INTRODUÇÃO

O parto, ao longo da história, sempre foi associado ao risco de morte. Com a evolução dos cuidados hospitalares, as intervenções médicas conseguiram reduzir as taxas de óbitos maternos e, em países que controlaram as causas clássicas de morte materna direta, como infecção puerperal, eclampsia e hemorragia, o tromboembolismo venoso (TEV) desponta como a principal delas1 , 2. Na sua forma mais letal, a embolia pulmonar (EP), o TEV apresenta uma grande barreira que dificulta o seu diagnóstico durante a gestação, causada em parte pela limitação ao uso de métodos de imagem que dependem de radiação3 - 5.

A gestante apresenta os três componentes etiopatogênicos da tríade de Virchow: a) estase, devido à compressão das veias cava e ilíaca comum esquerda pelo útero gravídico e à diminuição do tônus venoso por causa da ação miorrelaxante da progesterona; b) hipercoagulabilidade, secundária à indução da síntese hepática dos fatores VII, VIII e X de coagulação pelo estriol placentário, aumento do fibrinogênio e do inibidor do ativador do plasminogênio tipo I e II, e diminuição da síntese de proteína S; c) lesão endotelial, que ocorre na nidação, remodelação endovascular das artérias uteroespiraladas e com a dequitação6.

Durante a gestação, o risco de TEV aumenta de cinco a dez vezes, podendo chegar a 20 vezes no puerpério, quando comparado ao de mulheres não gestantes de mesma idade6 - 8. Após esse período, sua frequência diminui rapidamente, apesar do risco residual que persiste por até 12 semanas pós parto9.

A trombose venosa profunda (TVP) de membros inferiores é responsável por 75 a 80% dos episódios de TEV na gestação6. Aproximadamente dois terços das TVPs ocorrem no período antenatal e distribuem-se igualmente nos três trimestres. Entretanto, de 43 a 60% dos episódios de EP ocorrem nas primeiras 6 semanas do puerpério10 , 11. Nas gestantes as TVPs predominam ainda mais no membro inferior esquerdo (90% versus 55%) e no segmento íleo-femoral (72% versus 9%), quando comparadas às não gestantes. Esse fato pode ser explicado pela acentuação da compressão da veia ilíaca comum esquerda pela artéria ilíaca comum direita contra a quinta vértebra lombar, causada pelo útero gravídico6.

A prevalência do TEV é de 0,5 a 2,2 casos para cada 1.000 partos, dependendo da população estudada7 , 11 - 16. A incidência absoluta de TEV na gestação e puerpério foi de 107 por 100.000 mulheres-ano no Reino Unido (RU)17 e de 175 por 100.000 mulheres-ano na Dinamarca e no Canadá18 , 19. No Brasil, não há dados oficiais sobre a mortalidade materna por TEV20. A EP permanece como a principal causa de morte materna direta no RU; porém, houve uma queda significativa de mortalidade materna por EP no parto vaginal (de 1,56 por 100.000 partos em 2003-2005 para 0,70 por 100.000 partos em 2006-2008). Isso ocorreu devido à aplicação da primeira versão (2004), das diretrizes do Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG) para redução do risco de TEV durante a gestação e o puerpério21 , 22. A prevenção do TEV na gestação, através de diretrizes, levando em conta os fatores de risco presentes, e a consequente instituição de profilaxia mecânica e/ou farmacológica, é a melhor estratégia para reduzir essa nefasta intercorrência3 - 5 , 23.

METODOLOGIA

Trata-se de um estudo de revisão de literatura, considerando as publicações disponíveis na base de dados bibliográficos PUBMED no período de 2011 a 2016. A pesquisa constou das seguintes palavras-chave: venous thrombosis, deep venous thrombosis, superficial venous thrombosis, venous thrombosis prophylaxis, treatment venous thromboembolism, disease pregnancy, pregnancy outcome, thrombophilia pregnancy e maternal mortality. O critério de inclusão de artigos no estudo foi de trabalhos que contemplassem pelo menos uma das palavras-chave.

RESULTADOS E DISCUSSÃO

Fatores de risco

Estima-se que de 79 a 89% das gestantes que morrem por EP apresentam ao menos um fator de risco identificável21 - 24. A cesariana é um fator de risco significativo11 , 25 , 26, porém mulheres submetidas a parto vaginal estão também sob risco21. O TEV prévio e a presença de trombofilia previamente diagnosticada são dois fatores de risco de TEV em gestantes que podem ser identificados antes da gravidez durante a anamnese19 , 27 , 28. Estudos relatam que as trombofilias hereditárias são observadas em 20 a 50% dos casos de ocorrência de TEV na gestação24 , 29. Nas gestantes com TEV prévio, o risco de recorrência é 24,8 vezes maior24.

Obesidade

A obesidade é um importante fator de risco para TEV na gestação11 , 15 , 30 - 32 e esse risco cresce à medida que o índice de massa corporal (IMC) aumenta33. A obesidade (IMC > 30 kg/m2) é associada ao aumento de 14,9 vezes de risco de EP e TVP32. O sobrepeso materno (IMC entre 25 e 29,9 kg/m2) é um fator de risco muito comum, porém fraco, para TEV relacionado à gestação24. Entre as gestantes que morreram de EP no RU entre 2003 e 2008, a proporção de obesas (IMC de 30 kg/m2 ou mais) pode chegar a 60%21 , 22.

Idade

Dados extraídos de estudos do tipo caso-controle sugerem aumento de risco de duas vezes para mulheres com mais de 35 anos14 , 15 , 19. Em estudo conduzido no RU em que se utilizou uma coorte ampla de mulheres fora da gestação, aquelas com idade entre 35 e 44 anos apresentaram risco 50% maior de TEV quando comparadas com aquelas entre 25 e 34 anos. A ocorrência de TEV não aumentou com a idade no período anteparto; contudo, mulheres em fase puerperal, entre 35 e 44 anos, apresentaram risco 70% superior quando comparadas àquelas entre 25 e 34 anos (o que corresponde a aumento de risco absoluto de 1,6 por 1.000 pessoas-anos)17. Um estudo coreano similar observou que o aumento da faixa etária não se correlacionou a aumento do risco de TEV25. De modo geral, considera-se a idade de 35 anos ou mais como fator de risco antenatal e puerperal24.

