points

AntiH1: Antihistamine

Follow-up

A spirometry was done at baseline and after 1 year of follow-up. Number of exacerbations, use of albuterol per week, visits to the emergency department, pharmacotherapy evaluation ACT and ARSQ were collected at each medical appointment (each 3 to 4 months).

Ethical considerations

The Ethic Committee of the University of Antioquia from Medellín-Colombia approved this study. Because the participants were minors, the parents gave written informed consent. According to the request of the ethics committee, children also gave their assent, which was supervised by a child psychologist in children under 10 years of age.

Analysis of data

Using double entry by three independent persons, all data were entered, categorized and analyzed using the Statistical Package for Social Sciences software (SPSS version 21, USA). Based on the data from a previous epidemiological survey and an analysis of children’s asthma in Colombia , the mean prevalence of childhood asthma in Medellin urban areas was 11% and for rhinitis 23%. There was not available data for rural area. With a level of confidence of 95%, power of 80%, and tolerance error of 0.5%, we estimated that 201 children from urban and 128 from rural area would be a sufficient number to estimate population statistics for the principal aim: compare the treatment of asthmatic and rhinitis children from urban and rural areas in Medellín, Colombia.

The Chi-square test was used to compare prevalence rates of disease severity and treatment between groups. The Mann-Whitney U was used to compare the control of symptoms between groups for abnormal distribution. Results are presented as 95% confidence intervals where appropriate. A p <0.05 was considered significant.

Results

Characteristics of the population

From 467 patients that consult during the period of recruitment, 442 patients were selected and 382 (86.4%) finish the follow-up (Fig. 1 and Table 1): 134 from rural area and 248 from urban area. Reasons for drop-out were: moving out of study area (n= 11), loss of contact by inaccessible addresses (n= 23), lack of telephones (n= 16), social conflicts (n= 3), other reasons (n= 7). Families were lost in the interval of 0 to 6 months (Rural n= 20 and Urban n= 40). Dermatophagoides spp (83%), were the most important sensitizers followed by Dog (28%) and insects (24%). Sensitization to milk and egg were below 5%. Atopy (p <0.07) and poli-sensitization (p <0.08) was a little higher in urban than rural area, but it was not statistically significant.

Figure 1

The flow chart represent the different moments of the study and the interventions during each step. ACT: Asthma Control Test. ARSQ: Allergy Rhinitis Symptoms Control.

Table 1

Socio-demographics characteristics.

Socio-demographics characteristics	Rural n (%)	Urban n (%)	p
Population n= 382	134 (35.1)	248 (64.9)	>0.10
Males n= 236 (61.7%)	80 (59.7)	156 (62.9)	>0.10
Age mean (range)	8 (6-14 SD: 4)	7 (6-14 SD: 5)	>0.10
Asthma	80 (59.7)	186 (75)	0.07
Rhinitis	112 (83.5)	224 (90.3)	0.09
Atopy	329 (86.1)	351 (91.8)	0.07
Natural Gas	120 (89.5)	234 (94.3)	>0.10
Electricity	124 (92.5)	248 (100.0)	0.08
Trash burning at home	24 (19.3)	10 (4)	0.04
Passive exposure to trash	28 (20.8)	20 (8)	0.05
Tap water	124 (92.5)	238 (95.9)	>0.10
Sewage	112 (83.5)	351 (91.8)	0.08
Houses of material	120 (89.5)	238 (95.9)	0.09
Covered floor	114 (85.0)	234 (94.3)	0.06
Socioeconomic strata (low 1 to 3)	130 (97.0)	218 (87.9)	0.05
ACT baseline	18 (2-27 SD: 8)	15 (2-27 SD: 14)	0.06
ARSQ baseline	12 (0-28 SD: 7)	16 (0-28 SD: 12)	0.04

ACT: Asthma Control Test.

ARSQ: Allergy Rhinitis Symptoms Control.

p <0.05 was statistically significant

The percentages are presented in parentheses

SD: Standard deviation

Most inhabitants living in urban and rural area were poor according to governmental indexes but most of them had assessed to basic services (Table 1). Trash burning at home was significantly most frequented in rural than in urban group. We did not observe that poverty/unhygienic indicators were risk factors for a higher severity of asthma or rhinitis, but it was associated with higher levels of specific IgE among patients from urban area and poli-sensitization (Urban n 43 sIgE Der p 131 kUA/mL + 62 Vs. Rural n 34 sIgE Der p 131 kUA/mL + 62; p: 0.02). There were not significant differences between patients who finish the study and those who drop out.

ACT and ARSQ control

At the baseline, patients in urban area had worse control of asthma and rhinitis according to ACT (p: 0.06) and ARSQ (p: 0.04) (Table 1). The clinical control according ACT for asthma was similar in both groups without significant differences, but there was a tendency of better clinical control in rural group (3 months p: 0.07, 6 months p: 0.08, 9 months p: 0.08, 12 months p: 0.7) (Fig. 2A). After 3 months, between 60 to 70% of patients present a complete or good control in both groups with a little increase over time but 30% of patients present not control even with an increase pharmacotherapy.

