[Influence of donor-recipient sex matching on outcomes of haploidentical hematopoietic stem cell transplantation for acute leukemia].

Objective: To determine the influence of donor-recipient sex matching on outcome of haploidentical hematopoietic stem cell transplantation (haplo-HSCT) for acute leukemia in the setting of T-cell-replete transplants.
Methods: The retrospective study is based on 1 160 consecutive patients who received their first haplo-HSCT for acute leukemia between April 2002 and December 2014 at Peking University Institute of Hematology. The patients were divided into the sex-matched group and sex-mismatched group in terms of the recipient and donor sex. Then we conducted an analysis in four subgroups, male patients with male donors (M→M), male patients with female donors (F→M), female patients with female donors (F→F), and female patients with male donors (M→F). Transplant outcomes were measured in terms of hematopoietic recovery, acute graft versus host disease (aGVHD), relapse, nonrelapse mortality (NRM), disease-free survival (DFS) and overall survival (OS) in the above four subgroups. Then univariate and multivariate analysis were conducted.
Results: There was a higher 3-year and 5-year NRM but no difference in other transplant outcomes in sex-mismatched group when compared with the sex-matched group. F→M was compared with M→M, and the former group had higher 3-year and 5-year cumulative incidences of NRM (25.5% vs 16.1%, P=0.002; 27.1% vs 17.3%, P=0.002), decreased 5-year DFS (56.9% vs 64.4%, P=0.044), decreased 3-year OS (62.6% vs 69.8%, P=0.045). There was no significant difference in 3-year DFS and 5-year OS. There was no significant difference in grade Ⅱ-Ⅳ aGVHD and cGVHD incidence. When F→F group was compared with M→F group, only a higher grade Ⅱ-Ⅳ aGVHD incidence (43.9% vs 34.6%, P=0.047) existed. F→M was proved to be the independent risk factor influencing NRM and OS in multivariate analysis.
Conclusion: In haplo-HSCT for acute leukemia, the donor-recipient sex combination of male patients with female donors was of a poorer prognosis, so a male donor was a better choice for a male patient.

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是血液系统恶性疾病的有效治疗手段，单倍体相合造血干细胞移植（haplo-HSCT）已临床应用近20年，并取得了巨大发展[1]–[2]。对于急性白血病患者，无HLA全相合供者时，单倍体相合亲缘供者已成为国内最为广泛的供者来源。北京大学血液病研究所研究证实，供者性别应作为选择最佳单倍体相合供者的重要参考因素[3]。供受者性别组合是否影响移植预后，既往已有多项相关研究但尚未达成共识，而且这些研究主要集中于HLA相合的allo-HSCT领域[4]–[7]，haplo-HSCT领域尚无相关报道。本研究对1 160例在北京大学血液病研究所接受haplo-HSCT的急性白血病患者进行回顾性分析，并根据不同供受者性别组合进行分组，对各组GVHD发生率、复发率、非复发死亡率（NRM）、无病生存（DFS）率及总生存（OS）率进行比较。

病例与方法

1．病例选择：以2002年41日至2014年12月31日于北京大学血液病研究所接受haplo-HSCT的1 160例急性白血病患者为研究对象，所有患者均为首次接受allo-HSCT。在移植前供受者均进行高分辨HLA-A、B、DRB1位点检测并进行家系分析。急性白血病患者移植前处于第1次或第2次完全缓解期（CR1或CR2）定义为标危组，移植前处于多次复发后缓解期（CR≥3）、部分缓解（PR）及未缓解（NR）状态定义为高危组。

2．预处理方案：预处理方案以改良BuCy+ATG（白消安/环磷酰胺+抗胸腺细胞球蛋白）方案为主[8]。在2008年6月前，ATG剂量为2.5 mg·kg−1·d−1，此后的高危白血病患者ATG剂量为1.5 mg·kg−1·d−1；2010年12月至2012年5月，标危白血病患者随机接受2.5 mg·kg−1·d−1或1.5 mg·kg−1·d−1的ATG。

3．造血干细胞的动员和采集：均采用G-CSF进行造血干细胞动员，动员及采集（骨髓+外周血干细胞）方案参见文献[8]。全部1 160例供者采集单个核细胞（MNC）中位数为7.82（2.20~18.06）×108/kg，CD34+细胞中位数为2.41（0.27~15.28）×106/kg。