Imobilidade e viagens de longa distância

Os dados relacionados à imobilidade e viagens de longa distância em gestantes são limitados, sendo necessária a extrapolação de estudos de populações não gestantes34 - 36. As diretrizes relativas a cuidados antenatais do Instituto Nacional de Excelência em Saúde e Cuidados (National Institute of Health and Care Excellence, NICE)35 e as recomendações do RCOG sobre viagens aéreas durante a gestação37 estabelecem que voos com duração superior a 4 horas aumentam o risco de TEV. Estudo caso-controle norueguês apontou aumento do risco de TEV em gestantes com IMC > 25 kg/m2 e imobilização anteparto (definida como restrição ao leito por tempo igual ou superior a 1 semana antes do parto ou antes do diagnóstico de TEV), mostrando efeito multiplicador sobre o risco de TEV anteparto e pós-parto (risco: 40,1 e 62,3 respectivamente)11.

Admissão hospitalar

A admissão hospitalar durante a gravidez é associada a aumento de 18 vezes no risco de TEV em comparação ao risco basal fora do hospital, e o risco permanece elevado após o parto, seis vezes maior, nos 28 dias seguintes. Na internação hospitalar, o risco é maior no terceiro trimestre de gravidez e em mulheres acima de 35 anos38.

Outros fatores de risco

Algumas comorbidades têm sido associadas ao aumento do risco de TEV durante a gestação, entre elas estão: doença intestinal inflamatória39, infecção do trato urinário24, lúpus eritematoso sistêmico, cardiopatias19, hipertensão arterial sistêmica induzida pela gestação ou pré-eclampsia25 , 27 e cirurgia antenatal não obstétrica40.

Na análise de dados de 1.475.301 altas em maternidades escocesas, Kane et al.27 encontraram fatores de risco associados ao TEV que incluíam três ou mais gestações anteriores, hemorragia obstétrica e pré-eclampsia.

A hiperêmese aumenta o risco de TEV pós-natal em 4,4 vezes19. A correta utilização dessas informações tem profundas implicações para obstetras, já que muitos eventos tromboembólicos são fatais e ocorrem no primeiro trimestre, frequentemente antes do agendamento da primeira consulta de pré-natal, quando deveria ser instituída a profilaxia antenatal13 , 21 , 24 , 41 , 42. Outros fatores de risco para o TEV e os respectivos riscos relativos estão listados na Tabela 1.

Tabela 1

Fatores de risco de TEV na gestação e risco relativo (RR) associado.

Fator de risco	RR
TEV prévio	24,8
Idade > 35 anos	1,3
Obesidade	2,65
IMC > 30 kg/m2	5,3
IMC > 25 kg/m2	1,8
Ganho de peso > 21 kg durante a gestação	1,6
Multiparidade	4,03
Tabagismo antenatal (10-30 cigarros/dia)	2,1
Tabagismo pós-natal (10-30 cigarros/dia)	3,4
Tabagismo na gestação	2,7
Anemia falciforme	6,7
Cardiopatia	7,1
Lúpus eritematoso sistêmico	8,7
Anemia	2,6
Veias varicosas	2,4
Imobilidade	7,7
Pré-eclampsia	3,1
Hiperêmese	4,4
Fertilização in vivo	4,2
Gestação gemelar	2,6
Gestação múltipla	4,2
Parto pré-maturo (< 37 semanas de gestação)	2,4
Natimorto	6,24
Hemorragia anteparto	2,3
Cesariana de emergência	2,7
Cesariana eletiva	1,3
Hemorragia pós-parto > 1 L	4,1
Hemorragia pós-parto > 1 L + cirurgia	12
Infecção pós-parto	4,1
Cesariana + infecção pós-parto	6,2
Transfusão	7,6

TEV: tromboembolismo venoso; RR: risco relativo; IMC: índice de massa corpórea.

Profilaxia

A estratificação de risco de TEV na gestação baseia-se na avaliação de cada paciente e deve ser realizada em todas as mulheres antes da gestação e logo que engravidam, recomendando-se repeti-la ao longo do pré-natal, diante de eventual surgimento de novos fatores de riscos. As preferências e as considerações das gestantes devem ser levadas em conta no momento da escolha da tromboprofilaxia43.

Abaixo, foram sintetizadas as diretrizes das entidades mais relevantes na área de diagnóstico, profilaxia e tratamento do TEV na gestação: American College of Obstetricians and Gynaecologists (ACOG)44, Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada (SOGC)43, RCOG45 e American College of Chest Physicians (ACCP)46. A Tabela 2 apresenta a dosagem das heparinas sugerida para profilaxia de TEV em gestantes de acordo com SOCG43.

Tabela 2

Doses sugeridas de HBPM e HNF na profilaxia do TEV relacionados à gestação pela SOCG43.

Dose profilática de HNF

5.000 UI SC duas vezes ao dia

Dose intermediária de HNF

10.000 UI SC duas vezes ao dia

Dose profilática de HBPM

Dalteparina 5.000 UI uma vez ao dia

Enoxaparina 40 mg uma vez ao dia

Dose intermediária de HBPM

Dalteparina 5.000 UI duas vezes ao dia ou 10.000 UI uma vez ao dia

Enoxaparina 80 mg uma vez ao dia ou 40 mg duas vezes ao dia

HBPM: heparina de baixo peso molecular; HNF: heparina não fracionada; SGC: Sociedade de Ginecologia e Obstetrícia do Canadá; SC: subcutâneo.

Prevenção de recorrência de TEV

Episódio único de TEV sem uso de anticoagulação de longa duração e com trombofilia conhecida

Heterozigose do fator V de Leiden ou mutação do gene 20210 da protrombina

Anteparto

ACOG: dose profilática ou intermediária de heparina de baixo peso molecular (HBPM), dose profilática de heparina não fracionada (HNF), ou observação clínica44.

SOGC: dose profilática de HNF ou HBPM (preferencialmente)43.

RCOG: dose profilática de HBPM por toda a gestação45.