Figure 2

Percent of control according ACT and ARSQ are presented. ACT: Asthma Control Test. ARSQ: Allergy Rhinitis symptoms Control. P <0.05 was statistically significant.

After 6 months and for the rest of the follow-up, there was a reduction in salbutamol requested and medical consultation in the emergency department (Table 2). This reduction was higher in the rural group. There was not significant difference between groups according mean FEV1 or FEV1/FVC ratio, but there were more patients in urban area with FEV1 lower than 80% in spirometry results (Table 2).

Table 2

Bronchial symptoms and spirometry.

	Rural n= 80 (59.7 %)	Urban n= 186 (75 %)	p
Days with Salbutamol per month: baseline/12months	4.8/2.4 (-50)	6.3/4.5 (-28.5)	0.01
Days in Emergency department: baseline/12months	1.4/0.4 (-71.4)	1.8/0.8 (-55.6)	<0.01
Baseline FEV1 (% predicted)	87+14	84+17	>0.10
Baseline FEV1<80% no. (%)	8 (10.0)	26 (13.9)	0.05
Baseline FEV1/FVC ratio	86.0 + 13.4	81.0 + 10.4	>0.10
1 year FEV1 (% predicted)	91.0 + 14.0	86.4+15.0	0.07
1 year FEV1<80% no. (%)	2.0 (2.5)	20.0 (10.7)	0.05
1 year FEV1/FVC ratio	88.0 + 13.4	85.0 + 10.4	>0.10

Spirometry was done at the beginning and after 12 months. Salbutamol and emergency department frequency was obtained in the first and the last medical visit.

The percentages are presented in parentheses

Similar results were presented according ARSQ for rhinitis, was similar in both groups with a tendency of better control in rural group but it was not statistically significant (3 Months p: 0.06, 6 months p: 0.08, 9 months p: 0.06, 12 months p: 0.8) (Fig. 2B). A large group of patients achieved adequate control for rhinitis than for asthma during follow-up and less than 12% in both rhinitis groups did not reach control at the end of the study.

Pharmacotherapy response

At the baseline, patients in urban area had higher severity than patients in rural area and requiring a higher dose of pharmacotherapy for asthma (Fig. 3): Rural group mean 2.5 (SD: 2) points vs. Urban group mean 3.2 (SD: 3) points respectively (p: 0.03). During the follow-up both groups have a reduction in pharmacotherapy being higher in the group of rural area: Rural area mean 1.6 (SD: 2) points vs. mean 2.8 (SD: 3) points respectively (p: 0.03).

Figure 3

Comparison of pharmacotherapy score in asthma (Figure 3A) and rhinitis (Figure 3B). Changes in the pharmacotherapy during time (Baseline vs 12 months) and groups (Rural vs Urban) were compared. The percent numbers represent modifications in pharmacotherapy: negative values represent a reduction. p <0.05 was statistically

Also, after 12 months patients in rural area had a higher suspension of all drugs due to a complete clinical control for asthma (Fig. 3).

For rhinitis after 6 months there was also a reduction maintained until the end of the study in pharmacotherapy been higher in rural group (baseline/12 months): Rural 2/1.6 (-20%) points and Urban 2.4/2.1 (-12.5%) points (Fig. 3). Suspension of rhinitis (18% vs 8% p: 0.03) and asthma (23% vs 12% p: 0.01) pharmacotherapy was also higher in rural group.

The usage of alternative therapy, specific immunotherapy, antibiotics and Chinese medicine, were not significantly different between groups and had little change over time (p 0.18).

Discussion

To our knowledge this study is the first comparing the medical treatment for asthma and rhinitis between urban and rural areas in Latin America. In both rural and urban areas, there was a higher prevalence of asthma in males. This result is comparable to rural and Urban Chinese children population and Spanish population .

A high exposure to irritants of the respiratory tract favors the chronicity of the inflammation and generates epithelial changes that worsen the picture and make its reversibility difficult . Clinically this translates into a greater severity of symptoms , . We observed that the people located in the urban area needed a greater amount of medicines to achieve a good control of their symptoms, and they also have a greater number of emergency assistance and need for salbutamol than rural group, which indicates that urban population has more severe respiratory symptoms than patients living in the rural area. The reason for this tendency of lower asthma and rhinitis severity in rural areas and a higher tendency of atopy in urban area is unclear . In previous studies, exposure to agricultural farming and livestock farm conferred protection from asthma , may be because the greater exposure to various proteins in a natural way and less contact with various chemicals to which people in the city are usually exposed through air and processed food . Although these factors were not directly evaluated in this study, we assume that may influence our results: the level of contamination in Medellin is one of the worst in the country and since the geographic conditions of the Aburra Valley, it remains mainly concentrated in Urban area . In addition, the greater concentration of industries is located in the urban zone, whereas the agriculture and manufacture products is the main source of production in the rural area. According to the national poverty indexes, most of the population has low income; however in our study population more than 90% of the families included had a house made of material and adequate sewage conditions in both groups indicating that basic hygiene services are similar. Taking in consideration that genetic ancestry in both areas is the same , , this suggest that environmental factors and maybe cultural factors are more important to explain these differences like air pollution as we previously suggest. Patients in rural area had a higher exposure to trash burning, although we did not find significant differences between the exposed and non-exposed groups (p >0.1).