4．移植物抗宿主病（GVHD）预防：采用环孢素A（CsA）+短程甲氨蝶呤（MTX）+霉酚酸酯（MMF）方案预防GVHD[8]。

5．随访：存活病例随访至2017年10月1日，所有患者的中位随访时间为1 783（7~5 641）d，存活患者的中位随访时间为2 383（1 006~5 641）d。

6．统计学处理：采用SPSS 24.0软件进行数据分析。计量资料比较采用独立样本t检验，计数资料比较采用χ2检验。DFS、OS用Kaplan-Meier法描述其状态分布，并用Log-rank检验进行单因素预后分析。采用R软件对造血重建、GVHD发生率、复发率及NRM行竞争风险分析[9]。对Ⅱ~Ⅳ度急性GVHD（aGVHD）、复发、NRM、OS的相关因素依次进行单因素及多因素回归分析，单因素分析中P<0.10的因素纳入多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1．一般资料：患者资料：男725例（62.5%），女435例（37.5%），中位年龄25（2~67）岁。急性淋巴细胞白血病（ALL）526例（45.3%），急性髓系白血病（AML）634例（54.7%）。标危组1 030例（88.8%），高危组130例（11.2%）。ATG总量10 mg/kg组1 029例（88.7%），6 mg/kg组131例（11.3%）。

供者资料：男684例（59.0%），女476例（41.0%），中位年龄40（11~67）岁。供受者性别相合645例（55.6%），性别不合515例（44.4%）。HLA相合度：3/6相合713例（61.5%），4/6相合341例（29.4%），5/6相合99例（8.5%），6/6相合7例（0.6%）。男供男447例（38.5%），男供女237例（20.4%），女供男278例（24.0%），女供女198例（17.1%）。供受者血型相合647例（55.8%），小不合234例（20.2%），大不合279例（24.1%）。供受者关系：父供子女424例（36.6%），母供子女260例（22.4%），同胞346例（29.8%），子女供父母130例（11.2%）。

2．移植结果：回输MNC中位数为7.83（2.20~18.06）×108/kg，CD34+细胞中位数为2.41（0.27~15.28）×106/kg。1 116例（96.2%）患者获得粒细胞植入（ANC≥0.5×109/L连续3 d）及血小板植入（PLT≥20×109/L连续7 d并脱离血小板输注）。至随访结束，769例（66.3%）患者存活，存活患者中位随访时间为2 383（1 006~5 641）个月，3年OS率为67.8%（95%CI 65.2%~70.6%），5年OS率为66.1%（95%CI 63.4%~68.9%）。

3．供受者性别相合组及性别不合组移植结果比较：供受者性别相合组与性别不合组移植后造血重建、Ⅱ~Ⅳ度aGVHD、慢性GVHD（cGVHD）发生率差异无统计学意义（表1），3年及5年累积复发率、DFS率、OS率差异均无统计学意义（表2）。供受者性别不合组3、5年累积NRM均高于性别相合组[21.7%（95%CI 20.4%~23.0%）对15.8%（95%CI 14.8%~16.8%），P=0.010；22.6%（95%CI 21.1%~24.1%）对16.8%（95%CI 15.8%~17.8%），P=0.013]（表2）。

表1

供受者性别相合组与性别不合组造血重建和GVHD发生率比较

组别	例数	+30 d粒细胞植入率（%）	+90 d血小板植入率（%）	+100 dⅡ～Ⅳ度急性GVHD累积发生率[%（95%CI）]	3年慢性GVHD累积发生率[%（95%CI）]
性别相合	645	99.1	89.9	34.6（32.8～36.3）	42.0（40.0～43.9）
性别不合	515	99.0	90.6	35.5（33.5～37.5）	41.8（39.7～43.9）
χ2值		0.031	0.159	0.102	0.005
P值		0.861	0.690	0.749	0.945

表2

供受者性别相合组及性别不合组复发率、非复发死亡率、无病生存率、总生存率比较[%（95%CI）]

组别	例数	3年				5年
		复发率	非复发死亡率	无病生存率	总生存率	复发率	非复发死亡率	无病生存率	总生存率
性别相合	645	18.8（17.6～20.0）	15.8（14.8～16.8）	65.4（61.8～69.1）	69.0（65.5～72.7）	19.4（18.2～20.6）	16.8（15.8～17.8）	63.8（60.2～67.7）	67.2（63.6～70.9）
性别不合	515	15.9（14.7～17.1）	21.7（20.4～23.0）	62.4（58.2～66.6）	66.4（62.4～70.6）	17.3（16.0～18.6）	22.6（21.1～24.1）	60.1（55.9～64.4）	64.7（60.7～69.0）
χ2值		1.667	6.634	1.120	0.890	0.839	6.167	1.667	0.799
P值		0.197	0.010	0.290	0.345	0.360	0.013	0.197	0.372