ACCP: baixo risco de recorrência (episódio único associado a risco transitório não relacionado à gestação ou a estrógeno): observação clínica;

Risco moderado a alto (episódio único de TEV não provocado, TEV relacionado à gestação ou ao uso de estrógeno ou múltiplos TEVs não provocados) sem anticoagulação de longa duração: dose profilática ou intermediária de HBPM46.

Pós-parto

ACOG: dose intermediária de HBPM ou HNF ou anticoagulação com antagonistas da vitamina K (AVK) por 4 a 6 semanas44.

SOGC: dose profilática de HNF ou HBPM (preferencialmente) por 6 semanas43.

RCOG: dose profilática de HBPM ou anticoagulação com AVK45.

ACCP: dose profilática ou intermediária de HBPM ou anticoagulação com AVK por 6 semanas46.

Deficiência de proteína C ou S

Anteparto

ACOG: dose profilática ou intermediária de HBPM, HNF ou observação clínica44.

SOGC: dose profilática de HNF ou HBPM (preferencialmente)43.

RCOG: dose profilática de HBPM por toda a gestação45.

ACCP: baixo risco de recorrência: observação clínica;

Risco moderado a alto sem anticoagulação de longa duração: dose profilática ou intermediária de HBPM46.

Pós-parto

ACOG: anticoagulação com AVK ou dose intermediária de HBPM ou HNF por 4 a 6 semanas44.

SOGC: dose profilática de HNF ou HBPM (preferencialmente) por 6 semanas43.

RCOG: dose profilática de HBPM ou anticoagulação com AVK por 6 semanas45.

ACCP: dose profilática ou intermediária de HBPM por 6 semans46.

Heterozigose composta

Anteparto

ACOG: dose profilática, intermediária ou ajustada de HBPM ou HNF44.

SOGC: dose intermediária ou terapêutica de HNF ou HBPM (preferencialmente)43.

RCOG: dose profilática de HBPM45.

ACCP: baixo risco de recorrência de TEV: observação clínica46.

Pós-parto

ACOG: dose intermediária ou ajustada de HBPM, HNF ou anticoagulação com AVK por 4 a 6 semanas44.

SOGC: dose profilática de HNF ou HBPM (preferencialmente) por 6 semanas43.

RCOG: dose profilática de HBPM ou anticoagulação com AVK por pelo menos 6 semanas45.

ACCP: dose profilática ou intermediária de HBPM ou anticoagulação com AVK por 6 semanas46.

Deficiência de antitrombina

Anteparto

ACOG: dose profilática, intermediária ou ajustada de HBPM ou de HNF44.

SOGC: dose intermediária ou terapêutica de HNF ou HBPM (preferencialmente)43.

RCOG: manejo em conjunto com médico especialista em anticoagulação ou trombose na gestação; considerar a dosagem sérica antenatal do fator anti-Xa e a possibilidade de reposição de antitrombina no início do trabalho de parto ou antes da cesariana; se os níveis de anti-Xa forem dosados, deve-se realizar teste que não use antitrombina exógena com alvo no pico de 4 horas após a administração de 0,5 a 1,0 UI/mL: dose alta de HBPM (50, 75 ou 100% da dose plena ajustada por peso)45.

ACCP: baixo risco de recorrência: observação clínica;

Risco de moderado a alto sem anticoagulação de longa duração: dose profilática ou intermediária de HBPM46.

Pós-parto

ACOG: dose profilática ou intermediária de HBPM, HNF ou anticoagulação com AVK por 4 a 6 semanas44.

SOGC: dose profilática de HNF ou HBPM (preferencialmente) por 6 semanas43.

RCOG: HBPM, 50, 75 ou 100% da dose plena ajustada por peso por 6 semanas ou até o retorno da anticoagulação oral45.

ACCP: dose profilática ou intermediária de HBPM ou anticoagulação com AVK46.

Síndrome do anticorpo antifosfolipídio (SAF)

Anteparto

ACOG: anticoagulação com heparina por toda a gestação44.

SOGC: dose intermediária ou terapêutica de HNF ou HBPM (preferencialmente)43.

RCOG: manejo em conjunto com médico especialista em anticoagulação ou trombose na gestação: profilaxia com dose alta de HBPM (50, 75 ou 100% da dose plena ajustada por peso)45.

ACCP: baixo risco de recorrência: observação clínica;

Risco de moderado a alto de recorrência sem anticoagulação de longa duração: dose profilática ou intermediária de HBPM46.

Pós-parto

ACOG: 6 semanas de anticoagulação com heparina44.

SOGC: dose profilática de HNF ou HBPM (preferencialmente) por 6 semanas43.

RCOG: dose alta de HBPM (50%, 75% ou 100% da dose plena ajustada por peso) ou até o retorno da anticoagulação oral45.

ACCP: dose profilática ou intermediária de HBPM ou anticoagulação com AVK46.

TEV prévio associado a fator de risco transitório não relacionado a estrógeno, sem trombofilia conhecida

Anteparto

ACOG: observação clínica44.

SOGC: dose profilática de HNF ou HBPM (preferencialmente)43.

RCOG: se o TEV foi provocado por cirurgia de grande porte, sem outros fatores de risco, a tromboprofilaxia com HBPM pode ser iniciada a partir de 28 semanas, desde que não haja outros fatores de risco; se o TEV original tiver relação com fatores de risco transitórios, exceto cirurgia de grande porte, a HBPM deve ser administrada por toda a gestação45.

ACCP: baixo risco de recorrência: observação clínica46.

Pós-parto

ACOG: terapia anticoagulante pós-parto44.

SOGC: dose profilática de HNF ou HBPM (preferencialmente) por 6 semanas43.

RCOG: dose profilática de HBPM ou anticoagulação com AVK por pelo menos 6 semanas45.

ACCP: dose profilática ou intermediária de HBPM ou anticoagulação com AVK por 6 semanas, se não houver deficiência de proteína C ou S46.

TEV prévio associado à gestação ou ao uso de estrógeno

Anteparto

ACOG: dose profilática de HBPM ou HNF44.

SOGC: dose profilática de HNF ou HBPM (preferencialmente)43.