According to GINA and ARIA guideline, treatment with a regular daily dose of steroids is highly effective in reducing symptoms and reducing the risk of asthma exacerbation. However, similar to Chinese studies , according to ACT only 30% of asthmatic children in rural and urban area had complete control and 30% had no control even with additional therapies. One possible explanation is that ACT had not enough sensitivity to differentiate the level of control; this is supported because according to Analog Visual Scale most patients reported good clinical control. Nevertheless, ACT has objective questions that have been previously validated . This suggests that current therapies are not enough effective to achieve complete asthma control in a significant number of patients . Other reasons like poor adherence, low availability of drugs or pre-study management of asthma could also contribute to the low response. Even with these considerations, patients in the rural group required lower pharmacotherapy than urban area for a good control in asthma and rhinitis. Also a significant number of patients in the rural group could suspend drugs and required a lower use of salbutamol, assistance to the emergency department and had a better spirometry results before and after pharmacotherapy.

Rhinitis is the most common respiratory disease . Some studies have observed that their impact on quality of life may be higher than that caused by asthma . We observed that clinical control for rhinitis was higher than asthma but the number of patients with a complete suspension of nasal treatment was lower. Considering that a significant number of patients achieve a remission of bronchial symptoms before puberty, our results would indicate that this remission does not apply for nasal symptoms since in patients with asthma and bronchial remission was not necessary accompanied by a remission of rhinitis. Even with a lower rate of remission, similar to asthma, patients in rural area had a better control of rhinitis and tolerated a higher reduction of pharmacotherapy suggesting, again, some urban environmental factors.

Our results have several implications. In addition to the clinical aspects that the patient suffers, the lack of control has for them and their family a great social and economic impact: children with uncontrolled respiratory symptoms, have a lower school performance and and may have personality disorders . A lack of control of the symptoms results in a polypharmacy of the patient, with a greater economic cost for the health system and the family, together with the greater risk of adverse events , . Therefore, the study of the factors that lead to greater severity of asthma and rhinitis are necessary, especially the identification of those factors that may be modifiable and reduce the social and economic impact of the family.

Our study has some limitations. The sociocultural and environmental conditions of each region limit the extrapolation of our results to other populations . However, the results of the ISAAC study indicate that many of the risk factors for asthma are present throughout the world , . It is therefore necessary to do similar studies in other populations to evaluate the reproducibility of our results, and identify the main associated factors. Because our study was conducted in children, we do not evaluate whether the greater severity of asthma and rhinitis in the urban area extends to adulthood. Our hypothesis is that yes, since the chronic inflammation at the level of the respiratory tract during infancy could generate changes that would not revert in the adulthood .

Conclusion

Compared with rural area, urban location has important consequences in the severity and control of asthma and rhinitis which are not full reversed despite the use of increased pharmacotherapy. The identification of the environmental risk factors associated with these results could help to improve the control of asthma in urban and rural areas.

Introducción

El asma y la rinitis son enfermedades respiratorias frecuentes que afectan a todas las edades, pero son predominantes en los niños . La creciente prevalencia de trastornos atópicos se ha documentado en muchos estudios ,. Diferentes autores han estudiado los factores de riesgo y protección, encontrando que las áreas urbanizadas tienden a tener una mayor incidencia de enfermedades alérgicas en comparación con las poblaciones ubicadas en zonas rurales donde la prevalencia suele ser menor: en una población de Alemania, la frecuencia de asma y atopia en el área industrializada era mayor que aquellos que vivían en ciudades menos industrializadas ,. Estos y otros estudios respaldan que el ambiente podría influir en el desarrollo de alergias ,, pero se ha estudiado poco cómo los factores ambientales urbanos influyen en la gravedad del cuadro clínico. Teniendo en cuenta que las personas que viven en áreas urbanas comparadas con aquellas que viven en áreas rurales tienen una mayor exposición a factores proinflamatorios como el humo de automóviles o productos químicos de fábricas o alimentos procesados ,, se puede suponer que la población que vive en las ciudades tiene síntomas respiratorios más graves que la población rural. Aunque no hay estudios que evalúen directamente esta hipótesis, algunos resultados indirectos lo respaldan ,: altas concentraciones de O3, CO2, NOx y pequeñas partículas de carbono (PM <10) pueden causar hiperactividad en el tracto respiratorio induciendo asma o rinitis, pero también puede alterar las estructuras de las proteínas de los alimentos y los granos de polen ,, generando proteínas alergénicas con mayor capacidad para inducir la producción de IgE y la activación de los linfocitos T.

