[Primary cutaneous follicle center cell lymphoma: a case report and literatures review].

滤泡中心细胞淋巴瘤（follicle center cell lymphoma，FCCL）包括所有起源于生发中心细胞的滤泡性和弥漫性淋巴瘤。以往认为皮肤FCCL均为继发于淋巴结或其他结外器官的FCCL，预后不佳。近年来已证实其可原发于皮肤，即原发皮肤FCCL（PCFCL），仅局限性生长，预后较好。本文就1例PCFCL患者在我科的诊治过程和病理特征进行报道，并进行文献复习，以提高对该病临床和病理特征的认识。

病例资料

患者，女，44岁，因“发现尿道肿物1周”入院。2017年3月无明显诱因下扪及尿道外口一突出肿物，无疼痛，无破溃流血，伴肉眼血尿。2017年3月21日于我院门诊行盆腔MRI检查，示尿道口偏后缘肿块1.5 cm×2.4 cm×2.6 cm，内部信号均匀，弥散受限，可见强化，阴道受侵，考虑恶性病变（图1），收住我院泌尿外科。入院查体：皮肤黏膜未见破溃、结节，扁桃体未见肿大，浅表淋巴结未触及肿大，全腹软，无压痛、无反跳痛，未及包块，肝、脾肋缘下未触及，外生殖器未见明显异常，尿道口内壁可见大小约3 cm×3 cm肿物（表面光滑，无压痛，活动度差）。实验室检查：LDH 181 U/L（参考值140~271 U/L），增强CT：尿道口见一软组织肿块影，与周围结构分界欠清。2017年3月30日在全身麻醉下行尿道肿物切除术。术后病理：尿道口肿物切除标本示淋巴组织高度增生（图2），肿物切缘组织示纤维结缔组织，未见病变残留，肿物3.4 cm×2.6 cm×1.0 cm，紧邻阴道前壁；免疫组化检查：CD20（+）、Pax-5（+）、Bcl-6（+），Ki-67阳性比例90%，c-Myc散在阳性，Igκ弱阳性，CD3（−）、CD10（−）、Mum-1（−）、Bcl-2（−）、CD30（−）、CD5（−）、CD43（+）、cyclin D1（−）、Igλ（−）、CD38（−）；FISH检查示EBV-EBER阴性。

图1

初诊时盆腔MRI（T1加权像：尿道口偏后缘肿块，可见强化）

图2

滤泡中心细胞淋巴瘤患者尿道肿物病理结果（HE染色）

A：尿道肿物标本（×40）；B：非嗜表皮的弥漫浸润（×100）；C：病变围绕血管或腺体分布（×200）；D：肿瘤由中等或较大的中心细胞和比例不等的中心母细胞（箭头所示）组成（×400）

2017年4月12日转入我科。患者无盗汗、发热及体重减轻等B症状。尿道口肿物切除术后18 d行PET-CT：局部FDG代谢斑片状轻度增高（SUV最大值5.6），考虑术后改变；两侧腹股沟数枚小淋巴结，FDG代谢轻度增高；颈部显像清晰，鼻咽部、颈部双侧淋巴结、甲状腺等未见明显放射性摄取异常增高区；肝脏、脾脏、胰腺、胃、两侧肾脏及肾上腺、腹膜后淋巴结等均未见放射性摄取异常增高灶；双肺、双侧肺门淋巴结和纵隔淋巴结等均未见放射性摄取异常增高灶。骨骼未见明显放射性摄取异常增高灶（图3）。骨髓涂片、活检、流式细胞术检测及染色体核型分析均未见异常。诊断为PCFCL，TNM分期T1 N0 M0，ECOG评分1分。建议患者定期复查，准予出院。2017年11月17日电话随访：患者无明显不适，无B症状，皮肤黏膜无破溃、结节，尿道口（原发部位）无异常。

图3

术后复查PET-CT

A、B、C：尿道局部FDG代谢斑片状轻度增高；D：全身其他部位未见放射性摄取异常增高灶

讨论及文献复习

原发皮肤B细胞淋巴瘤（PCBCL）是一种异质性的非霍奇金淋巴瘤，世界卫生组织（WHO）和欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）共同确定的皮肤淋巴瘤分类（WHO-EORTC皮肤淋巴瘤分类）将其分为3种类型：PCFCL、原发皮肤边缘区淋巴瘤和原发皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤[1]。PCFCL定义为来源于滤泡中心细胞的一种恶性肿瘤，镜下PCFCL病变常绕血管或腺体分布，表皮常缺如，主要由滤泡中心细胞和数目不定的中心母细胞组成，呈滤泡、滤泡弥漫混合或弥漫性生长模式，滤泡界限不明确，套区变窄或消失。本例患者镜下可见淋巴组织高度增生，呈弥漫生长，包绕血管及腺体，高倍镜下可见肿瘤细胞由中心细胞样细胞和中心母细胞样细胞构成，符合PCFCL典型镜下表现。

2015年韩国成均馆大学医学部报道2 831例B细胞淋巴瘤，其中PCBCL占0.28%[2]。2015年美国综合癌症中心报道55例PCBCL，其中PCFCL 24例，男女比例为1.7∶1，中位年龄53.5岁，92%（22/24）处于T1~2期，主要发生于头颈部和躯干[3]。本例患者确诊时年龄为44岁，低于国外中位年龄，分期为T1，肿瘤发生于尿道口，并非PCFCL常见部位，可见其异质性强。