RCOG: tromboprofilaxia com HBPM45.

ACCP: risco moderado a alto de recorrência sem anticoagulação de longa duração: dose profilática ou intermediária de HBPM46.

Pós-parto

ACOG: terapia anticoagulante pós-parto44.

SOGC: dose profilática de HNF ou HBPM (preferencialmente) por 6 semanas43.

RCOG: profilaxia com HBPM ou anticoagulação com AVK por pelo menos 6 semanas45.

ACCP: dose profilática ou intermediária de HBPM ou anticoagulação com AVK, por 6 semanas, se não houver deficiência de proteína C ou S46.

TEV prévio não provocado

Anteparto

ACOG: dose profilática de HBPM ou HNF44.

SOGC: dose profilática de HNF ou HBPM (preferencialmente)43.

RCOG: dose profilática de HBPM45.

ACCP: risco de moderado a alto de recorrência de TEV sem anticoagulação de longa duração: dose profilática ou intermediária de HBPM46.

Pós-parto

ACOG: terapia anticoagulante pós-parto44.

SOGC: dose profilática de HNF ou HBPM (preferencialmente) por 6 semanas43.

RCOG: dose profilática de HBPM ou AVK por pelo menos seis semanas45.

ACCP: dose profilática ou intermediária de HBPM ou anticoagulação com AVK por seis semanas, se não houver deficiência de proteína C ou S46.

Dois ou mais episódios de TEV sem uso de anticoagulação de longa duração

Anteparto

ACOG: dose profilática ou terapêutica de HBPM ou HNF44.

SOGC: dose profilática de HNF ou HBPM (preferencialmente)43.

RCOG: acompanhamento com especialista em trombose na gravidez: dose alta de HBPM (50%, 75% ou 100% da dose ajustada por peso)45.

ACCP: risco moderado a alto de recorrência sem anticoagulação de longa duração: dose profilática ou intermediária de HBPM46.

Pós-parto

ACOG: anticoagulação pós-parto por 4 a 6 semanas44.

SOGC: dose profilática de HNF ou HBPM (preferencialmente) por 6 semanas43.

RCOG: dose alta de HBPM (50%, 75% ou 100% da dose plena ajustada por peso) por 6 semanas45.

ACCP: dose profilática ou intermediária de HBPM ou anticoagulação com AVK por 6 semanas, se não houver deficiência de proteína C ou S46.

Dois ou mais episódios de TEV com uso de anticoagulação de longa duração

Anteparto

ACOG: dose terapêutica de HBPM ou HNF44.

SOGC: dose profilática de HNF ou HBPM (preferencialmente)43.

RCOG: as mulheres devem ser alertadas sobre os riscos do uso de AVK para o feto e aconselhadas a interromper tais medicações e a mudar para HBPM assim que a gestação se confirmar (o ideal seria com 2 semanas de atraso menstrual e antes de 6 semanas de gravidez): dose alta de HBPM (50%, 75% ou 100% da dose plena ajustada por peso)44.

ACCP: em caso de uso de longa duração de AVK e se a paciente for candidata à substituição por HBPM, sugere-se a realização frequente de testes de gravidez e a substituição de AVK por HBPM somente quando se confirmar a gravidez. Recomenda-se dose ajustada ou 75% da dose terapêutica de HBPM46.

Pós-parto

ACOG: retomar a anticoagulação de longa duração44.

SOGC: retomar a anticoagulação de longa duração43.

RCOG: dose alta de HBPM (50%, 75% ou 100% da dose plena ajustada por peso) por 6 semanas ou até o retorno da anticoagulação oral. Pode-se reiniciar o uso de AVK no caso de mulheres que recebem anticoagulação de longa duração com esse agente quando o risco de sangramento se reduzir, usualmente de 5 a 7 dias pós-parto45.

ACCP: sugere-se a retomada da anticoagulação de longa duração em vez da administração de dose profilática de HBPM46.

Prevenção de TEV associado a cesariana

Revisão sistemática da Cochrane concluiu que não há evidências suficientes da tromboprofilaxia pós-cesariana devido ao pequeno número de estudos e a diferentes critérios de comparação47. Embora o risco de TEV associado à cesariana seja baixo15 , 48 - 50, quando há relação com outros fatores de risco a ocorrência de TEV passa a ser significativa e deve-se indicar a instituição de tromboprofilaxia43 - 46.

ACOG: compressão pneumática intermitente (CPI) antes da cesariana se a paciente não fizer uso de tromboprofilaxia44.

SOGC: recomenda-se profilaxia farmacológica no pós-parto diante das seguintes situações: TEV prévio; trombofilia de alto risco (SAF, deficiência de antitrombina, homozigose do fator V de Leiden ou mutação do gene G20210A da protrombina ou trombofilias combinadas), restrição ao leito antes do parto por 7 ou mais dias, sangramento maior que 1 L no periparto ou no pós-parto, transfusão de hemoderivados, cirurgia pós-parto e infecção no periparto ou no pós-parto43. Deve-se considerar o uso de profilaxia farmacológica na ocorrências de duas ou mais das seguintes situações: IMC ≥ 30 kg/m2 na primeira consulta pré-natal, tabagismo > 10 cigarros/dia, pré-eclampsia, restrição de crescimento fetal, placenta prévia, cesariana de emergência, sangramento maior que 1 L no periparto ou no pós-parto ou transfusão de hemoderivados, trombofilia de baixo risco (deficiência de proteínas C ou S, heterozigose do fator V de Leiden ou mutação 20210A do gene da protrombina), doença cardíaca materna, lúpus eritematoso sistêmico, anemia falciforme, doença inflamatória intestinal, varizes de membros inferiores, diabetes gestacional, parto prematuro, parto de natimorto, ou três ou mais dos seguintes fatores de risco: idade > 35 anos, paridade ≥ 2, qualquer técnica de reprodução assistida, gestação múltipla, descolamento prematuro de placenta, ruptura prematura de membranas, cesariana eletiva ou câncer materno. As mulheres com fatores de risco persistentes devem receber tromboprofilaxia no mínimo por 6 semanas pós-parto; as mulheres com fatores de risco transitórios no anteparto e intraparto devem receber tromboprofilaxia até a alta hospitalar ou até 2 semanas após o parto43.