Hoy en día, lograr un diagnóstico y tratamiento adecuado del asma y la rinitis en pacientes pediátricos se ha convertido en un punto clave en el control de los síntomas para prevenir complicaciones en la edad adulta : el tratamiento con corticosteroides inhalados regulares, beta-agonistas, leucotrienos y antihistamínicos está asociado con un mejor control de los síntomas. Sin embargo, una mayor gravedad de la enermedad implica necesariamente una mayor dosis en el tratamiento farmacológico, lo que lleva a un peor pronóstico y un mayor riesgo de efectos secundarios adversos a la farmacoterapia y la falta de control de la enfermedad. Sin embargo, aún no se conoce con claridad si las condiciones ambientales pueden cambiar el tratamiento requerido para el control clínico y las consecuencias clínicas del paciente. En este artículo, evaluamos si los pacientes con asma y / o rinitis residentes en áreas urbanas y rurales de Medellín, Colombia, tienen diferencias en la gravedad y el tratamiento del asma y la rinitis en términos de la dosis requerida para el control. También evaluamos la evolución de los pacientes a lo largo del tiempo centrada en la respuesta al tratamiento y la gravedad de las enfermedades respiratorias.

Materiales y Métodos

Población y características geográficas

Creamos una cohorte comunitaria para hacer seguimiento prospectivo y una recopilación de datos epidemiológicos y muestras biológicas (RATTA: investigación sobre tendencias tropicales en el asma). La población de este estudio fue recolectada en Antioquia - Colombia. El trasfondo genético de las poblaciones rurales y urbanas es el mismo y es el resultado de una mezcla racial entre nativos americanos, españoles y (aunque con menos frecuencia) africanos (<10.9%) ,. Antioquia está ubicada en el área del Valle de Aburrá (6º14'41'' Norte, 75º340'29'' Oeste), a 1,479 metros sobre el nivel del mar, con una temperatura media anual de 22º C y RH: 66%. Los niños de entre 6 y 14 años de edad fueron seleccionados aleatoriamente entre diciembre de 2014 y enero de 2016 de dos centros médicos. Se incluyeron niños que residen hace más de cinco años en la misma área (rural o urbana) con un diagnóstico de asma o rinitis de acuerdo con la guía GINA o la guía ARIA , sin otro tipo de problemas respiratorios o sistémicos. La población de estudio se dividió en "grupo rural" y "grupo urbano" de acuerdo con las condiciones del sistema de censo Buró (https://www.census.gov/geo/reference/urban-rural.html). Al comienzo del estudio se realizó un cuestionario basado en la iniciativa ISAAC para identificar las características sociodemográficas. El reclutamiento de los pacientes se realizó por médicos especialistas en alergología. El diagnóstico anterior, el tratamiento médico y el control de los síntomas se investigaron a través de cuestionarios basados en el cuestionario ISAAC utilizado en Colombia .

Gravedad de los síntomas y control clínico

Para evaluar la gravedad de los síntomas del asma según la percepción de los pacientes, utilizamos la prueba de control del asma (ACT) previamente validada en Colombia : esta prueba tiene entre cinco (para personas mayores de 12 años) hasta siete preguntas (para personas entre 6 y 11 años de edad) sobre los síntomas comunes y la percepción del control del asma por parte del paciente, calificadas en una escala de 0 a 25 puntos (>12 años) o de 0 a 27 puntos (<11 años), basándose en la intensidad de los síntomas. Dependiendo de la edad, el ACT fue considerado como "control total" con 25 o 27 puntos, "buen control" con 20-25 o 20-26 puntos, y "no control" cuando era <20 puntos. Se realizó una espirometría al inicio del estudio y después de un año de seguimiento. También se recolectaron en cada cita médica (cada 3 a 4 meses) el número de exacerbaciones, frecuencia de uso de salbutamol por semana.

Para evaluar la gravedad de la rinitis, usamos el Cuestionario de Síntomas Alérgicos de la Rinitis (ARSQ); en la escala se evalúa los síntomas más comunes de la rinitis, clasificados en una escala de 0 a 4 puntos, se evaluaron según la intensidad (de ausente a muy grave). Se consideró leve si el paciente puntúa con 9 puntos o menos, moderado de 10 a 19 puntos y severo de 20 a 28 puntos .

