INTRODUÇÃO

Os primeiros relatos publicados sobre o uso da trombolisina (mistura de estreptoquinase e plasminogênio) em 43 pacientes (30 normotensos) para o tratamento fibrinolítico do tromboembolismo pulmonar (TEP), baseados em estudos realizados entre 1958 e 1964 no Instituto Sloan Kettering em Nova Iorque, demonstraram resultados que não eram motivo para empolgação, tampouco para consternação1. Até os dias atuais, observamos um cenário similar, não havendo melhora significativa nos resultados publicados com o passar do tempo, ao mesmo tempo em que não se observam complicações proibitivas ao seu uso, e ainda permanece a dúvida de quais pacientes teriam maior benefício com essa terapêutica.

Nos últimos 30 anos, a mortalidade do TEP nos primeiros meses permaneceu acima dos dois dígitos (17%)2 - 4. A morte secundária ao TEP ocorre pela insuficiência aguda do ventrículo direito (VD) causada pela brusca obstrução de uma artéria pulmonar que culmina em um choque cardiogênico pela falha progressiva da pré-carga do ventrículo esquerdo (VE)5.

A terapia fibrinolítica sistêmica (TFS) pode, em pouco tempo, diminuir a massa trombótica, corrigir a hipertensão pulmonar (HP) secundária ao TEP, otimizar os parâmetros hemodinâmicos e melhorar a oxigenação e o fluxo capilar, levando ao rápido alívio dos sintomas, além de eliminar os trombos remanescentes da pelve ou de membros inferiores (MMII), reduzindo o risco de recidiva de embolia pulmonar6.

O único trabalho que comparou a mortalidade da TFS com a causada pelo uso de heparina no tratamento do TEP maciço com instabilidade hemodinâmica (IH) foi suspenso precocemente devido à elevada taxa de mortalidade no braço da heparina, enquanto que no braço da TFS essa taxa foi de zero7. Desde então, os pacientes com TEP e IH são os principais candidatos à TFS. Por outro lado, o risco de morte, a recorrência do TEP e o desenvolvimento da HP crônica são mais frequentes nos pacientes com insuficiência aguda de VD (TEP submaciço)8; em vista disso, por muitos anos se discutiu a ampliação do uso da TFS nesses pacientes, por serem muito mais frequentes do que aqueles com IH9. Porém, os trabalhos publicados em que se comparou o uso de heparina com a TFS no TEP submaciço não demonstraram redução significativa da mortalidade com o uso da TFS e, portanto, o uso desta se estabeleceu apenas naqueles 3 a 5% dos pacientes de TEP que apresentam IH8.

Os defensores da TFS no TEP submaciço argumentam que as populações avaliadas nos ensaios clínicos são enviesadas, como por exemplo no estudo Management Strategies and Prognosis of Pulmonary Embolism-3 (MAPPET 3), bi qual somente 31% dos pacientes tinham dilatação do VD, resultando em uma mortalidade no braço da heparina de 2%, bem abaixo dos 10% esperados e que, ao permitir o resgate com a TFS nesse braço, favoreceu a sobrevida do grupo controle10. Há também crítica em relação ao “n” atingido, pois, somando todos os pacientes dos trabalhos randomizados, teremos um pouco mais de 1.000 que receberam a TFS, o que seria uma amostra insuficiente10. Há que se ressaltar, porém, que esses trabalhos também demostram redução significativa dos parâmetros secundários, como melhora rápida da HP e redução da massa trombótica e da dilatação do VD11.

Naturalmente, um dos grandes problemas relacionados ao uso da TFS é o aumento do número de sangramentos maiores (10 a 20%), particularmente no sistema nervoso central (SNC), com uma morbimortalidade de até 55%, o que limita claramente o benefício de seu uso12 , 13.

Portanto, atualmente os consensos sobre o manejo do TEP são claros e objetivos em afirmar que a única indicação precisa da TFS é o paciente com IH3 , 14 , 15. O nono consenso da American College of Chest Physicians (ACCP) de 2012 sugere a TFS apenas no TEP grave com falência de VD e sem IH e, mesmo assim, com um nível de evidência muito fraco (2C) e após avaliação individualizada dos riscos e benefícios14.

Estudo recém-publicado descreve a experiência do uso de TFS em 20% dos hospitais americanos. Apenas 2,1% dos mais de 90.000 pacientes com diagnóstico de TEP entre os anos de 2008 e 2011 receberam TFS, e no subgrupo de pacientes que necessitaram vasopressores para manutenção da pressão arterial (PA) apenas 13,2% a receberam16 , 17.

O objetivo deste artigo é discutir os riscos e benefício da TFS no tratamento do TEP e quais pacientes se beneficiariam de fato. Para isso, foi feita uma revisão bibliográfica dos artigos publicados em inglês na PubMed nos últimos 10 anos.

ESTRATIFICAÇÃO DE RISCO NO TEP

Para identificarmos o paciente ideal para o uso de TFS, foi proposto classificá-los segundo o risco de vida e o prognóstico do evento. Em muitos estudos procuraram-se marcadores secundários de gravidade do TEP, denominados de complicações do TEP, como a necessidade da repetição da TFS, o uso de suporte ventilatório e hemodinâmico com agentes inotrópicos para manutenção da PA, ressuscitação cardiopulmonar e recidiva do evento18.

O TEP pode ser classificado como de baixo (normotensão sem falência de VD), moderado (normotensão com falência de VD) e alto risco (hipotensão refratária)19 , 20.