RCOG: cesariana de emergência, 10 dias após o parto com dose profilática de HBPM; para todas as outras pacientes submetidas a cesariana, considerar 10 dias de HBPM em dose profilática se houver outros fatores de risco45.

ACCP: na ausência de fatores de risco adicionais, não utilizar profilaxia além de deambulação precoce; no caso de um fator de risco maior ou de ≥ dois fatores de risco menores (um menor se houver cesariana de emergência), sugere-se profilaxia com HBPM após o parto enquanto a paciente permanecer no hospital (se houver contraindicação de anticoagulação, usar profilaxia mecânica com meias elásticas ou CPI); no caso de risco altíssimo com fatores de risco adicionais que persistem no puerpério, combinar HBPM com meias elásticas e/ou CPI; as pacientes selecionadas de alto risco com fatores de risco adicionais que persistem no puerpério devem receber até 6 semanas de extensão de profilaxia após a alta hospitalar46.

CONCLUSÃO

As recomendações sugeridas aqui dependem de variações individuais entre os pacientes e têm o intuito de informar, e não de substituir, o julgamento clínico do médico, que em última análise deve determinar o tratamento apropriado para cada indivíduo. Porém, com uma abordagem profilática apropriada, a incidência de TEV na gestante pode diminuir, evitando assim suas complicações agudas e crônicas.

INTRODUCTION

Throughout history, giving birth has always been associated with a risk of death. As hospital care has improved, medical interventions have reduced maternal death rates and, in countries that control the classic direct causes of maternal death, such as puerperal infection, eclampsia, and hemorrhage, venous thromboembolism (VTE) figures as the number one cause.1 , 2 In its most lethal form, VTE, pulmonary embolism (PE) is subject to serious barriers that make diagnosis during pregnancy much less likely, which is partly the result of restrictions to the use of imaging methods that are dependent on radiation.3 - 5

Pregnant women have three of the etiopathogenic components of Virchow’s triad: a) stasis, caused by compression of the vena cava and left common iliac by the pregnant uterus and by reduced venous tone resulting from the myorelaxant action of progesterone; b) hypercoagulability, secondary to induction of hepatic synthesis of coagulation factors VII, VIII, and X by placental estriol, increased levels of fibrinogen and plasminogen activator inhibitor types I and II, and reduced synthesis of protein S; c) endothelial injury, which occurs in implantation, endovascular remodeling of the uterine spiral arteries, and placental delivery.6

The risk of VTE is five to 10 times greater during pregnancy and can be as much as 20 times greater during the puerperium, when compared with women of the same age who are not pregnant.6 - 8 After this period, the frequency reduces rapidly, although there is a residual risk that lasts for up to 12 weeks after delivery.9

Deep venous thrombosis (DVT) in lower limbs is responsible for 75 to 80% of VTE episodes during pregnancy.6 Approximately two thirds of DVTs occur during the prenatal period and are equally distributed across the three trimesters. However, 43 to 60% of PE events occur during the first 6 weeks of the postpartum period.10 , 11 Among pregnant women, DVTs are predominately seen in the left lower limb (90% vs. 55%) and the iliofemoral segment (72% vs. 9%), when compared with women who are not pregnant. This phenomenon can be attributed to the increased compression of the left common iliac vein by the right common iliac artery against the fifth lumbar vertebra, caused by the pregnant uterus.6

The prevalence of VTE is 0.5 to 2.2 cases in every 1,000 births, depending on the population studied.7 , 11 - 16 The absolute incidence of VTE during pregnancy and the puerperium was 107 per 100,000 woman-years in the United Kingdom (UK)17 and 175 per 100,000 woman-years in Denmark and Canada.18 , 19 In Brazil there are no official data on maternal mortality due to VTE.20 In the UK, PE is still the number one direct cause of maternal deaths; but there was a significant reduction in maternal mortality from PE in vaginal deliveries (from 1.56 per 100,000 births in 2003-2005 to 0.70 per 100,000 births in 2006-2008). This was the result of adoption of the first version (2004) of the Royal College of Obstetricians and Gynaecologists’(RCOG) guidelines for reduction of VTE risk during pregnancy and the puerperium.21 , 22 Prevention of VTE during pregnancy, by following guidelines that consider risk factors and indicate institution of mechanical and/or pharmacological prophylaxis is the best strategy for reducing the rate of this highly dangerous complication.3 - 5 , 23

METHODOLOGY

This article describes a review of literature indexed on the PUBMED bibliographic database, with publication dates from 2011 to 2016. The search strategy employed the following keywords: venous thrombosis, deep venous thrombosis, superficial venous thrombosis, venous thrombosis prophylaxis, treatment venous thromboembolism, disease pregnancy, pregnancy outcome, thrombophilia pregnancy, and maternal mortality. The criterion for selecting articles for the study was those with at least one of these keywords.

RESULTS AND DISCUSSION

Risk factors

It is estimated that 79 to 89% of pregnant women who die because of PE exhibit at least one identifiable risk factor.21 - 24 Caesarean delivery is one significant risk factor,11 , 25 , 26 but women who deliver vaginally are also at risk.21 A previous VTE and a prior diagnosis of thrombophilia are two risk factors for VTE in pregnant women that can be identified from a patient history before pregnancy.19 , 27 , 28 Studies report that hereditary thrombophilias are observed in 20 to 50% of cases of VTE events in pregnancy.24 , 29 Pregnant women who have had a prior VTE are at a 24.8 times greater risk of recurrence.24

Obesity

Obesity is another important risk factor for VTE during pregnancy11 , 15 , 30 - 32 and the level of risk rises as body mass index (BMI) increases.33 Obesity (BMI > 30 kg/m2) is associated with a 14.9 times increase in the risk of PE and DVT.32 Maternal overweight (BMI from 25 to 29.9 kg/m2) is a very common, although weak, risk factor for pregnancy-related VTE.24 The proportion of pregnant women who died from PE in the UK between 2003 and 2008 who were obese (BMI of 30 kg/m2 or more) was as high as 60%.21 , 22