PCFCL肿瘤细胞典型的免疫表型为CD20（+）、Bcl-2（−）、CD10（−/+）、Bcl-6（+）和IRF4/Mum-1（−）；免疫球蛋白表达常为阴性[4]。绝大部分没有t（14;18），极少病例Bcl-2弱表达。Ki-67表达通常用于区别滤泡反应性增生和滤泡恶性肿瘤[5]。在滤泡生长模式中通过FISH和PCR可发现10%~40%的Bcl-2重排。阵列比较基因组杂交分析（aCGH）常显示染色体扩增或者缺失，如1q23-q25、2p16.1、7q21-q22等染色体扩增以及6q、8p23.1、14q32染色体缺失[6]。本例患者术后病理符合PCFCL肿瘤细胞典型的免疫表型，染色体核型正常。

PCFCL需与滤泡淋巴瘤（FL）累及皮肤者及原发皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤-腿型（PCLBCL-LT）相鉴别。FL常表现为无痛性淋巴结肿大，多数FL有明显的滤泡结构，由中心细胞和中心母细胞组成，85%的FL存在t（14;18），导致Bcl-2过表达。肿瘤细胞典型的免疫表型为CD20（+）、CD10（+）、Bcl-2（+）、Bcl-6（+），基因重排检测可见Ig重链和轻链基因的克隆性重排[7]。PCLBCL-LT通常见于老年女性，是发生于小腿部位的一种侵袭性肿瘤，常累及至皮肤外，镜下主要表现为大圆细胞（中心母细胞、免疫母细胞），其典型免疫表型为CD20（+）、Bcl-2（+）、CD10（−）、Bcl-6（+/−）和IRF4/Mum-1（+/−），常有IgM及IgD的表达[8]。

临床怀疑PCFCL者必须完善以下检查：①详细询问病史，有无B症状，同时进行全身皮肤体检，关注淋巴结侵犯、扁桃体情况及肝脾大小；②检测LDH水平，完善影像学检查（颈/胸/腹/盆腔增强CT或者PET-CT）；③可以选择骨髓活检；④若外周血淋巴细胞增多则需行外周血流式细胞术免疫分型检查。

分期：NCCN推荐TNM分期。

PCFCL属于惰性淋巴瘤，5年生存率在95%以上，国际结外淋巴瘤小组提出了一个新的预后指数（CLIPI）[9]（表1）。

表1

皮肤淋巴瘤预后指数（CLIPI）[9]

	积分（分）	危险分层	5年无进展生存率（%）
LDH>正常值上限	0	低危	91
病变的形态为结节状	1	中危	64
病变部位的数目>2个	2~3	高危	48

Pham-Ledard等[10]分析了47例PCFCL患者的临床资料，发现疾病复发与病理类型密切相关，病理表现为小或中等大小中心细胞的患者，复发的概率增加。除此以外，在PCFCL患者中，Bcl-2发生重排者的比例约占8.5%，长期随访结果显示Bcl-2重排可能导致继发皮肤外病变的风险增大，但与疾病复发并没有明显的相关性。对于没有皮肤外病灶累及的患者而言，存在染色体异常并不提示预后不良，异常染色体包括Bcl-2易位、MALTI易位、9p21缺失等[6],[11]。

治疗方面，若为孤立、局限性病灶、分期为T1-2（包括Ann Arbor分期ⅠE）者，推荐局部放疗，可联合手术切除，也可选择单纯手术切除。若患者无法接受局部放疗或手术治疗，可以暂时观察或者局部用药，包括类固醇、咪喹莫特（imiquimod）、氮芥、蓓萨罗丁（bexarotene）；若为皮肤广泛受累、分期为T3者，没有任何临床表现者可以观察等待或者局部用药，出现症状者推荐局部放疗，也可以选择利妥昔单抗治疗或者其他系统性化疗药物（参考FL的治疗）；若病灶累及皮肤外，则按照FL治疗。复发难治性患者需根据累及皮肤的范围进行分层，参照初始治疗的方案[4]。Fabbri等[12]建议使用利妥昔单抗联合脂质体多柔比星治疗分期较晚、复发难治或放疗不适合的患者，此方案不良反应小，完全缓解率约75%。

北美大样本分析结果显示，患者接受不同的治疗方案（单纯手术切除、局部放疗、化疗、化疗联合放疗）在总生存时间上差异无统计学意义，但是单纯手术切除复发率高，约25%[13]。对于皮肤广泛受累的患者，多部位放疗的疗效并不劣于联合化疗[14]。利妥昔单抗通常用于不能耐受放疗及手术切除的皮肤广泛受累的患者，相比其他化疗药物，利妥昔单抗更加安全且耐受性好。利妥昔单抗的使用分为两种，一种为静脉使用，完全缓解率77%，缓解持续时间6~57个月，复发率约20%；另一种为病灶内注射，有效率83%~89%，复发率40%~62%，虽然复发率高，但病灶内注射利妥昔单抗较方便且不良反应少[15]。皮下注射干扰素α治疗总有效率66.7%，完全缓解率达72.3%，6周即可以达到缓解，但复发率很高，约90%[16]。本例患者手术切除后PET-CT示未见受累病灶，建议定期复查，若疾病复发可根据病灶累及范围选择治疗方案。

总之，PCFCL是一种罕见、预后较好但复发率高的疾病，我们必须了解其病理特征及免疫表型，并与其他淋巴瘤鉴别，尤其是FL累及皮肤及原发皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤。除此以外，必须了解其治疗原则并探索缓解率高且复发率低的治疗方案。