Essa classificação, apesar de prática, apresenta um problema relativo à definição da falência do VD, seja por dilatação ou disfunção, que se baseia em critérios pouco claros e subjetivos, e isso acaba imputando em uma incapacidade de predizer com precisão a sua morbimortalidade20 - 22. Esse fato expõe a necessidade de se avaliar marcadores de gravidade mais fidedignos para ajudar na definição da terapêutica. Ou seja, definir se basta a anticoagulação plena com heparina ou se é necessário utilizar a TFS nesse perfil de pacientes que poderiam evoluir para um pior prognóstico6.

Certamente, esse é o principal desafio que se enfrenta na terapêutica do TEP.

Critérios clínicos de prognóstico

Exceto o paciente com PA sistólica menor que 90 mmHg por choque cardiogênico, a avaliação de determinados parâmetros clínicos como congestão hepática, turgência jugular, sopro sistólico em topografia de valva pulmonar e, especialmente, sinais indiretos de choque (hipotermia, confusão mental, síncope, taquicardia, hipotensão progressiva e hipoxemia que requer assistência respiratória), melhoraram a capacidade preditiva de complicações no TEP23.

O escore de risco clínico mais reconhecido é o PESI (Pulmonary Embolism Severity Index), que classifica os pacientes em cinco categorias de risco. Os pacientes das categorias de menor risco (categorias I e II) tiveram uma mortalidade de 2% ao mês, enquanto que nos de maior risco (categoria V) esta foi de 14%24. Em 2010, é publicado o PESI simplificado, com cinco parâmetros de fácil mensuração: idade > 80 anos, câncer ativo, doença cardiopulmonar crônica, frequência cardíaca (FC) > 110 bpm e PA sistólica < 100 mmHg, cada um valendo um ponto Esse escore é validado e útil para identificar os pacientes com bom prognóstico25 e separa aqueles em TEP de baixo risco (PESI 0), com mortalidade de 1,1% ao mês, daqueles de moderado/alto risco (PESI ≥ 1), com mortalidade de 8,9% ao mês .

a) Eletrocardiograma: Apesar de ser um método de fácil execução, não aparece na maioria dos algoritmos de avaliação do TEP. Pode apresentar alterações como um novo bloqueio de ramo direito, supra ou infraelevação de segmento ST anteroseptal e/ou padrão S1Q3T3.

b) Ecocardiograma: é uma ferramenta muito útil na avaliação da falência do VD, pois exibe uma imagem dinâmica da sua função contrátil, pode ser executado à beira do leito em um paciente instável e não é invasivo, o que permite a sua repetição regular no acompanhamento da TFS. Além disto, permite mensurar e avaliar o tamanho do VD e a sua relação com o VE (índice VD/VE), a presença de hipocinesia da parede livre do VD, o movimento paradoxal do septo interventricular (sinal de McConell), a perda do colapso inspiratório da veia cava inferior, a intensidade da HP e a regurgitação da valva tricúspide23 , 26. Possui limitações como ser uma técnica examinador dependente e não ter ainda padronização nos critérios de definição de falência do VD.

c) Tomografia computadorizada (TC): técnica muito útil na avaliação do diâmetro do VD e sua relação com o de VE (na altura das valvas tricúspide e mitral, se maior que 0,9 configura-se um VD dilatado). Com os dados do Prospective Investigation of Pulmonary Embolism Diagnosis (PIOPED) II, observou-se que esse parâmetro se associava a uma maior mortalidade (RR: 1,27)27, e uma metanálise observou que esse parâmetro aumentava em 2,5 vezes a mortalidade28. Seu valor como método único é limitado e tende a magnificar a quantidade de pacientes com o VD dilatado (no PIOPED II, 50% dos pacientes normotensos tinham o VD dilatado).

d) Peptídeo natriurético tipo B (BNP) e seu fragmento terminal NT-pro-BNP: esses biomarcadores secretados pelo miocárdio quando exposto à dilatação excessiva de suas fibras, é um marcador indireto da dilatação do VD. Em uma revisão de 13 estudos, observou-se que no TEP a sua elevação sérica ocorria em 51% dos casos e que isso estava diretamente relacionado ao aumento de mortalidade, 16,8% versus 1,7% no grupo com valores normais29. Por outro lado, valores normais do BNP (< 100 ng/L) praticamente descartam TEP complicado em pacientes de baixo risco clínico (PESIs = 0)23. Valores falsos positivos podem aparecer em situações de estimulação neuro-humoral, inflamação e isquemia30.

a) Troponina T cardíaca (TT): é um marcador de lesão miocárdica que no TEP normotenso está associado a maior mortalidade (RR: 5,9); porém, não deve ser usado como parâmetro único. Em revisão que avaliou nove estudos, 28% dos pacientes com TEP normotensos tinham a TT positiva (> 0,1 ng/mL) e a mortalidade nesse grupo foi de 15,9% versus 3,4% no grupo sem elevação desta29.

b) TT de alta sensibilidade (TTas): parece ser um método com melhor valor preditivo (VP) negativo, pois permite inclusive o ajuste com a idade29.

c) Proteína cardíaca de união aos ácidos graxos (heart-type fatty acid binding protein, H-FaBP): outro marcador de lesão cardíaca que é liberado no TEP grave, porém não está habitualmente disponível nos exames laboratoriais de rotina29.

a) Trombose venosa concomitante: esse marcador de massa trombótica global ajuda na avaliação do risco de recidiva do TEP. No estudo PROSPECT, a presença de trombo no eco-Doppler colorido venoso profundo de MMII é um marcador independente de morte em pacientes normotensos e que não receberam TFS22.

b) Dímero D: Valores acima de 2.000 µg/L no registro RIETE se associaram com maior mortalidade (7% versus 2,7%)31.