Age

Data extracted from case-control studies suggest that the risk is double for women over the age of 35.14 , 15 , 19 A study conducted in the UK with a large cohort of women who were not pregnant found that participants aged from 35 to 44 had a 50% higher risk of VTE when compared with those aged 25 to 34. Rates of prenatal VTE did not increase with age, but recently-delivered women aged 35 to 44 exhibited a 70% higher risk when compared to those aged 25 to 34 (equivalent to an increase in absolute risk of 1.6 per 1,000 person-years).17 A similar study conducted in Korea observed that increases in age were not correlated with increased risk of VTE.25 In general, it is considered that age greater than 35 years is both a prenatal and postnatal risk factor.24

Immobility and long-distance travel

There is limited data on immobility and long-distance travel in pregnant women and it is necessary to extrapolate evidence from studies of populations of women who are not pregnant.34 - 36 Guidelines published by the UK National Institute of Health and Care Excellence (NICE)35 and the RCOG’s recommendations on air travel during pregnancy37 state that flights that last longer than 4 hours increase the risk of VTE. A Norwegian case-control study indicated that there is an increased risk of VTE among pregnant women with BMI > 25 kg/m2 and prenatal immobilization (defined as strict bed rest for a period of 1 week or more before delivery or before diagnosis of VTE), showing the multiplication effects on risk of prenatal and postnatal VTE (risk: 40.1 and 62.3 respectively).11

Hospital admission

Hospital admission during pregnancy is associated with an 18 times greater risk of VTE compared with baseline risk for those not in hospital, and the risk remains high after delivery; six times higher up to 28 days after birth. Hospital admission risk is greatest during the third trimester of pregnancy and among women over the age of 35.38

Other risk factors

Certain comorbidities have been associated with increased risk of VTE during pregnancy, including inflammatory intestinal disease,39 urinary tract infection,24 systemic lupus erythematosus, heart diseases,19 systemic arterial hypertension induced by pregnancy or pre-eclampsia,25 , 27 and non- obstetric prenatal surgery.40

An analysis of data from 1,475,301 discharges from Scottish maternity units conducted by Kane et al.27 identified risk factors associated with VTE that included three or more previous pregnancies, obstetric hemorrhage, and pre-eclampsia.

Hyperemesis increases the risk of postnatal VTE by a factor of 4.4.19 Correct use of this information has profound implications for obstetricians, since many thromboembolic events are fatal and occur during the first trimester, often before the first prenatal consultation has been scheduled, which is when prenatal prophylaxis will be initiated.13 , 21 , 24 , 41 , 42 Other risk factors for VTE and their respective relative risks are listed in Table 1.

Table 1

Risk factors for VTE during pregnancy and their associated relative risks (RR).

Risk factor	RR
Previous VTE	24.8
Age > 35 years	1.3
Obesity	2.65
BMI > 30 kg/m2	5.3
BMI > 25 kg/m2	1.8
Weight gain > 21 kg during pregnancy	1.6
Multiparity	4.03
Prenatal smoking (10-30 cigarettes/day)	2.1
Postnatal smoking (10-30 cigarettes/day)	3.4
Smoking during pregnancy	2.7
Sickle-cell anemia	6.7
Heart disease	7.1
Systemic lupus erythematosus	8.7
Anemia	2.6
Varicose veins	2.4
Immobility	7.7
Pre-eclampsia	3.1
Hyperemesis	4.4
In vivo fertilization	4.2
Twin pregnancy	2.6
Multiple pregnancy	4.2
Premature delivery (< 37 weeks gestation)	2.4
Still birth	6.24
Prepartum hemorrhage	2.3
Emergency	2.7
Elective caesarean	1.3
Postpartum hemorrhage > 1 L	4.1
Postpartum hemorrhage > 1 L + surgery	12
Postpartum infection	4.1
Caesarean + postpartum infection	6.2
Transfusion	7.6

VTE: venous thromboembolism; RR: relative risk; BMI: body mass index.

Prophylaxis

Stratification of risk of VTE during pregnancy is based on case-by-case assessment of every patient and should be conducted for all women before pregnancy and as soon as they become pregnant, and it is recommended that assessments should be repeated throughout prenatal care, as new risk factors emerge. The pregnant woman’s preferences and values should be taken into account when thromboprophylaxis is being chosen.43

A summary is given below of the guidelines for diagnosis, prophylaxis, and treatment of VTE during pregnancy published by the relevant medical associations: the American College of Obstetricians and Gynaecologists (ACOG),44 the Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada (SOGC),43 the UK’s RCOG,45 and the American College of Chest Physicians (ACCP).46 Table 2 lists the heparin dosages suggested by the SOGC for prophylaxis against VTE in pregnant women.43

Table 2

Dosages of LMWH and UFH for prophylaxis of VTE related to pregnancy suggested b y the SOCG43.

Prophylactic dose of UFH

5,000 UI SC twice a day

Intermediate dose of UFH

10,000 UI SC twice a day

Prophylactic dose of LMWH

Dalteparin: 5,000 UI once a day

Enoxaparin: 40 mg once a day

Intermediate dose of LMWH

Dalteparin: 5,000 UI twice a day or 10,000 UI once a day

Enoxaparin: 80 mg once a day or 40 mg twice a day

LMWH: low-molecular-weight heparin; UFH: unfractionated heparin; VTE: venous thromboembolism; SOCG: The Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada; SC: subcutaneous.

