[Prognostic significance of CLL-IPI for Chinese patients with chronic lymphocytic leukemia].

Objective: To validate the prognostic value of chronic lymphocytic leukemia-international prognostic index (CLL-IPI) for Chinese CLL patients.
Methods: Two hundred and fifteen CLL patients who were initially diagnosed and treated in Jiangsu Province Hospital from January 2002 to November 2017 were included in the retrospective analysis. Risk stratification and prognosis were evaluated by CLL-IPI scoring system.
Results: ①Of the 215 patients, 143 were males and 72 were females, with a median age of 60 (16-85) years old. The median treatment-free survival (TFS) and overall survival (OS) was 16 months (4-24 months) and 180 months (145-215 months), respectively. ② The median TFS for low (n=60), intermediate (n=50), high (n=45) and very high risk group (n=60) according to the CLL-IPI scoring system was 56, 15, 12 and 5 months, respectively (P<0.001). ③ The median follow-up was 48 months (1-192 months). The median OS for low risk group was not reached and for intermediate, high, and very high risk group was 180, 89 and 74 months, respectively. The estimated 5-year OS rate was 97.6%, 83.7%, 67.8% and 55.2%, respectively (P<0.001). ④ Multivariate analysis indicated that unmutated immunoglobulin heavy chain variable region (IGHV) gene and β(2)-microglobulin>3.5 mg/L(P<0.001) were independent prognostic factors of TFS, while TP53 deletion and/or mutation(P=0.008), unmutated IGHV (P=0.017) and age>65 years(P=0.045) were independent prognostic factors of OS.
Conclusion: CLL-IPI is the powerful tool for risk stratification in Chinese CLL patients.

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是西方国家最常见的成人白血病类型，以B淋巴细胞克隆性增殖并在外周血、骨髓、淋巴结和脾脏聚集为特征[1]。在我国，随着人口老龄化及生活方式日益西化，发病率呈逐年上升趋势。CLL患者的中位生存期约10年，但不同患者的预后呈高度异质性。约1/3的患者可采取“观察等待”的策略而终身无治疗指征；但仍有1/3的患者诊断时即需治疗，少数患者甚至转化为侵袭性淋巴瘤且预后极差。目前临床上评估预后最常采用的Rai和Binet两种临床分期系统仅依赖体检和简单的实验室检查结果，未纳入TP53缺失和（或）突变、免疫球蛋白重链可变区（IGHV）基因突变状态等有明确CLL预后意义的指标；且随着对疾病的认识，目前多数患者在诊断时处于疾病早期，故以Rai和Binet两种临床分期系统来判断患者预后已越来越局限。因此，需要新的预后系统对CLL进行精确的预后分层。

近年提出的CLL国际预后指数（CLL-IPI）评分系统，是通过对8个国际多中心临床试验中3 472例欧美CLL患者涉及临床特征、免疫表型、细胞遗传学、分子突变等方面的27个指标进行综合统计分析后得出的预后模型，该评分系统将CLL分为低危、中危、高危与极高危组，各组间患者的5年生存率有显著差异，能较好地提示预后[2]。本研究中我们采用CLL-IPI评分系统对在我院初治的215例CLL患者进行分组，并对其无治疗生存（TFS）及总生存（OS）状况进行回顾性分析，探讨其在中国CLL患者中的应用价值及预后意义。

病例与方法

1．病例：纳入2002年1月至2017年11月在我院就诊的215例初治CLL患者，该部分患者在本中心诊断时均获得CLL-IPI评分系统中年龄、分期、β2微球蛋白（β2-MG）、IGHV基因突变状态、TP53基因缺失和突变的完整信息。所有的患者均进行外周血或骨髓细胞形态学和流式细胞术免疫表型检测。诊断标准参照国际CLL工作组（iwCLL）和美国国立癌症研究所CLL工作组（NCIWG）2008指南[3]。临床分期按照Binet和Rai分期方法。采用CLL-IPI评分系统进行预后评估。

2．治疗与疗效评估：所有患者的治疗指征参考2008年iwCLL提出的标准，诊断时无治疗指征的患者采取“观察等待”的策略，每2~6个月进行随访，如出现治疗指征即开始治疗。一线治疗方案包括苯丁酸氮芥、FCR（氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗）方案、苯达莫司汀、利妥昔单抗以及R+FFP+HDMP（利妥昔单抗+新鲜冰冻血浆+大剂量甲泼尼龙）方案等。患者根据体能状态及疾病缓解状态，接受4~6个疗程一线治疗后定期接受随访。按照2008年iwCLL国际工作组标准[3]及2014年Cheson标准[4]进行疗效评价。