Massa trombótica

Outros marcadores prognósticos no TEP, porém ainda não validados, são a hiponatremia32 e o aumento do ácido lático33.

COMBINAÇÃO DE FATORES

Como nenhum dos marcadores tem capacidade suficiente para corroborar a TFS individualmente, podemos utilizar a combinação destes para tentar otimizar a sua indicação. Quando se combina um marcador de lesão com um marcador de dilatação do VD, o VP de complicação ou morte na TFS aumenta entre 15 e 20%, e se a isso se acrescentam os fatores clínicos de risco (por exemplo, PESIs ≥1) ou um marcador de massa trombótica, o VP aumenta em 20 a 30%22.

No escore BOVA, em 2.874 pacientes com TEP e normotensos, sobre sete pontos possíveis, ter quatro (grau III) se relacionou com mortalidade de 10,5% ao mês e com complicações do TEP em 29 a 37%. Nesse escore, a PA sistólica abaixo de 100 mmHg, a TT positiva e a dilatação do VD (ecocardiograma ou TC) somavam dois pontos cada e o aumento da FC (> 100 bpm), um ponto34.

No estudo PROSPECT, em 591 pacientes com TEP e normotensos, avaliou-se a TT, o ecocardiograma e a ecografia de MMII. Cada um desses parâmetros isolados tinha um VP positivo de mortalidade de aproximadamente 10%; porém, quando se combinavam dois deles, esse valor chegava a até 25% no grupo com PESI de alto risco22.

O escore FAST modificado substituiu a H-FaBP pela TTas e avaliou 388 pacientes com TEP e normotensos. Na presença de síncope ou TTas se atribuía 1,5 pontos e na de taquicardia (> 100 bpm), um ponto. Se o paciente atingia três ou mais pontos, era considerado de alto risco29.

Existem algoritmos que associam marcadores clínicos com laboratoriais e de imagem, porém ainda não está clara qual a combinação ideal para determinar o paciente com TEP de risco intermediário e mau prognóstico.

Risco de sangramento com agentes fibrinolíticos sistêmicos

O sangramento maior ou fatal por hemorragia do SNC é a principal limitação para o uso generalizado da TFS no TEP, especialmente no paciente considerado de risco intermediário35. Uma revisão sistemática de trabalhos randomizados de TFS no TEP, demostrou uma incidência de 9,24% de sangramento maior em 2.115 pacientes versus 1,45% no braço da heparina12. No estudo Pulmonary Embolism Thrombolysis (PEITHO), observou-se 11,5% de sangramento maior na TFS versus 2,5% no uso da heparina. Quando se avaliou apenas o sangramento do SNC, observaram-se taxas de dois e 0,2% respectivamente36.

Nos registros como o International Cooperative Pulmonary Embolism Registry (ICOPER), que incluem uma amostra mais realista da população geral, é observada uma maior quantidade de sangramentos maiores, que chega a superar os 20%37. Em outras séries, observa-se uma frequência de sangramento de SNC superior a 2%, com uma mortalidade de 55%38. Esses dados demonstram ser primordial a identificação do paciente que está sob risco maior de sangramento39.

Os critérios propostos pela ACCP em 201640 são:

Contraindicação absoluta para o uso de trombolíticos: história de sangramento em SNC, acidente vascular isquêmico (< 3 meses), cirurgia de SNC ou trauma maior (< 1 mês), sangramento ativo, tumor de SNC ou anomalia estrutural cerebral, dissecção aórtica, ressuscitação cardiopulmonar prolongada (> 10 minutos), discrasia sanguínea, INR > 1,7 e plaquetopenia (< 100.000/mm3).

Contraindicações relativas para o uso de trombolíticos: PA sistólica > 180 mmHg, idade > 75 anos, sangramento recente (fora do SNC), gestação, pericardite aguda, derrame pericárdico, malformações vasculares, retinopatia diabética, anticoagulação, punções vasculares não compressíveis e recentes, cirurgia recente (< 2-4 semanas) e úlcera péptica ativa.

Fatores de risco de sangramento do SNC com o uso de trombolíticos39 , 41: idade > 65 anos, peso < 50 kg, anemia, insuficiência renal ou hepática, neoplasia em atividade, diabetes melito, uso de antiagregantes plaquetários ou anti-inflamatórios não hormonais, sexo feminino e risco de sangramento RIETE > 4 (Tabela 1)42.

Tabela 1

Escala RIETE de risco de sangramento.

Escala de risco de sangramento RIETE modificada
Variável	Pontos
Hemorragia maior recente (< 1 mês)	2
Creatinina > 1,2 mg/dL	1,5
Anemia	1,5
Câncer	1
Idade > 75 anos	5
Risco baixo: 0; Risco intermediário: 1-4; Risco alto: > 4

Essa extensa lista de fatores de risco e de contraindicações deixa cerca de 50% dos pacientes de TEP impossibilitados de receber a TFS, porém em algumas situações especiais podemos pensar nessa possibilidade12. O sangramento na TFS ainda permanece sob debate, e opções como diminuição da dose em bolus preconizada e seu uso local com cateter (trombólise fármaco-mecânica) já são utilizadas e começam a mostrar resultados promissores.

Dose de fibrinolíticos sistêmicos no TEP

Já está bem estabelecido que a TFS pode ser administrada em até 14 dias após o evento, porém quanto mais cedo isso for feito, preferencialmente antes de 72 h, maior a chance de reperfusão clinicamente relevante. As infusões de 2 h de duração provocam menos sangramentos maiores quando comparadas às de 24-48 h, e devem ser utilizadas preferencialmente. A determinação do local de punção para a angiografia deve ser feita com controle ecográfico e por um médico experiente3 , 14 , 16. As duas opções para a TFS no Brasil são: a alteplase e a estreptoquinase.