Prevention of VTE recurrence

Single VTE without use of long-term anticoagulation and with known thrombophilia

Heterozygosity for factor V Leiden or mutation of the 20210 prothrombin gene

Antepartum

ACOG: prophylactic or intermediate doses of low molecular weight heparin (LMWH), prophylactic doses of unfractionated heparin (UFH), or clinical observation.44

SOGC: prophylactic doses of UFH or LMWH (preferable).43

RCOG: prophylactic doses of LMWH for entire pregnancy.45

ACCP: low risk of recurrence (single episode associated with transitory risk unrelated to pregnancy or estrogen): clinical observation;

Moderate to high risk (single unprovoked VTE episode, VTE related to pregnancy or to use of estrogen, or multiple unprovoked VTEs) without use of long-term anticoagulation: prophylactic or intermediate doses of LMWH.46

Postpartum

ACOG: intermediate doses of LMWH or UFH or anticoagulation with vitamin K antagonists (VKA) for 4 to 6 weeks.44

SOGC: prophylactic doses of UFH or LMWH (preferable) for 6 weeks.43

RCOG: prophylactic doses of LMWH or anticoagulation with VKA.45

ACCP: prophylactic or intermediate doses of LMWH or anticoagulation with VKA for 6 weeks.46

Protein C or S deficiency

Antepartum

ACOG: prophylactic or intermediate doses of LMWH, UFH or clinical observation.44

SOGC: prophylactic doses of UFH or LMWH (preferable).43

RCOG: prophylactic doses of LMWH for entire pregnancy.45

ACCP: low risk of recurrence: clinical observation;

Moderate to high risk without use of long-term anticoagulation: prophylactic or intermediate doses of LMWH.46

Postpartum

ACOG: anticoagulation with VKA or intermediate doses of LMWH or UFH for 4 to 6 weeks.44

SOGC: prophylactic doses of UFH or LMWH (preferable) for 6 weeks.43

RCOG: prophylactic doses of LMWH or anticoagulation with VKA for 6 weeks.45

ACCP: prophylactic or intermediate doses of LMWH for 6 weeks.46

Combined heterozygosity

Antepartum

ACOG: prophylactic, intermediate, or adjusted doses of LMWH or UFH.44

SOGC: intermediate or therapeutic doses of UFH or LMWH (preferable).43

RCOG: prophylactic doses of LMWH.45

ACCP: low risk of recurrence of VTE: clinical observation.46

Postpartum

ACOG: intermediate or adjusted doses of LMWH, UFH or anticoagulation with VKA for 4 to 6 weeks.44

SOGC: prophylactic doses of UFH or LMWH (preferable) for 6 weeks.43

RCOG: prophylactic doses of LMWH or anticoagulation with VKA for at least 6 weeks.45

ACCP: prophylactic or intermediate doses of LMWH or anticoagulation with VKA for 6 weeks.46

Antithrombin deficiency

Antepartum

ACOG: prophylactic, intermediate, or adjusted doses of LMWH or UFH.44

SOGC: intermediate or therapeutic doses of UFH or LMWH (preferable).43

RCOG: management should involve a physician who is a specialist in anticoagulation or thrombosis during pregnancy; consider serial prenatal assays of anti-Xa factor and evaluate the possibility of antithrombin replacement at the start of labor or before a caesarean; if anti-Xa levels are assayed, a test should be chosen that does not use exogenous antithrombin, targeting a peak 4 hours after administration of 0.5 to 1.0 UI/mL: high dose LMWH (50, 75 or 100% of full weight-adjusted dose).45

ACCP: low risk of recurrence: clinical observation;

Moderate to high risk without use of long-term anticoagulation: prophylactic or intermediate doses of LMWH.46

Postpartum

ACOG: prophylactic or intermediate doses of LMWH, UFH, or anticoagulation with VKA for 4 to 6 weeks.44

SOGC: prophylactic doses of UFH or LMWH (preferable) for 6 weeks.43

RCOG: LMWH, 50, 75 or 100% of full weight-adjusted dose for 6 weeks or until resumption of oral anticoagulation.45

ACCP: prophylactic or intermediate doses of LMWH or anticoagulation with VKA.46

Antiphospholipid antibody syndrome (APS)

Antepartum

ACOG: anticoagulation with heparin for entire pregnancy.44

SOGC: intermediate or therapeutic doses of UFH or LMWH (preferable).43

RCOG: management should involve a physician who is a specialist in anticoagulation or thrombosis during pregnancy: prophylaxis with high doses of LMWH (50, 75 or 100% of full weight-adjusted dose).45

ACCP: low risk of recurrence: clinical observation;

Moderate to high risk of recurrence without use of long-term anticoagulation: prophylactic or intermediate doses of LMWH.46

Postpartum

ACOG: 6 weeks of anticoagulation with heparin.44

SOGC: prophylactic doses of UFH or LMWH (preferable) for 6 weeks.43

RCOG: high doses of LMWH (50%, 75% or 100% of full weight-adjusted dose) until resumption of oral anticoagulation.45

ACCP: prophylactic or intermediate doses of LMWH or anticoagulation with VKA.46

Previous VTE associated with a transitory risk factor unrelated to estrogen, with no known thrombophilia

Antepartum

ACOG: clinical observation.44

SOGC: prophylactic doses of UFH or LMWH (preferable).43

RCOG: if the VTE was provoked by major surgery, with no other risk factors, thromboprophylaxis with LMWH can be started at 28 weeks, if there are no other risk factors; if the original VTE was related to transitory risk factors other than major surgery, LMWH should be administered for the entire pregnancy.45

ACCP: low risk of recurrence: clinical observation.46

Postpartum

ACOG: anticoagulant therapy postpartum.44

SOGC: prophylactic doses of UFH or LMWH (preferable) for 6 weeks.43

RCOG: prophylactic doses of LMWH or anticoagulation with VKA for at least 6 weeks.45

ACCP: prophylactic or intermediate doses of LMWH or anticoagulation with VKA for 6 weeks, if there is no C or S protein deficiency.46

Previous VTE associated with pregnancy or estrogen

Antepartum

ACOG: prophylactic doses of LMWH or UFH.44

SOGC: prophylactic doses of UFH or LMWH (preferable).43

RCOG: thromboprophylaxis with LMWH.45

ACCP: moderate to high risk of recurrence without use of long-term anticoagulation: prophylactic or intermediate doses of LMWH.46

Postpartum

ACOG: anticoagulant therapy postpartum.44

SOGC: prophylactic doses of UFH or LMWH (preferable) for 6 weeks.43

RCOG: prophylaxis with LMWH or anticoagulation with VKA for at least 6 weeks.45

ACCP: prophylactic or intermediate doses of LMWH or anticoagulation with VKA, for 6 weeks, if there is no C or S protein deficiency.46