Evaluación de farmacoterapia

Para el asma, registramos la farmacoterapia requerida para el control clínico de acuerdo con las recomendaciones del GINA. Además, asignamos para la terapia de cada paciente una puntuación de 0 a 7 puntos según los pasos de GINA (material suplementario, Tabla S1). Para la rinitis, registramos la farmacoterapia de acuerdo a los pasos de control del ARIA (Tabla S2). Durante el seguimiento, los pacientes sin control clínico continuaron el aumento escalonado de la farmacoterapia de acuerdo a la recomendaciones de las guías GINA y ARIA. Los pacientes con al menos 3 meses con control clínico tuvieron una reducción en el paso de farmacoterapia de acuerdo con los criterios médicos. Para evitar el sesgo, médicos externos al estudio realizaron la evaluación médica de los pacientes.

Tabla S1

Puntos de farmacoterapia de acuerdo a los pasos GINA. 2 veces por semanda 1 punto

Pasos GINA	Primera opción	Segunda opción	Puntaje
Paso 1	No necesita una terapia de control continua		0 puntos
	Baja dosis ICS <2 veces por semana - SABA >2 veces por semana	1 punto
Paso 2	Dosis baja de ICS	LTRA. Dosis baja de theophyline	2 puntos
Paso 3	Baja dosis de ICS/LABA	Dosis media de ICS	3 puntos
	Dosis alta de ICS. - Dosis baja de ICS/LABA +LTRA (o +theophylline)	4 puntos
Paso 4	Dosis media de ICS		4 puntos
Paso 5	Tiotropium*. - Omalizumab - Mepoluzumab		6 puntos
	Adicione una disis baja de OCS	7 puntos

LTRA: Receptor antagonista de Leukotriene. SABA: Short-acting beta2-agonist; ICS: Corticosteroides inhalados; OCS: Corticosteroides orales; LABA: long-acting beta2-agonist; OCS: Oral corticosteroids

Las dosis baja, media y alta ICS fueron definidas de acuerdo a la guia GINA. Tiotropium se dio solo para niños >12 años.

Tabla S2

Puntos de farmacoterapia de acuerdo a los pasos ARIA.

Pasos ARIA	Primera opción	Segunda opción	Puntaje
Leve intermitente	Anti-H1 intermitente oral (<2 veces por semana)	Decongestionante intra-nasal u oral (<10 dias por mes)	0 puntos
Anti-H1 intermitente oral (>3 dias por semana)		1 punto
Moderada/severa intermitente	Esteroides intra-nasal	Cromona local	2 puntos
Leve persistente	Esteroides intra-nasal y antiH1	Esteroides intra-nasal- y AntiL	3 puntos
Moderada/severa persistente	Esteroides intra-nasal + antiH1 + antiL	4 puntos

AntiH1: Antihistamina

Seguimiento

Se realizó una espirometría al inicio del estudio y después de 1 año de seguimiento. se obtuvieron en cada cita médica el número de exacerbaciones, uso de salbutamol (albuterol) por semana, visitas al servicio de urgencias y la evaluación de farmacoterapia ACT y ARSQ (cada 3 a 4 meses).

Consideraciones éticas

El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Universidad de Antioquia de Medellín, Colombia. Debido a que los participantes eran menores de edad, los padres dieron su consentimiento informado por escrito para su inclusión en el estudio. De acuerdo con la solicitud del comité de ética, los pacientes también dieron su consentimiento el cuál fue supervisado por un psicólogo infantil en niños menores de 10 años.

Análisis de los datos

Se realizó un doble chequeo de los datos por tres personas de forma independientes, todos los datos se ingresaron, categorizaron y analizaron utilizando el paquete “Statistical Package for Social Sciences” (SPSS versión 21, EE.UU.). Cbase en los datos de una encuesta epidemiológica previa y un análisis del asma infantil en Colombia , la prevalencia promedio de asma infantil en las áreas urbanas de Medellín fue del 11% y para la rinitis del 23%. No hubo datos disponibles para el área rural. Con un nivel de confianza del 95%, una potencia del 80% y un error de tolerancia del 0.5%, estimamos que 201 niños de zonas urbanas y 128 del área rural serían un número suficiente para estimar las estadísticas de población con el objetivo principal: comparar el tratamiento de niños con asma y rinitis de áreas urbanas y rurales en Medellín, Colombia.

La prueba de Chi-cuadrado se utilizó para comparar las tasas de prevalencia de la gravedad de la enfermedad y el tratamiento entre los grupos. Se usó la U de Mann-Whitney para comparar el control de los síntomas entre los grupos para una distribución anormal. Los resultados se presentan como intervalos de confianza del 95% cuando corresponde. Una p <0.05 se consideró estadísticamente significativa.

Resultados

Características de la población

De los 467 pacientes que consultaron durante el período de reclutamiento, se seleccionaron 442 pacientes y de estos 382 (86.4%) finalizaron el seguimiento (Fig. 1 y Tabla 1): 134 del área rural y 248 del área urbana. Las razones por la cual abandonaron el estudio fueron: mudarse fuera del área de estudio (n= 11), pérdida de contacto por direcciones inaccesibles (n= 23), falta de teléfonos (n= 16), conflictos sociales (n= 3), otras razones (n= 7). Estas familias se perdieron en un intervalo de 0 a 6 meses (Rural n= 20 y Urbano n= 40). Dermatophagoides spp (83%), fueron la fuente de sensibilización más importante, seguido por el perro (28%) e insectos (24%). La sensibilización a la leche y al huevo fue inferior al 5%. La atopia (p <0.07) y la polisensibilización (p <0.08) fueron un poco más altas en áreas urbanas que rurales, pero no fueron estadísticamente significativas.