Alteplase (rtPA): ativador tissular de plasminogênio recombinante (Actilyse®, Boehringer Ingelheim), disponível em frascos de 50 mg. Específico para a fibrina, sua vida média é de apenas 5 minutos e é catabolizado no fígado. A dose utilizada no TEP é de 10 mg infundido em bolus (1 a 2 minutos) e 90 mg em infusão contínua por 2 h.

No estudo MOPPET avaliou-se a dose de 50% em bolus de 15 minutos em 121 pacientes com TEP maciço avaliados pela angiografia (trombo em pelo menos 70% da árvore vascular). Não houve diferença na mortalidade e na recorrência, porém houve no desenvolvimento da HP crônica em 2 anos (57 versus 16%)43.

Estreptoquinase (Streptase®, CSL Behring) em frascos de 1,5 milhões unidades internacionais (UI). A dose utilizada no TEP é a infusão de 1,5 milhões UI em 2 h ou 250.000 UI em 30 minutos e após, 100.000 UI por hora em 12 a 24 h. Trata-se de uma proteína não enzimática isolada do estreptococo β hemolítico do grupo A de Lancefield, e pode induzir a formação de anticorpos. Sua vida média é de cerca de 12 minutos e sua inativação é feita pelos anticorpos circulantes produzidos pela exposição prévia ao estreptococo, na ausência deles a sua meia vida pode chegar a até 83 minutos.

Logo após o término da infusão da TFS, deve-se reiniciar a terapia com heparina não fracionada (HNF), caso o tempo de tromboplastina parcial ativada (activated partial thromboplastin time, PTTa) esteja menor que duas vezes o valor basal. Se em 24 h o paciente permanecer estável, pode-se trocar a HNF por heparina de baixo peso molecular. Outro parâmetro que se pode utilizar para reiniciar a HNF é o nível sérico de fibrinogênio, que deve estar acima de 100 mg/dL15 , 16 , 44.

Paciente com TEP maciço (alto risco)

O paciente com IH é um paciente crítico e com mortalidade muito alta em poucas horas. Esse paciente se apresenta hipotenso (PA sistólica < 90 mmHg) e com sinais de hipoperfusão periférica (sudorese, déficit sensorial, oligúria, hipotermia, taquicardia e hipoxemia). No estudo ICOPER, o TEP maciço apresentou uma mortalidade de 52,4% ao mês, e se o paciente apresentava choque cardiogênico ou parada cardiorespiratória, esta chegava a até 70%45. Nesses casos, o paciente deve ser rapidamente submetido a TFS46 , 47.

Um parâmetro sensível de gravidade e que auxilia na definição de paciente de alto risco é o shock index, que é a simples divisão da FC pela PA sistólica. Qualquer número superior a um denota um marcador de gravidade48.

Esses pacientes têm comprometimento de pelo menos 50% do território da artéria pulmonar na angiografia, e esse dado pode-se objetivar com o índice de Miller, que pontua a gravidade do TEP de acordo com o número de ramos obstruídos49. A definição de TEP massivo pelas imagens se dá quando se tem mais de 17 pontos de 34 possíveis (índice de Miller > 0,5).

As evidências em que se baseia a indicação da TFS no TEP maciço são muito escassas. O único trabalho randomizado sobre o assunto avaliou apenas oito pacientes com hipotensão e o resultado foi categórico: os quatro pacientes que receberam a TFS com estreptoquinase em 2 h sobreviveram e os quatro tratados com heparina morreram por TEP49.

Outros trabalhos da década de 70 incluíram pacientes com TEP grave tratados com TFS, porém usaram critérios angiográficos de gravidade e diferentes esquemas de tratamento9 , 50 - 52.

Esse nível de evidência fraco se reflete na diretriz da ACCP de 2012, na qual o uso da TFS no TEP maciço apresenta um nível de evidência 2C14.

Paciente com TEP submaciço (risco moderado)

Esse é o grupo de pacientes mais complexos para se definir a indicação da TFS52.

No estudo MAPPET 3, que avaliou 256 pacientes com HP ou falência de VD, o braço em que foi usado rtPA apresentou redução da IH, de 24 para 10%, porém houve elevação de sangramentos maiores, de 0,8 para 3,6%10.

O estudo PEITHO avaliou 1.006 pacientes com TEP submaciço (dilatação e disfunção de VD), e apesar de a TFS corrigir a IH de 5 para 1,6%, houve aumento de sangramentos maiores, de 2,4 para 11,5%, e de sangramentos no SNC, de 0,2 para 2%36. Em outros registros, a mortalidade aumentou com a TFS quando comparada à heparina53.

Outra metanálise que avaliou quatro estudos e 1.775 pacientes com TEP submaciço evidenciou uma queda da mortalidade de 3,9% no braço da heparina e de 2,2% com a TFS, o que se deve ao aumento de sangramento maior de 3,4 para 9,2% com a TFS12.

Outras duas metanálises recentes apresentam resultados semelhantes54 , 55. Entretanto, os únicos dois estudos que avaliaram os pacientes a longo prazo demonstraram diminuição da HP com a TFS11 , 43. Com base nesses dados descritos, recomenda-se a TFS no TEP submaciço para aqueles pacientes que têm baixo risco de sangramento e evidências de deterioração clínica21 , 40.

a) Trombolíticos dirigidos por cateter (TDC)

Alternativas para a TFS

O conceito de combinação de baixas doses locais de fibrinolíticos associados à lise mecânica do trombo vem se estabelecendo com o passar dos anos56 , 57. Essa associação permite um efeito hemodinâmico imediato, devido à ruptura mecânica do trombo aliada a uma maior concentração do agente fibrinolítico no local, evitando a ação sistêmica da terapia fibrinolítica e diminuindo o risco de sangramentos maiores58 - 60.