4．男供男组及女供男组移植结果比较：男供男组及女供男组+30 d粒细胞植入率及+90 d血小板植入率差异均无统计学意义（P=0.295，P=0.396），+100 d Ⅱ~Ⅳ度aGVHD累积发生率、3年cGVHD累积发生率差异均无统计学意义（P=0.100，P=0.232）。详见表3。

表3

男供男与女供男组造血重建和GVHD发生率比较

组别	例数	+30 d粒细胞植入率（%）	+90 d血小板植入率（%）	+100 dⅡ~Ⅳ度急性GVHD累积发生率[%（95%CI）]	3年慢性GVHD累积发生率[%（95%CI）]
男供男	447	99.8	88.6	30.4（28.5～32.4）	40.1（37.8～42.4）
女供男	278	99.3	90.6	36.3（33.6～39.1）	44.6（41.7～47.5）
χ2值		1.098	0.722	2.713	1.426
P值		0.295	0.396	0.100	0.232

男供男组和女供男组的3、5年累积复发率差异均无统计学意义（P=0.307，P=0.427）。女供男组的3、5年累积NRM均高于男供男组[25.5%（95%CI23.2%~27.8%）对16.1%（95%CI 14.9%~17.3%），P=0.002；27.1%（95% CI 24.7%~29.5%）对17.3%（95%CI 15.9%~18.7%），P=0.002]。男供男组和女供男组的3年累积DFS率差异无统计学意义（P=0.077）。男供男组5年累积DFS率高于女供男组[64.4%（95% CI 60.0%~69.0%）对56.9%（95% CI 51.2%~63.0%），P=0.044]。男供男组3年累积OS率高于女供男组[69.8%（95%CI 65.7%~74.2%）和62.6%（95%CI 57.1%~68.5%），P=0.045]。男供男组和女供男组的5年累积OS率差异无统计学意义（P=0.066）。详见表4。

表4

男供男与女供男组复发率、非复发死亡率、无病生存率、总生存率比较[%（95%CI）]

组别	例数	3年				5年
		复发率	非复发死亡率	无病生存率	总生存率	复发率	非复发死亡率	无病生存率	总生存率
男供男	447	17.7（16.3～19.0）	16.1（14.9～17.3）	66.2（61.9～70.7）	69.8（65.7～74.2）	18.3（16.9～19.7）	17.3（15.9～18.7）	64.4（60.0～69.0）	67.3（63.1～71.9）
女供男	278	14.8（13.3～16.3）	25.5（23.2～27.8）	59.7（54.1～67.5）	62.6（57.1～68.5）	16.0（14.4～17.6）	27.1（24.7～29.5）	56.9（51.2～63.0）	60.6（55.1～66.6）
χ2值		1.042	9.572	3.132	4.021	0.630	9.902	4.073	3.370
P值		0.307	0.002	0.077	0.045	0.427	0.002	0.044	0.066

5．男供女组及女供女组的移植结果比较：男供女组+100 d aGVHD累积发生率低于女供女组[34.6%（95% CI 31.7%~37.5%）对43.9%（95% CI 40.5%~47.3%），P=0.047]；两组间造血重建、3年cGVHD累积发生率差异无统计学意义（P>0.05），详见表5；两组3、5年累积复发率、NRM、DFS率、OS率差异均无统计学意义（P>0.05），详见表6。

表5

女供女、男供女组造血重建和GVHD发生率比较

组别	例数	+30 d粒系植入率（%）	+90 d血小板植入率（%）	+100 d Ⅱ～Ⅳ度急性GVHD累积发生率[%（95%CI）]	3年慢性GVHD累积发生率[%（95%CI）]
女供女	198	97.5	92.9	43.9（40.5～47.3）	46.2（42.6～49.8）
男供女	237	98.7	90.7	34.6（31.7～37.5）	38.6（35.6～41.6）
χ2值		0.857	0.686	3.928	2.557
P值		0.355	0.407	0.047	0.110