Figura 1

El diagrama de flujo representa los diferentes momentos del estudio y las intervenciones durante cada paso. ACT: prueba de control del asma. ARSQ: Control de los síntomas de la rinitis alérgica.

Tabla 1

Características Socio-demográficas.

Características Socio-demográficas	Rural n (%)	Urbano n (%)	p
Población n= 382	134 (35.1)	248 (64.9)	>0.1
Hombres n= 236, 61.7%	80 (59.7)	156 (62.9)	>0.1
Edad media (rango)	8 (6-14 SD 4)	7 (6-14 SD 5)	>0.1
Asma	80 (59.7)	186 (75)	0.07
Rinitis	112 (83.5)	224 (90.3)	0.09
Atopia	329 (86.1)	351 (91.8)	0.07
Gas natural	120 (89.5)	234 (94.3)	>0.1
Electricidad	124 (92.5)	248 (100)	0.08
Basura quemada en casa	24 (19.3)	10 (4)	0.04
Exposición pasiva a basuras	28 (20.8)	20 (8)	0.05
Agua de grifo	124 (92.5)	238 (95.9)	>0.1
Aguas residuales	112 (83.5)	351 (91.8)	0.08
Casas de material	120 (89.5)	238 (95.9)	0.09
Piso cubierto	114 (85.0)	234 (94.3)	0.06
Estrato Socioeconómico (1 a 3)	130 (97.0)	218 (87.9)	0.05
ACT basal	18 (2-27 DE: 8)	15 (2-27 DE: 14)	0.06
ARSQ basal	12 (0-28 DE: 7)	16 (0-28 DE: 12)	0.04

ACT: prueba de control del asma.

ARSQ: Control de los síntomas de la rinitis alérgica.

Una p <0.05 fue estadísticamente significativo

Los porcentajes se presentan entre paréntesis

DE: Desviación estándar

La mayoría de los habitantes que vivían en áreas urbanas y rurales eran pobres según los índices gubernamentales, pero la mayoría de ellos tenían accesos a los servicios básicos (Tabla 1). La basura quemada en casa era significativamente más frecuente en el grupo rural que en el urbano. No observamos que los indicadores de pobreza / antihigiénicos fueran factores de riesgo para una mayor gravedad de asma o rinitis, pero se asoció con mayores niveles de IgE específica entre pacientes del área urbana y polisensibilización (datos no mostrados). No hubo diferencias significativas entre los pacientes que terminaron el estudio frente a los que abandonaron.

Control ACT y ARSQ

Al inicio, los pacientes en el área urbana presentaron un menor control del asma y la rinitis de acuerdo con el ACT (p: 0.06) y ARSQ (p: 0.04) (Tabla 1). El control clínico según ACT para el asma fue similar en ambos grupos, sin presentar diferencias significativas, pero hubo una tendencia en tener un mejor control clínico en los pacientes del grupo rural (3 meses p: 0.07, 6 meses p: 0.08, 9 meses p: 0.08, 12 meses p: 0.07) (Fig. 2A). Después de 3 meses, entre el 60 y el 70% de los pacientes presentaron un buen control o un control completo en ambos grupos con mejoría a través del tiempo, sin embargo, el 30% de los pacientes no presentaron un control y requirieron un aumento del uso de la farmacoterapia.

Figura 2

Porcentaje de control de acuerdo a ACT y ARSQ. ACT: prueba de control del asma. ARSQ: Control de los síntomas de la rinitis alérgica. La p <0.05 fue estadísticamente significativa.

Después de 6 meses y durante el resto del seguimiento, hubo una reducción en el requerimiento de salbutamol y en la asistencia al departamento de emergencias (Tabla 2). Esta disminución fue más acentuada en el grupo rural. Además, no hubo diferencias significativas entre los grupos en los resultados de espirometría según la relación FEV1 media o FEV1 / FVC, pero hubo más pacientes en el área urbana con FEV1 inferior al 80% (Tabla 2).

Tabla 2

Exacerbaciones y función pulmonar.