O estudo SEATTLE II com 150 pacientes com TEP maciço ou submaciço tratados com 20 mg de rtPA demonstrou em 30% destes, a correção da disfunção de VD e da HP em 24 h, sem nenhum sangramento de SNC61, e o estudo ULTIMA, com 59 pacientes, também observou uma rápida melhora dos parâmetros de dilatação de VD sem sangramentos maiores (apenas 3,6% de sangramentos menores)62.

As limitações dessa técnica são a necessidade de uma equipe especializada, o custo de material e ainda uma escassa evidência científica21 , 40, ficando seu uso restrito aos pacientes que não têm boa evolução com o tratamento sistêmico.

b) Embolectomia cirúrgica

Esse método requer esternotomia e by-pass cardiopulmonar, além de uma equipe cirúrgica experiente disponível, e só é recomendado quando há contraindicação para o uso de fibrinolíticos ou naqueles casos refratários à TFS40.

O papel dos anticoagulantes orais diretos (DOACs) na TFS

Os DOACs foram excluídos dos estudos de TEP quando se preconizava a TFS, e portanto, até o momento, o uso simultâneo dos mesmos com agentes fibrinolíticos está contraindicado por falta de evidência científica63.

CONCLUSÃO

O uso da TFS, sistêmica ou local, em casos de TEP ainda requer evidência científica mais densa, apesar de muitos trabalhos já demonstrarem melhoras dos parâmetros hemodinâmicos e da sobrevida, especialmente em pacientes com IH. Nos pacientes com TEP e estáveis hemodinamicamente, porém com sobrecarga de VD, há que se levar em consideração o risco de sangramento maior ou no SNC, para avaliar o real benefício da TFS. Portanto, a TFS só deve ser considerada naqueles pacientes com baixo risco de hemorragia e cuja evolução clínica for desfavorável, a despeito da correta anticoagulação. O uso de TDC, se disponível, poderá ser uma opção mais segura, porém necessita de maior evidência científica para ser recomendada de rotina.

INTRODUCTION

The first published reports of thrombolysin (a mixture of streptokinase and plasminogen) for fibrinolytic treatment of pulmonary thromboembolism (PTE) were based on studies with 43 patients (30 normotensive) undertaken between 1958 and 1964 at the Sloan Kettering Institute in New York and reported results that were neither cause for enthusiasm nor for concern.1 To date, the scenario remains similar; there has been no significant improvement in the results published over the years, but prohibitive complications secondary to use of this treatment have not been observed, and the uncertainty related to which patients will benefit most has not been resolved either.

For the last 30 years, there has been double-digit mortality (17%) during the first months after PTE.2 - 4 Deaths secondary to PTE are the result of acute right ventricular failure (RV), caused by sudden obstruction of a pulmonary artery and culminating in cardiogenic shock due to progressive failure of left ventricle (LV) preload.5

Systemic fibrinolytic therapy (SFT) is able, in a short time, to reduce thrombotic mass, correct pulmonary hypertension (PH) secondary to PTE, optimize hemodynamic parameters, and improve oxygenation and capillary flow, with rapid relief from symptoms, and even eliminates remnant thrombi in the pelvis or lower limbs, reducing the risk of relapse of pulmonary embolism.6

The only study that has compared mortality from SFT with mortality caused by heparin for treatment of massive PTE with hemodynamic instability (HI) was terminated prematurely because of an elevated mortality rate in the heparin arm, while the mortality rate in the SFT arm was zero.7 Since then, patients with PTE and HI are the primary candidates for SFT. However, risk of death, recurrence of PTE, and development of chronic PH are more frequent among patients with acute RV failure (submassive PTE);8 in view of this, for many years there has been debate on expanding use of SFT in these patients, since they are much more common than cases with HI.9 However, published studies in which use of heparin has been compared with SFT for submassive PTE have not reported significant reductions in mortality with SFT and, because of this, its use has become established as restricted to just the 3 to 5% of patients with PTE who have HI.8

Those who advocate using SFT in submassive PTE argue that the populations evaluated in clinical trials are subject to bias, such as, for example, in the Management Strategies and Prognosis of Pulmonary Embolism-3 (MAPPET 3) study, in which only 31% of the patients had RV dilatation, resulting in 2% mortality in the heparin arm of the clinical trial, well below the 10% that would be expected and which, since salvage with SFT was permitted in this arm, favored survival in the control group.10 There have also been criticisms of the size of the samples studied, since, summing all patients from randomized studies, only slightly more than 1000 patients have been given SFT, which is considered insufficient.10 It should however be noted that these studies also showed significant reduction in secondary parameters, such as rapid improvement of PH and reduction of thrombotic mass and RV dilatation.11

Naturally, one of the most significant problems related to use of SFT is the increased number of major bleeding events (10 to 20%), particularly in the central nervous system (CNS), with morbidity, including mortality, of up to 55%, which obviously limits its benefits.12 , 13

As a result, current consensus statements on management of PTE are clear and objective in stating that the only precise indication for using SFT is in patients with HI.3 , 14 , 15 The ninth consensus of the American College of Chest Physicians (ACCP), in 2012, suggested that SFT should only be used in the absence of HI in severe PTE with RV failure and even this recommendation was based on a very weak evidence level (2C) and was subject to case-by-case assessment of risks and benefits.14

A recently-published study described experience with use of SFT in 20% of American hospitals. Just 2.1% of more than 90,000 patients diagnosed with PTE from 2008 to 2011 were given SFT, and just 13.2% of the subset of patients who needed vasopressors to maintain arterial blood pressure (BP) were given SFT.16 , 17

The objective of this article is to discuss the risks and benefits of SFT for treatment of PTE and which patients actually benefit from this treatment. The discussion is based on the results of a bibliographic review of articles listed on PubMed that were published in English during the last 10 years.