3．随访及预后：末次随访截止时间为2018年1月1日。随访方式主要为查阅门诊及住院病历、电话随访。TFS时间定义为自明确诊断到开始接受治疗的间隔时间。OS时间定义为自明确诊断到任何原因导致死亡或随访终点的间隔时间。

4．统计学处理：采用SPSS 22.0软件进行统计学分析，采用Kaplan-Meier法描绘生存曲线，采用Log-rank检验进行单因素分析，采用Cox回归模型进行多因素分析。以双侧P<0.05表示差异有统计学意义。

结果

1．患者一般临床资料：215例患者中，男143例（66.5%），女72例（33.5%），中位年龄60（16~85）岁。其中年龄>65岁者69例（32.1%），IGHV基因无突变者93例（43.3%），β2-MG>3.5 mg/L者96例（44.7%），Binet分期A、B、C期者分别为95例（44.2%）、60例（27.9%）、60例（27.9%），Rai分期0、Ⅰ~Ⅱ、Ⅲ~Ⅳ期者分别为36（16.7%）、116（54.0%）及63例（29.3%），TP53基因缺失者39例（18.2%），TP53基因突变者42例（20.3%），P53基因缺失合并突变者23例（10.7%）。根据CLL-IPI评分系统进行分层：低危组（0~1分）60例（27.9%），中危组（2~3分）50例（23.3%），高危组（4~6分）45例（20.9%），极高危组（7~10分）60例（27.9%）。

2．TFS及治疗情况：215例患者中，有147例（68.4%）患者因出现治疗指征（参照iwCLL指南判定）而接受一线治疗，其中39例患者诊断时即满足治疗指征，107例在观察等待过程中出现治疗指征；另外69例（32.1%）患者随访期内未接受治疗。整组患者的中位TFS时间为16（4~24）个月，低危、中危、高危及极高危组患者的TFS率差异有统计学意义（P<0.001）（表1），组间两两比较结果显示，低危与中危组（P=0.015）、低危与高危组（P=0.003）、低危与极高危组（P<0.001）、中危与极高危组（P=0.002）、高危与极高危组（P=0.012）之间的TFS率差异均有统计学意义（P值均<0.05），而中危与高危组差异无统计学意义（P=0.568）（图1A）。

表1

按慢性淋巴细胞白血病国际预后指数（CLL-IPI）评分系统分层后215例CLL患者的生存分析

CLL-IPI评分分组	例数	中位无治疗生存时间[月，M（95%CI）]	中位生存时间[月，M（95%CI）]	5年生存率（%）
低危组（0～1分）	60	56（27～85）	未达到	97.6
中危组（2～3分）	50	15（1～29）	180（151～209）	83.7
高危组（4～6分）	45	12（0～24）	89（28～150）	67.8
极高危组（7～10分）	60	5（0～12）	74（41～107）	55.2
P值		<0.001	<0.001	<0.001

图1

按慢性淋巴细胞白血病国际预后指数（CLL-IPI）评分系统分层后患者的无治疗生存（A）及总生存（B）曲线

3．生存情况：中位随访时间为48（1~192）个月。整组患者中位OS时间为180（145~215）个月，215例患者中46例患者死亡，原因主要为本病进展、感染等。其中低危组、中危组、高危组及极高危组的中位OS时间分别为未达到和180、89、74个月；预计5年OS率分别为97.6%、83.7%、67.8%及55.2%（表1），整组患者不同危险度组的OS率差异有统计学意义（P<0.001）；组间比较得出，低危组与中危组（P=0.030）、低危组与高危组（P<0.001）、低危组与极高危组（P<0.001）、中危组与极高危组（P=0.001）之间的OS率差异均有统计学意义，而中危组与高危组（P=0.095）、高危组与极高危组（P=0.174）之间差异无统计学意义（图1B）。

进一步将中危组和高危组合并，并按原有的CLL-IPI评分，将0~1分、2~6分、7~10分的患者分为低危、中危、高危三组，三组间TFS及OS率差异均有统计学意义（P值均<0.001）（图2）。