	Rural n= 80 (59.7%)	Urbano n= 186 (75%)	p
Días con salbutamol por mes: Inicial/12 meses	4.8/2.4 (-50)	6.3/4.5 (-28.5)	0.01
Días en departamento de urgencias: Inicial/12 meses	1.4/0.4 (-71.4)	1.8/0.8 (-55.6)	<0.01
Inicial FEV1 (% predictivo)	87+14	84+17	>0.1
Inicial FEV1 <80% no. (%)	8 (10.0)	26 (13.9)	0.05
Inicial FEV1/FVC radio	86 + 13.4	81 + 10.4	>0.1
1 año FEV1 (% predictivo)	91 + 14	86,4+15	0.07
1 año FEV1<80% no. (%)	2 (2.5)	20 (10.7)	0.05
1 año FEV1/FVC radio	88 + 13.4	85 + 10.4	>0.1

La espirometría se realizó al comienzo y después de 12 meses. El uso de salbutamol y la frecuencia de asistencia al servicio a urgencias se obtuvieron en la primera y la última consulta médica.

Los porcentajes se presentan entre paréntesis

Con respecto a la rinitis, se presentaron resultados similares según el ARSQ en ambos grupos, sin embargo, en el grupo rural se observó una ligera tendencia a un mejor control, pero no fue estadísticamente significativa (3 meses p: 0.06, 6 meses p: 0.08, 9 meses p: 0.06, 12 meses p: 0.08) (Fig. 2B). Un gran número de pacientes durante el seguimiento tuvieron un control más adecuado para la rinitis que para el asma y menos del 12% en ambos grupos de pacientes con rinitis no alcanzaron el control al final del estudio.

Respuesta farmacoterapia

Al inicio, los pacientes en el área urbana tenían mayor gravedad que los pacientes en el área rural y requerían una dosis más alta de farmacoterapia para el asma (Fig. 3): Media del grupo de área rural 2.5 puntos (DS: 2) vs. media del grupo de área urbana 3.2 puntos (DS: 3) (p: 0.03). Durante el seguimiento, ambos grupos presentaron una reducción en la farmacoterapia siendo más alta en el grupo del área rural: Media del grupo de área rural 1.6 puntos (DS: 2) vs. media del grupo de área urbana 2.8 puntos(DS: 3), respectivamente (p: 0.03).

Figura 3

Comparación de la puntuación de farmacoterapia en el asma (A) y la rinitis (B). Se compararon los cambios en la farmacoterapia a lo largo del tiempo (inicial versus 12 meses) y grupos (rural versus urbano). Los porcentajes representan modificaciones en la farmacoterapia: los valores negativos representan una reducción. La p <0.05 fue estadísticamente significativa.

Además, después de 12 meses, los pacientes en el área rural tenían una mayor suspensión de todos los medicamentos debido a un control clínico completo del asma (Fig. 3).

Para el caso de los pacientes con rinitis, después de 6 meses también se observó una reducción en el uso de farmacoterapia hasta el final del estudio, siendo mayor la reducción en el grupo rural (0 meses / 12 meses): Rural 2 / 1.6 (-20%) puntos y urbano 2.4 / 2.1 (-12.5%) puntos (Fig. 3). La suspensión de la farmacoterapia para la rinitis (18% frente a 8% p: 0.03) y el asma (23% frente a 12% p: 0.01) también fue mayor en el grupo rural.

El uso de terapia alternativa, inmunoterapia específica, antibióticos y medicina china, no fue significativamente diferente entre los grupos estudiados y tuvo pocos cambios a lo largo del tiempo (p: 0.18).

Discusión

A nuestro conocimiento, este estudio es el primero que compara el tratamiento médico para el asma y la rinitis entre áreas urbanas y rurales en América Latina. En las áreas rurales y urbanas, hubo una mayor prevalencia de asma en el sexo masculino. Este resultado es comparable a lo observado en la población rural y urbana de niños chinos y a la población española ,.

Una alta exposición a los irritantes del tracto respiratorio favorece la cronicidad de la inflamación y genera cambios epiteliales que empeoran la enfermedad y dificultan su reversibilidad . Clínicamente esto se traduce en una mayor gravedad de los síntomas ,. Encontramos que las personas ubicadas en el área urbana necesitan una mayor cantidad de medicamentos para lograr un buen control de sus síntomas, y también presentan un mayor número de asistencia de emergencia y necesidad de salbutamol que el grupo rural, lo que indica que la población urbana tiene más síntomas respiratorios graves que los pacientes que viven en el área rural. La razón de esta tendencia a menor gravedad de la rinitis y el asma en las zonas rurales y una mayor tendencia de la atopia en el área urbana no está definida . Estudios previos han observado, que la cercanía a las granjas de agricultura y ganadería confiere una protección contra el asma , lo cual puede deberse a una mayor exposición contra diversas proteínas de forma natural y una disminución en el contacto con diversos productos químicos a los que las personas en la ciudad suelen estar expuestas por aire y alimentos procesados que favorecen la gravedad de estas enfermedades respiratorias . Aunque estos factores no se evaluaron directamente en este estudio, suponemos que pueden influir en nuestros resultados: el nivel de contaminación en Medellín es uno de los peores de la región y debido a las condiciones geográficas del Valle de Aburrá, se mantiene principalmente concentrado en el área urbana . Además, la mayor concentración de industrias se ubica en la zona urbana, mientras que la agricultura y los productos de manufactura son la principal fuente de producción en el área rural. Según los índices nacionales de pobreza, la mayoría de la población tiene bajos ingresos, sin embargo, en nuestro estudio más del 90% de las familias incluidas tenían una casa hecha de material y condiciones adecuadas de drenaje en ambos grupos, lo que indica que los servicios básicos de higiene son similares. Teniendo en cuenta que la ascendencia genética en ambas áreas es la misma ,, esto sugiere que los factores ambientales y tal vez los factores culturales son más importantes para explicar estas diferencias, como la contaminación del aire, que hemos sugerido anteriormente. Los pacientes en el área rural tuvieron una mayor exposición a la quema de basura, aunque no encontramos diferencias significativas entre los grupos expuestos y no expuestos (p >0.1).