RISK STRATIFICATION IN PTE

To identify which patients are most suitable for SFT, it has been proposed that they should be classified by risk of death and prognosis of the event. Many studies identify secondary markers of PTE severity, referred to as complications of PTE, such as need to repeat SFT, use of ventilatory and hemodynamic support with inotropic agents to maintain BP, cardiopulmonary resuscitation, and relapse of the event.18

Pulmonary thromboembolism can be classified as low risk (normotensive, without RV failure), moderate risk (normotensive, with RV failure), or high risk (refractory hypotension).19 , 20

While practical, this classification involves problems related to the definition of RV failure, whether by dilatation or dysfunction, based on unclear and subjective criteria and linked with an inability to accurately predict its morbidity and mortality.20 - 22 This reveals a need to evaluate more trustworthy markers of severity to contribute to treatment decisions. In other words, to define whether full anticoagulation with heparin is sufficient or if it is necessary to employ SFT with this profile of patients who may progress to worse prognoses.6

This is undoubtedly the major challenge to be overcome in PTE treatment.

Clinical prognostic criteria

With the exception of patients with systolic BP below 90 mmHg due to cardiogenic shock, assessment of certain clinical parameters such as hepatic congestion, jugular distension, systolic murmur in the pulmonary valve topography and, especially, indirect signs of shock (hypothermia, mental confusion, syncope, tachycardia, progressive hypotension, and hypoxemia demanding respiratory assistance) improves the predictive capacity of complications in PTE.23

The best-known clinical risk score is the Pulmonary Embolism Severity Index (PESI), which classifies patients into five risk categories. Patients in lower-risk categories (categories I and II) had mortality of 2% at 1 month, whereas mortality among those in the highest risk group (category V) was 14%.24 In 2010, a simplified PESI was published with five easy-to-measure parameters: age > 80 years, active cancer, chronic cardiopulmonary disease, heart rate (HR) > 110 bpm, and systolic BP < 100 mmHg, each worth 1 point. This score has been validated and is useful for identifying patients with good prognosis25 and differentiates those with low-risk PTE (PESI = 0), with mortality of 1.1% at 1 month, from those with moderate/high risk (PESI ≥ 1), with mortality of 8.9% at 1 month.

a) Electrocardiogram: although this is a method that is easy to use, it does not figure on the majority of algorithms for PTE assessment. It can reveal abnormalities such as a new right branch blockage, elevation or depression of the anteroseptal ST segment, and/or the S1Q3T3 pattern.

b) Echocardiogram: this is a very useful tool for assessment of RV failure, since it provides a dynamic image of contraction function, can be conducted at the bedside in an unstable patient and is noninvasive, meaning it can be repeated regularly to monitor SFT. Additionally, it allows measurement and evaluation of RV size and its relationship to the LV (RV/LV ratio) and detection of hypokinetic RV free wall, paradoxical movement of the interventricular septum (McConell’s sign), absence of inspiratory collapse of the inferior vena cava, intensity of PH, and tricuspid valve regurgitation.23 , 26 Limitations include the facts that it is an examiner-dependent technique and that to date there are no standardized criteria for definition of RV failure.

c) Computed tomography (CT): this is a very useful technique for assessment of RV diameter and its ratio to the LV (if greater than 0.9 at the level of the tricuspid and mitral valves it characterizes a dilated RV). Data from the Prospective Investigation of Pulmonary Embolism Diagnosis II trial (PIOPED II) showed that this parameter was linked with increased mortality (RR: 1.27),27 and a meta-analysis observed that it increased mortality 2.5 times.28 It has limited value as an exclusive method and tends to amplify the number of patients with a dilated RV (in PIOPED II, 50% of normotensive patients had a dilated RV).

d) Natriuretic peptide type B (BNP) and its terminal fragment NT-pro-BNP: these biomarkers are secreted by the myocardium when exposed to excessive dilatation of its fibers, providing an indirect marker of RV dilatation. A review of 13 studies observed that serum levels were elevated in 51% of PTE cases and that this was directly related to increased mortality, 16.8% vs. 1.7% in a subset with normal levels.29 Conversely, normal BNP levels (< 100 ng/L) practically ruled out PTE in patients at low clinical risk (PESI = 0).23 False positive results can occur in situations with neurohumoral stimulation, inflammation, and ischemia.30

a) Cardiac troponin T (TT): this is a marker of myocardial injury which in normotensive PTE is associated with greater mortality (RR: 5.9), but it should not be used as the only parameter. A review that analyzed nine studies found that 28% of patients with normotensive PTE were TT positive (> 0.1 ng/mL) and mortality in this subset was 15.9% compared with 3.4% in the negative subset.29

b) High-sensitivity TT (TThs): this appears to be a method with a better negative predictive value (PV) and enables correction for age.29

c) Heart-type fatty acid binding protein (H-FaBP): another marker of cardiac injury that is released in severe PTE, but which is not generally available in routine laboratory tests.29

a) Concomitant venous thrombosis: this marker of overall thrombotic mass is useful for assessment of risk of PTE relapse. In the PROSPECT study, presence of a thrombus on color Doppler ultrasonography of the deep venous system of the lower limbs was an independent marker of death among normotensive patients who did not receive SFT.22

b) D Dimer: In RIETE registry data, values over 2,000 µg/L were associated with higher mortality (7% vs. 2.7%).31

Thrombotic mass

Other prognostic markers in PTE are hyponatremia32 and elevated lactic acid,33 although these have not yet been validated.