图2

对慢性淋巴细胞白血病国际预后指数（CLL-IPI）评分系统调整分层后患者的无治疗生存（A）及总生存（B）曲线

4．影响患者TFS和OS的预后因素分析：单因素分析结果显示，TP53缺失和（或）突变、IGHV基因无突变、β2-MG>3.5 mg/L、Binet B/C或Rai Ⅰ~Ⅳ期是影响患者TFS的不良预后因素；而TP53缺失和（或）突变、IGHV基因无突变、β2-MG>3.5 mg/L、年龄>65岁是影响患者OS的不良预后因素（表2）。将CLL-IPI评分系统中的5项预后危险因素纳入Cox比例风险模型进行多因素分析，IGHV基因无突变、β2-MG>3.5 mg/L是降低患者TFS的独立危险因素；而TP53缺失和（或）突变、IGHV基因无突变、年龄>65岁是降低患者OS的独立危险因素（表2）。

表2

影响215例慢性淋巴细胞白血病患者无治疗生存和总生存的预后因素分析

影响因素	无治疗生存				总生存
	单因素分析		多因素分析		单因素分析		多因素分析
	HR（95%CI）	P值	HR（95%CI）	P值	HR（95%CI）	P值	HR（95%CI）	P值
TP53突变/缺失	1.133（1.036～1.240）	0.006	1.057（0.962～1.161）	0.249	1.376（1.182～1.602）	<0.001	1.244（1.060～1.460）	0.008
IGHV基因无突变	1.408（1.191～1.664）	<0.001	1.210（1.011～1.450）	0.038	1.804（1.320～2.466）	<0.001	1.512（1.077～2.123）	0.017
β2微球蛋白>3.5 mg/L	2.775（1.984～3.882）	<0.001	2.329（1.622～3.343）	<0.001	2.111（1.155～3.860）	0.015	1.174（0.604～2.282）	0.636
Binet B/C或RaiⅠ～Ⅳ期	2.094（1.244～3.525）	0.005	1.271（0.730～2.213）	0.397	2.728（0.962～7.736）	0.059
年龄>65岁	0.994（0.704～1.405）	0.975			2.197（1.227～3.935）	0.008	1.882（1.015～3.490）	0.045

注：IGHV：免疫球蛋白重链可变区

讨论

CLL是一类异质性极大的疾病，患者的中位生存期约10年，但不同患者的预后差异大。烷化剂时代常采取Rai和Binet两种临床分期系统判断患者预后[5]–[6]，但这两个系统仅依赖体检和简单实验室检查，在临床上已延用近40年。一方面，随着对疾病认识的提高，目前多数患者在诊断时处于疾病早期；另一方面，随着对CLL发病机制的深入研究，IGHV基因无突变、合并del（17p）和（或）TP53基因突变、del（11q）在不同研究中均提示CLL的不良预后；染色体复杂核型异常、NOTCH1突变、SF3B1突变、BIRC3突变、MYD88突变、CD38、ZAP70及CD49d高表达等均与CLL不良预后相关[7]–[9]；此外，随着治疗模式从烷化剂时代进入免疫化学治疗甚至是靶向新药时代，CLL患者的生存预后也随之发生改变[10]。因此，以Rai和Binet两种临床分期系统来判断患者预后已越来越局限，临床上需要新的评分系统对CLL进行危险分层。

CLL-IPI评分系统涉及临床特征、免疫表型、细胞遗传学、分子突变等标志，最终纳入TP53缺失和（或）突变、IGHV基因突变状态、β2-MG、临床分期、年龄为预后危险分层因素；更重要的是，上述各因素提示预后的风险比不等，因此CLL-IPI评分系统对每个预后因素定义了加权危险评分，更精确的对CLL进行危险分层，将CLL患者分为低危、中危、高危与极高危组，5年生存率分别为93.2%、79.3%、63.3%及23.3%，对治疗和生存预后均有较好的提示价值[2]；CLL-IPI评分系统同时在另两组CLL患者（梅奥组：838例；北欧组：416例）中得到了论证。虽然Pflug等[11]及Rossi等[12]等提出了其他的预后评分系统，但是由于如胸苷激酶（TK1）临床广泛开展的难度或未考虑临床特征如年龄、分期的局限性，故目前NCCN及iwCLL均推荐CLL-IPI评分系统作为新的预后积分体系。然而，由于东西方遗传背景的差异，比如我们既往的数据提示，中国CLL患者的发病中位年龄为62岁，早于西方CLL患者；中国CLL患者中IGHV基因突变者的比率高于西方CLL患者[13]–[16]。因此，本研究旨在亚洲人群中验证CLL-IPI评分系统能否同样具有危险分层和预后提示意义。