Según las guías GINA y ARIA, el tratamiento con una dosis diaria regular de esteroides es altamente efectivo para reducir los síntomas y reducir el riesgo de exacerbación del asma. Sin embargo, de manera similar a los estudios en chinos , según el ACT, solo el 30% de los niños asmáticos en áreas rurales y urbanas tenían control completo y 30% no tenían un control incluso con terapias adicionales. Una posible explicación es que el ACT no tiene suficiente sensibilidad para diferenciar el nivel de control y esto estaría apoyado en que, de acuerdo a la escala visual análoga, la mayoría de los pacientes informaron un buen control clínico. Sin embargo, ACT tiene preguntas objetivas que han sido previamente validadas , lo que sugiere que las terapias actuales no son lo suficientemente efectivas para lograr el control completo del asma en un número significativo de pacientes . Otras razones como la falta de adherencia, la baja disponibilidad de medicamentos o el tipo manejo previo al estudio del asma también podrían contribuir a la baja respuesta. Incluso con estas consideraciones, los pacientes del área rural requirieron un menor uso de la farmacoterapia que los pacientes del área urbana para un buen control en el asma y la rinitis. Además, un número significativo de pacientes del grupo rural suspendieron los medicamentos y requirieron un menor uso de salbutamol, así como una disminución en la asistencia al departamento de emergencia y tuvieron mejores resultados de espirometría antes y después de la farmacoterapia.

La rinitis es la enfermedad respiratoria más común . Algunos estudios han observado que su impacto en la calidad de vida puede ser mayor que el causado por el asma . En nuestro estudio observamos que el control clínico de la rinitis era más alto que el del asma, pero el número de pacientes con una suspensión completa del tratamiento nasal fue menor. Teniendo en cuenta que un número significativo de pacientes tienen una remisión de síntomas bronquiales antes de la pubertad, nuestros resultados indican que esta remisión no se aplica a los síntomas nasales ya que en pacientes con asma con remisión bronquial no estaban necesariamente acompañados de una remisión de la rinitis. Incluso con una tasa de remisión más baja, similar al asma, los pacientes del área rural tenían un mejor control de la rinitis y toleraron una mayor reducción de la farmacoterapia lo que sugiere, una vez más, la influencia de algunos factores ambientales urbanos.

Nuestros resultados tienen varias implicaciones. Además de los aspectos clínicos que sufre el paciente, la falta de control tiene para ellos y su familia un gran impacto social y económico: los niños con síntomas respiratorios no controlados, tienen un rendimiento escolar más bajo y pueden tener trastornos de la personalidad . La falta de control de los síntomas resulta en una polifarmacia del paciente, con un mayor costo económico para el sistema de salud y la familia, junto con un mayor riesgo de eventos adversos ,. Por lo tanto, es necesario el estudio de los factores que conducen a una mayor gravedad del asma y la rinitis, especialmente la identificación de aquellos factores que pueden ser modificables y reducir el impacto social y económico de la familia.

Nuestro estudio tiene algunas limitaciones. Las condiciones socioculturales y ambientales de cada región limitan la extrapolación de nuestros resultados a otras poblaciones . Sin embargo, los resultados del estudio ISAAC indican que muchos de los factores de riesgo para el asma están presentes en todo el mundo ,. Por lo tanto, es necesario realizar estudios similares en otras poblaciones para evaluar la reproducibilidad de nuestros resultados e identificar los principales factores asociados. Debido a que nuestro estudio se realizó en niños, no evaluamos si la mayor gravedad del asma y la rinitis en el área urbana se extiende hasta la edad adulta. Nuestra hipótesis es que sí, ya que la inflamación crónica a nivel del tracto respiratorio durante la infancia podría generar cambios que no se revertirían en la edad adulta .

Conclusión

En comparación con el área rural, la ubicación urbana tiene importantes consecuencias en la gravedad y el control del asma y la rinitis, que no se controlan por completo a pesar del uso de la farmacoterapia. La identificación de los factores de riesgo ambientales asociados con estos resultados podría ayudar a mejorar el control del asma en áreas urbanas y rurales.