COMBINATIONS OF FACTORS

Since none of these markers in isolation has the capacity to endorse SFT, we can employ a combination of them to attempt to optimize treatment decisions. When a marker of RV injury is combined with a marker of RV dilatation, the PV for SFT complications or death increases by 15 to 20%, and if these are combined with clinical risk factors (for example, PESI ≥1) or a marker of thrombotic mass, the PV increases by 20 to 30%.22

A study with 2,874 normotensive patients with PTE was used to derive the BOVA scale, on which a score of four out of seven possible points (stage III) is linked with mortality of 10.5% at 1 month and with PTE complications in 29 to 37%. On this scale, systolic BP below 100 mmHg, positive TT, and RV dilatation (on echocardiogram or CT) each score two points and elevated HR (> 100 bpm) scores one point.34

The PROSPECT study, with 591 normotensive patients with PTE, investigated TT, echocardiogram, and echography of the lower limbs. Each of these parameters in isolation had a positive PV for mortality of approximately 10%, but when any two of them were combined, the predictive value reached 25% for the group with high risk PESI.22

The modified FAST score substitutes H-FaBP with TThs and was investigated with 388 normotensive patients with PTE. In the presence of syncope or TThs, 1.5 points are allocated and tachycardia (> 100 bpm) scores a further 1 point. Patients with three or more points are considered high risk.29

There are algorithms that combine clinical markers with laboratory and imaging findings, but it is not yet clear which combination is ideal for identifying intermediate risk PTE patients who have poor prognosis.

Risk of bleeding with systemic fibrinolytic agents

Major or fatal bleeding with CNS hemorrhage is the primary barrier to generalized use of SFT for PTE, especially in patients considered intermediate risk.35 A systematic review of randomized studies of SFT for PTE demonstrated an incidence of 9.24% of major bleeding in 2,115 patients vs. 1.45% in the heparin arm.12 The Pulmonary Embolism Thrombolysis study (PEITHO) observed 11.5% major bleeding with SFT vs. 2.5% with heparin. When compared on the basis of CNS bleeding, the rates were 2 and 0.2% respectively.36

Data from the International Cooperative Pulmonary Embolism Registry (ICOPER), which includes a more realistic sample of the general population, reveal a higher rate of major bleeding events, exceeding 20%.37 In other series, CNS bleeding rates are over 2% and mortality is 55%.38 These illustrate the extreme importance of identifying patients at increased risk of bleeding.39

In 2016, the ACCP proposed the following criteria:40

Absolute contraindications for thrombolytics: history of CNS bleeding, ischemic stroke (< 3 months), CNS surgery or major trauma (< 1 month), active bleeding, CNS tumor or structural cerebral anomaly, aortic dissection, prolonged cardiopulmonary resuscitation (> 10 minutes), blood disorder, INR > 1.7, or thrombocytopenia (< 100,000/mm3).

Relative contraindications for thrombolytics: systolic BP > 180 mmHg, age > 75 years, recent bleeding (other than CNS), pregnancy, acute pericarditis, pericardial hemorrhage, vascular malformations, diabetic retinopathy, anticoagulation, uncompressible and recent vascular punctures, recent surgery (< 2-4 weeks), and active peptic ulcer.

Risk factors for CNS bleeding with thrombolytics:39 , 41 age > 65 years, weight < 50 kg, anemia, liver or kidney failure, active neoplasm, diabetes mellitus, platelet antiaggregants, or nonsteroidal anti-inflammatories, female sex, and RIETE bleeding risk > 4 (Table 1).42

Table 1

RIETE risk of bleeding scale.

Modified RIETE risk of bleeding scale
Variable	Points
Recent major hemorrhage (< 1 month)	2
Creatinine > 1.2 mg/dL	1.5
Anemia	1.5
Cancer	1
Age > 75 years	5
Low risk: 0; Intermediate risk: 1-4; High risk: > 4

This extensive list of risk factors and contraindications excludes 50% of PTE patients from SFT, although in certain special cases its use can still be considered.12 Bleeding while on SFT is still a subject of debate, and options such as reducing the recommended dose in bolus and local administration with catheters (pharmaco-mechanical thrombolysis) are already being used and have begun to exhibit promising results.

Systemic fibrinolysis doses in PTE

It is well-established that SFT can be administered up to 14 days after the event, but the earlier that it is accomplished, preferably within 72 h, the better the chances of achieving clinically relevant reperfusion. Infusions of 2 h duration provoke fewer major bleeding events than those lasting 24-48 h and should be preferred. Puncture sites for angiography should be chosen with ultrasound control and by an experienced physician.3 , 14 , 16 The two options available for SFT in Brazil are: alteplase and streptokinase.

Alteplase (rtPA): recombinant tissue plasminogen activator (Actilyse®, Boehringer Ingelheim), available in 50 mg vials. Specific to fibrin, its half-life is just 5 minutes and it is catabolized in the liver. The dose employed in PTE is 10 mg infused in bolus (1 to 2 minutes) and 90 mg in continuous infusion over 2 h.