表6

女供女、男供女组复发率、非复发死亡率、无病生存率、总生存率比较[%（95%CI）]

组别	例数	3年				5年
		复发率	非复发死亡率	无病生存率	总生存率	复发率	非复发死亡率	无病生存率	总生存率
女供女	198	21.2（18.9～23.5）	15.2（13.4～17.0）	63.6（57.3～70.7）	67.2（60.9～74.0）	21.8（19.4～24.2）	15.7（13.9～17.5）	62.5（56.1～69.7）	66.6（60.4～73.5）
男供女	237	17.3（15.5～19.1）	17.3（15.5～19.1）	65.4（59.6～71.7）	70.9（65.3～76.9）	18.9（16.9～20.9）	17.3（15.5～19.1）	63.8（57.3～69.7）	69.5（63.9～75.7）
χ2值		1.063	0.348	0.153	0.693	0.562	0.200	0.078	0.418
P值		0.303	0.555	0.696	0.405	0.453	0.655	0.799	0.518

6．男供男组与女供男（去除母亲供者）组移植结果比较：男供男组与女供男（去除母亲供者）组的+30 d粒细胞植入率及+90 d血小板植入率差异无统计学意义（P=0.076，P=0.923），+100 d内Ⅱ~Ⅳ度aGVHD累积发生率、3年cGVHD累积发生率差异均无统计学意义（P=0.189，P=0.883），详见表7。两组3、5年累积复发率差异均无统计学意义（P=0.850，P=0.831）。女供男组3、5年累积NRM均高于男供男组[24.5%（95% CI 21.5%~27.7%）对16.1%（95% CI 14.9%~17.3%），P=0.025；26.3%（95%CI 23.0%~29.6%）对17.3%（95%CI 15.9%~18.7%），P=0.019]。两组3、5年DFS、OS率差异均无统计学意义（P>0.05），详见表8。

表7

男供男组与女供男组（去除母亲供者）造血重建和GVHD发生率比较

组别	例数	+30 d粒细胞植入率（%）	+90 d血小板植入率（%）	+100 d Ⅱ~Ⅳ度急性GVHD累积发生率[%（95%CI）]	3年慢性GVHD累积发生率[%（95%CI）]
男供男	447	99.8	88.6	30.4（28.5～32.4）	40.1（37.8～42.4）
女供男	138	98.6	88.3	24.6（23.1～26.2）	39.4（33.6～45.2）
χ2值		3.158	0.009	1.722	0.022
P值		0.076	0.923	0.189	0.883

表8

男供男组与女供男组（去除母亲供者）复发率、非复发死亡率、无病生存率、总生存率比较[%（95% CI）]

组别	例数	3年				5年
		复发率	非复发死亡率	无病生存率	总生存率	复发率	非复发死亡率	无病生存率	总生存率
男供男	447	17.7（16.3～19.0）	16.1（14.9～17.3）	66.2（61.9～70.7）	69.8（65.7～74.2）	18.3（16.9～19.7）	17.3（15.9～18.7）	64.4（60.0～69.0）	67.3（63.1～71.9）
女供男	138	17.0（14.7～19.3）	24.5（21.5～27.7）	58.5（50.9～67.5）	62.3（54.7～70.9）	17.5（15.2～19.8）	26.3（23.0～29.6）	56.2（48.4～65.2）	60.7（53.0～69.4）
χ2值		0.036	5.023	2.726	2.727	0.046	5.457	3.024	2.039
P值		0.850	0.025	0.099	0.099	0.831	0.019	0.082	0.153

7．aGVHD、NRM、OS、复发的单因素及多因素分析：将患者年龄、供者年龄、诊断、疾病危险分层、供受者性别组合、是否为母亲供者、ATG剂量、回输MNC及CD34+细胞数纳入各预后指标的单因素分析。单因素分析结果显示，Ⅱ~Ⅳ度aGVHD的影响因素为患者年龄、供者年龄、疾病危险分层及母亲供者，复发的影响因素为疾病诊断、疾病危险分层及HLA相合程度，NRM的影响因素为疾病诊断、疾病危险分层及性别组合，OS的影响因素为疾病诊断、疾病危险分层及性别组合。多因素分析结果显示，女供男性别组合、疾病诊断（ALL）、疾病危险分层（高危）为NRM和OS的共同独立危险因素，母亲供者、疾病危险分层（高危）为Ⅱ~Ⅳ度aGVHD的独立危险因素，详见表9。