本研究纳入215例在我院诊断并接受一线治疗的CLL患者进行评估，考虑纳入CLL-IPI建模的欧美患者来自于欧洲临床试验，82.3%（2 855/3 472）为入组时即有治疗指征而接受一线治疗的患者，而我们研究的该组患者中176例诊断时无治疗指征，因此将我们的数据与同样在入组观察时多数患者无治疗指征的梅奥组患者进行比较。与其不同的是，我们的患者诊断时Rai 0期者比例较低（16.7%对57.4%），而合并TP53缺失和（或）突变者比例较高（18.2%对4.8%），β2-MG>3.5 mg/L者比例也较高（44.7%对15.9%），造成上述差异分布的原因，主要可能由于国内目前对CLL早期认识及诊断率不高，患者就诊时已经发展至疾病相对晚期有关。因此我们研究的患者按CLL-IPI评分系统分层低危组患者比例低于西方而极高危组比例偏高。

在我们的研究中，诊断时无治疗指征而观察等待的176例患者，在随访中107例（49.7%）出现治疗指征而接受治疗，69例（32.1%）至随访截止时仍无治疗指征；39例患者诊断时即需治疗。整组患者的TFS时间为16（4~24）个月，其中低危、中危、高危及极高危组接受治疗的患者分别为27、33、34及52例，中位TFS时间分别为56、15、12及5个月，整组TFS率差异有统计学意义；虽然低危组患者的中位TFS时间短于梅奥组患者（56个月对未达到），但是极高危组患者的中位TFS时间类似（5个月对2个月）。低危组患者的中位TFS时间较国外数据短，主要原因仍考虑与我们的患者诊断时间相对偏晚有关；但极高危组患者的TFS时间与西方类似，提示此类患者的TFS时间极短，临床需严密观察并及时判断开始治疗的时机，CLL-IPI评分系统同样可在中国CLL患者中筛选出真正需要治疗的患者。多因素分析示IGHV基因无突变、β2-MG>3.5 mg/L是影响患者TFS的独立不良预后因素；而年龄在本组患者中不是提示TFS的不良预后因素，可能与我们患者的中位年龄低于西方，>65岁者仅占32.3%有关，相较于OS，TFS并不受年龄的影响，这与意大利的一组研究报道类似[17]。

本组患者中位随访期为48（1~192）个月，46例患者死亡，死亡原因主要为本病进展、感染等。低危、中危、高危及极高危组患者的死亡事件分别为2、9、12及23例，中位OS时间分别为未达到和180、89、74个月，5年预计OS率分别为97.6%、83.7%、67.8%及55.2%，整组OS率差异有统计学意义。本研究中极高危组患者的5年OS率高于西方患者（55.2%对23.3%），可能与我们的中位随访时间短有关；但低危组患者的5年OS率与西方类似（97.6%对93.2%），提示CLL-IPI评分系统在我们研究的患者中同样可筛出真正的低危患者，该组患者预后好而无需治疗。多因素分析结果提示，TP53缺失和（或）突变、IGHV基因无突变、年龄>65岁是影响患者OS的独立不良预后因素。组间比较发现，在中危与高危组患者的TFS及OS率差异均无统计学意义（P值分别为0.568、0.095），我们进一步将中危和高危组合并，并按原有的CLL-IPI评分，将患者分为低危、中危、高危三组，组间患者的TFS及OS差异均有统计学意义（P<0.001）。因而，在原有CLL-IPI评分基础上对危险分层做出调整，仍对患者的治疗指征及预后判断具有重要的指导意义。

CLL-IPI评分系统目前已逐步被应用于临床实践中[17]–[18]。但值得注意的是，CLL-IPI评分系统纳入统计的患者多为一线接受化学免疫治疗或烷化剂的治疗，而靶向新药时代如伊布替尼、Bcl-2抑制剂ABT-199的临床应用改善了CLL患者的生存[19]，CLL-IPI评分系统对TFS的指导意义不受治疗方式影响，但是否仍能对OS有很好的指导意义，有待纳入新药治疗后的患者数据进行论证。

综上，通过对在我院诊断及治疗的215例CLL患者进行CLL-IPI评分系统危险分层及生存相关分析，我们认为，CLL-IPI评分系统在中国CLL患者中对TFS及OS的危险分层有很好的区分及预后判断指导价值，特别对于极高危患者的TFS及低危患者的OS有极佳的指导价值。在此基础上将其优化为三组分层的模式，可进一步区分患者的TFS及OS。在以后的工作中，我们需进一步扩大例数及进行长期随访，以进一步验证CLL-IPI评分系统的预后指导价值。