The MOPPET study assessed a 50% dose in a 15-minute bolus in 121 patients with massive PTE assessed by angiography (thrombus in at least 70% of the vascular tree). There was no difference in mortality or recurrence, but there was a difference in development of chronic PH at 2 years (57 vs. 16%).43

Streptokinase (Streptase®, CSL Behring) in vials containing 1.5 million international units (IU). The dose employed for PTE is infusion of 1.5 million IU in 2 h or 250,000 IU in 30 minutes and then 100,000 IU per hour over 12 to 24 h. This is a non-enzymatic protein isolated from Lancefield group A β hemolytic streptococcus, and it can induce formation of antibodies. Its half life is around 12 minutes and it is deactivated by circulating antibodies produced by prior exposure to streptococcus, although in their absence half-life can be as long as 83 minutes.

Soon after infusion of SFT is complete, treatment with unfractionated heparin should be resumed if activated partial thromboplastin time is less than twice baseline. If the patient remains stable for 24 h, unfractionated heparin can be changed for low molecular weight heparin. Another parameter that can be used for resuming unfractionated heparin is serum fibrinogen concentration, which should be above 100 mg/dL.15 , 16 , 44

Patients with massive PTE (high risk)

Patients with HI are critical and have very high mortality in just a few hours. They are hypotensive (systolic BP < 90 mmHg) and have signs of peripheral hypoperfusion (diaphoresis, sensory deficit, oliguria, hypothermia, tachycardia, and hypoxemia). In the ICOPER study, massive PTE was associated with 52.4% mortality at 1 month, and if the patient had cardiogenic shock or cardiorespiratory arrest, it reached 70%.45 In these cases, patients should rapidly be put on SFT.46 , 47

The shock index is a sensitive parameter of severity that is useful for defining patients as high risk and is derived by simply dividing HR by systolic BP. Any number greater than 1 is a marker of severity.48

These patients have at least 50% of the territory of the pulmonary artery compromised on angiography and this finding can be made more objective by calculating the Miller index, which scores the severity of PTE according to the number of branches obstructed.49 Massive PTE is defined on the basis of images when more than 17 out of 34 possible points are scored (Miller index > 0.5).

The evidence on which indication of SFT for massive PTE is based is very scant. The only randomized trial of the subject only assessed eight patients with hypotension, but the result was categorical: all four patients given SFT with streptokinase for 2 h survived and all four treated with heparin died from PTE.49

Other studies in the 1970s included patients with severe PTE who were treated with SFT, but they employed angiographic criteria for severity and different treatment regimens.9 , 50 - 52

This weak evidence level is reflected in the 2012 ACCP guideline in which use of SFT in massive PTE has an evidence level of 2C.14

Patients with submassive PTE (moderate risk)

This is the group of patients in which the decision on SFT is most complex.52

In the MAPPET 3 study, which assessed 256 patients with PH or RV failure, a reduction in HI from 24 to 10% was observed in the arm in which rtPA was used, but there was an increase in major bleeding from 0.8 to 3.6%.10

The PEITHO study assessed 1,006 patients with submassive PTE (RV dilatation and dysfunction) and although SFT corrected HI from 5 to 1.6%, there was an increase in major bleeding, from 2.4 to 11.5%, and in CNS bleeding from 0.2 to 2%.36 In other registries, mortality increased with SFT when compared with heparin.53

Another meta-analysis evaluated four studies and 1,775 patients with submassive PTE, observing a 3.9% reduction in mortality in the heparin arm and a 2.2% reduction with SFT, which was due to an increase in major bleeding from 3.4 to 9.2% with SFT.12

Two other recent metanalyses reported similar results.54 , 55 However, the only two studies that assessed patients over the long term demonstrated that PH reduced with SFT.11 , 43 Based on the data described, SFT is recommended in submassive PTE for patients at low risk of bleeding who show signs of clinical deterioration.21 , 40

a) Catheter-directed thrombolysis

Alternatives to SFT

The concept of low localized doses of fibrinolytics combined with mechanical lysis of the thrombus has been gaining ground over the years.56 , 57 This combination offers an immediate hemodynamic effect, because the thrombus is ruptured mechanically, combined with a higher concentration of the fibrinolytic agent at the site, avoiding the systemic action of fibrinolytic therapy and reducing the risk of major bleeding.58 - 60

The SEATTLE II study of 150 patients with massive or submassive PTE treated with 20 mg of rtPA demonstrated correction of RV dysfunction and of PH within 24 h in 30% of them, with no CNS bleeding,61 and the ULTIMA study, with 59 patients, also observed rapid improvement in parameters of RV dilatation without major bleeding (just 3.6% minor bleeding).62

The limitations of this technique are the need for a specialized team, the cost of the material, and as-yet scant scientific evidence,21 , 40 which restricts its use to patients who will not respond well to systemic treatment.

b) Surgical embolectomy

This method demands sternotomy, cardiopulmonary bypass, and availability of an experienced surgical team and is only recommended when there are contraindications to fibrinolytics or in cases refractory to SFT.40

The role of direct oral anticoagulants in SFT

Direct oral anticoagulants were ruled out in studies of PTE where SFT was considered, and so, to date, simultaneous use with fibrinolytic agents is contraindicated because of lack of scientific evidence.63

CONCLUSIONS

Use of SFT for PTE cases, whether systemic or local, still requires more definitive scientific evidence, even though many studies have already demonstrated improved hemodynamic parameters and survival, especially in patients with HI. In patients with PTE who are hemodynamically stable, but have RV overload, the risk of major or CNS bleeding must be considered to assess the true benefits of SFT. Therefore, SFT should only be considered in patients at low risk of hemorrhage and whose clinical progress is unsatisfactory despite correct anticoagulation. Use of catheter-directed thrombolysis, where available, may be a safer option, but stronger scientific evidence is needed before it can be recommended as a routine approach.