表9

急性白血病患者单倍体相合造血干细胞移植后Ⅱ~Ⅳ度急性GVHD发生率、复发率、非复发死亡率、总生存影响因素的多因素分析

	HR（95%CI）	P值
Ⅱ～Ⅳ度急性GVHD发生率
患者年龄	0.985（0.973～0.997）	0.014
危险分层（低危/高危）	1.734（1.174～2.560）	0.006
母亲供者（否/是）	1.887（1.164～3.061）	0.010
复发率
诊断（AML/ALL）	1.424（1.088～1.865）	0.010
危险分层（低危/高危）	4.810（3.537～6.540）	<0.001
非复发死亡率
诊断（AML/ALL）	1.528（1.163～2.008）	0.002
危险分层（低危/高危）	2.350（1.662～3.325）	<0.001
性别组合
女供男	1	0.005
男供男	0.621（0.451～0.855）	0.003
男供女	0.609（0.416～0.892）	0.011
女供女	0.567（0.373～0.861）	0.008
总生存率
诊断（AML/ALL）	1.326（1.085～1.620）	0.006
危险分层（低危/高危）	3.528（2.779～4.478）	<0.001
性别组合
女供男	1	0.099
男供男	0.770（0.599～0.991）	0.042
男供女	0.711（0.527～0.960）	0.026
女供女	0.789（0.580～1.072）	0.130

注：AML：急性髓系白血病；ALL：急性淋巴细胞白血病

讨论

Flowers等[4]报道女供男较其他性别组合有更高的aGVHD、cGVHD发生率且对cGVHD的影响更显著。Randolph等[5]报道女供男同胞全相合移植的Ⅱ~Ⅳ度aGVHD发生率更高、复发率更低，但OS并无优势。Kongtim等[6]报道，女供男性别组合可显著降低AML的复发率（42.5%对55.2%，P=0.045），但OS率并无明显改善。Loren等[7]的研究结果显示女供男组合可增加GVHD的发生率，而对移植后复发无影响。以上研究结论均局限于非血缘HLA相合或同胞相合allo-HSCT。对于采用G-CSF和ATG诱导免疫耐受的非体外去T细胞模式（北京方案）的haplo-HSCT，尚无此方面研究报道。本研究显示，采用该方案进行haplo-HSCT治疗急性白血病，供受者性别不合组NRM显著高于性别相合组，我们考虑与女供男组NRM高于男供男组，而男供女组与女供女组NRM差异无统计学意义有关；供受者性别组合对于移植预后的影响主要存在于男性患者中，女供男是预后较差的供受者性别组合，女供男组NRM较高、DFS及OS较差，Ⅱ~Ⅳ度aGVHD发生率、复发率与男供男组差异无统计学意义；多因素分析也证实女供男组合为影响NRM、OS的独立危险因素；女供女组与男供女组相比，Ⅱ~Ⅳ度aGVHD发生率较高，复发率、NRM及生存差异均无统计学意义。Kasamon等[10]曾报道女供男组合是影响非清髓预处理haplo-HSCT患者DFS的独立危险因素，本研究结论与之相符。

北京大学血液病研究所曾报道，母亲供者是haplo-HSCT供者的最后选择，母供子组合haplo-HSCT患者NRM较高、OS率较低[3]。本研究结果显示女供男组NRM高于男供男组、OS率及DFS率低于男供男组。为探究此差异是否为母亲供者这一因素导致，我们将母亲供者剔除后进行预后研究，结果显示剔除母亲供者后，女供男组3年及5年NRM、OS率、DFS率仍低于男供男组。本中心既往研究结果显示母亲供者是aGVHD发生的危险因素[3]，本研究多因素分析结果也显示母亲供者是aGVHD发生的独立危险因素。

以往研究表明，女供男性别组合移植预后不佳可能与H-Y抗原和非母系遗传抗原（NIMA）有关[3],[11]–[15]。女性供者来源的移植物中含有针对H-Y抗原的抗体是导致女供男GVHD发生率增加的原因，这些抗体的产生机制尚未阐明[11]–[12]。以往多项研究显示，NIMA不合供者与非父系遗传抗原（NIPA）不合供者相比，受者具有较低的aGVHD发生率[3],[13]–[15]。

综上，本组病例资料显示女供男是haplo-HSCT治疗急性白血病预后较差的性别组合，男性患者应优先选择男性供者。