Previous unprovoked VTE

Antepartum

ACOG: prophylactic doses of LMWH or UFH.44

SOGC: prophylactic doses of UFH or LMWH (preferable).43

RCOG: prophylactic doses of LMWH.45

ACCP: moderate to high risk of recurrence of VTE without use of long-term anticoagulation: prophylactic or intermediate doses of LMWH.46

Postpartum

ACOG: anticoagulant therapy postpartum.44

SOGC: prophylactic doses of UFH or LMWH (preferable) for 6 weeks.43

RCOG: prophylactic doses of LMWH or AVK for at least 6 weeks.45

ACCP: prophylactic or intermediate doses of LMWH or anticoagulation with VKA for 6 weeks, if there is no C or S protein deficiency.46

Two or more episodes of VTE without long-term anticoagulation

Antepartum

ACOG: prophylactic or therapeutic doses of LMWH or UFH.44

SOGC: prophylactic doses of UFH or LMWH (preferable).43

RCOG: management by a physician who is a specialist in thrombosis during pregnancy: high doses of LMWH (50%, 75% or 100% of weight-adjusted dose).45

ACCP: moderate to high risk of recurrence without use of long-term anticoagulation: prophylactic or intermediate doses of LMWH.46

Postpartum

ACOG: anticoagulation postpartum for 4 to 6 weeks.44

SOGC: prophylactic doses of UFH or LMWH (preferable) for 6 weeks.43

RCOG: high doses of LMWH (50%, 75% or 100% of full weight-adjusted dose) for 6 weeks.45

ACCP: prophylactic or intermediate doses of LMWH or anticoagulation with VKA for 6 weeks, if there is no C or S protein deficiency.46

Two or more episodes of VTE with use of long term anticoagulation

Antepartum

ACOG: therapeutic doses of LMWH or UFH.44

SOGC: prophylactic doses of UFH or LMWH (preferable).43

RCOG: women should be warned of the risks to the fetus of VKA and counseled to stop this medication and change to LMWH as soon as pregnancy is confirmed (the ideal is 2 weeks after a late period and before 6 weeks of pregnancy): high doses of LMWH (50%, 75% or 100% of full weight-adjusted dose).44

ACCP: when long-term VKA is being used and if the patient is a candidate for substitution with LMWH, it is suggested that pregnancy tests are conducted frequently and VKA is only substituted with LMWH when a pregnancy is confirmed. Adjusted doses or 75% of the therapeutic dose of LMWH are recommended.46

Postpartum

ACOG: resume long-term anticoagulation.44

SOGC: resume long-term anticoagulation.43

RCOG: high doses of LMWH (50%, 75% or 100% of full weight-adjusted dose) for 6 weeks until resumption of oral anticoagulation. Use of VKA can be resumed for women who were on long-term anticoagulation with this drug when the risk of bleeding has reduced, usually 5 to 7 days postpartum.45

ACCP: it is suggested that resumption of long-term anticoagulation is preferable to administration of prophylactic doses of LMWH.46

Prevention of VTE associated with caesarean delivery

A Cochrane systematic review concluded that there is not enough evidence for post-caesarean thromboprophylaxis because of the small number of studies and different comparison criteria.47 While the risk of VTE associated with caesarean is low,15 , 48 - 50 when it is present in combination with other risk factors, the rate of VTE occurrence becomes significant and thromboprophylaxis should be initiated.43 - 46

ACOG: intermittent pneumatic compression (IPC) before caesarean if the patient is not on thromboprophylaxis.44

SOGC: postpartum pharmacological prophylaxis is recommended in the following situations: previous VTE; high-risk thrombophilia (APS, antithrombin deficiency, homozygosity for factor V Leiden or G20210A prothrombin gene mutation, or combined thrombophilias), strict bed rest for 7 days or more before delivery, blood loss of at least 1 L during peripartum or postpartum, transfusion of blood products, postpartum surgery, and infection during peripartum or postpartum.43 Use of pharmacological prophylaxis should be considered in the event of two or more of the following: BMI ≥ 30 kg/m2 at first prenatal consultation, smoking > 10 cigarettes/day, pre-eclampsia, fetal growth restriction, placenta previa, emergency caesarean, blood loss of at least 1 L during peripartum or postpartum or transfusion of blood products, low risk thrombophilia (C or S protein deficiency, heterozygosity for factor V Leiden or G20210A prothrombin gene mutation), maternal cardiac disease, systemic lupus erythematosus, sickle-cell anemia, intestinal inflammatory disease, varicose veins in lower limbs, gestational diabetes, premature delivery, still birth, or three or more of the following risk factors: age > 35 years, parity ≥ 2, any type of assisted reproductive technology, multiple pregnancy, placental abruption, premature rupture of membranes, elective caesarean, or maternal cancer. Women with persistent risk factors should be given thromboprophylaxis for a minimum of 6 weeks postpartum; women with transitory risk factors during antepartum or peripartum should be given thromboprophylaxis until hospital discharge or up to 2 weeks after birth.43

RCOG: emergency caesarean, 10 days after delivery with prophylactic doses of LMWH; for all other caesarean patients, consider 10 days of LMWH at prophylactic doses if there are other risk factors.45

ACCP: in the absence of additional risk factors, no prophylaxis should be prescribed beyond early mobilization; in cases with one major risk factor or ≥ two minor risk factors (or one minor factor if caesarean was an emergency), prophylaxis with LMWH after delivery is suggested while the patient is still in hospital (if there are contraindications to anticoagulation, use mechanical prophylaxis with elastic stockings or IPC); in extremely high-risk cases with additional risk factors that persist into puerperium, combine LMWH with elastic stockings and/or IPC; selected high-risk patients with additional risk factors that persist into puerperium should be given up to 6 weeks extension of prophylaxis after hospital discharge.46

CONCLUSIONS

The recommendations suggested here could be subject to individual variations between different patients and are intended to inform and not to substitute the clinical judgment of the physician, who is ultimately responsible for determination of the appropriate treatment for each individual patient. Notwithstanding, with appropriate prophylactic management, the incidence of VTE in pregnant women can be reduced, thereby preventing its acute and chronic complications.