[Exploration of Postoperative Follow-up Strategies for Early Staged NSCLC Patients on the Basis of Follow-up Result of 416 Stage I NSCLC Patients after Lobectomy].

BACKGROUND: Currently, there is no consensus on the follow-up strategy (follow-up time interval and content) of non-small cell lung cancer (NSCLC) in the world, and the relevant clinical evidence is also very limited. In this study, we aimed to summarize the recurrence/metastasis sites and timings of stage I NSCLC patients based on their follow-up data, aiming to provide a basis of follow-up time interval and content for this group of patients.
METHODS: We retrospectively analyzed the 416 stage I NSCLC patients that underwent continuous anatomic lobectomy between Jan. 2000 to Oct. 2013 in our prospective lung cancer database. According to the recurrence/metastasis sites and timings, the long term follow-up time interval and content were explored.
RESULTS: The 5-yr disease free survival (DFS) and overall survival (OS) in the whole group were 82.4% and 85.4%, respectively. There were 76 cases (18.3%) had recurrence/metastasis during follow-up, among which the most frequent site was pulmonary metastasis (21 cases, 5.0%), followed by brain metastasis (20 cases, 4.8%), bone metastasis (12 cases, 2.9%), and mediastinal lymph node metastasis (12 cases, 2.9%). Among the factors that could influence recurrence/metastasis, patients with pT2a suffered from a higher recurrence/metastasis rate compared to patients with pT1 (P=0.006), with 5-yr DFS being 73.8% and 87.3%, respectively (P=0.002), and the 5-yr OS being 77.7% and 90.3%, respectively (P=0.011).
CONCLUSIONS: The commonest recurrence/metastasis sites of stage I NSCLC after anatomic lobectomy are lung, brain and mediastinal lymph nodes, the risk of recurrence/metastasis within 2 years were equal to that between 3 years and 5 years. The follow-up frequencies and content within 2 years could be adjusted according to T stages.

肺癌是全世界目前最常见的恶性肿瘤之一，而且发病率和死亡率仍在持续升高。非小细胞肺癌（nom-small cell lung cancer, NSCLC）是肺癌最常见的类型，其治疗有依赖于原发肿瘤（tumor, T）、淋巴结（node, N）和转移病灶（metastasis, M）的分期而决定[。早期NSCLC的主要治疗方法是以治愈为目的的外科治疗，然而并非所有早期患者均能被治愈，即便是Ⅰ期NSCLC术后仍有复发转移。因此，NSCLC患者术后需要终生随访，目的在于早期发现肿瘤的复发转移，进行适当的治疗，最终改善生存。但目前国际上对NSCLC的随访间隔时间及随访内容并未达成共识，各指南对于不同病理类型、不同分期NSCLC的随访策略一概而论、毫无差别，NSCLC术后2年内每3个月门诊随访，3年-5年为每半年门诊随访，5年后每年门诊随访[。我们假设认为早期NSCLC随访内容过多、频率过高，会造成资源浪费甚至医源性伤害。因此，亟需相关的研究为临床提供可靠的参考数据。我科自2000年肺癌前瞻性数据库建立后，一直坚持定期门诊随访术后患者，积累了大量真实可靠的肺癌手术患者随访资料。本研究回顾性分析了经外科手术治疗的416例Ⅰ期NSCLC的随访资料，总结其复发转移的部位及时间，为制定该类患者的随访策略提供参考。

对象与方法

研究对象

选取我科肺癌前瞻性数据库中2000年1月-2013年10月单一医生组连续行解剖性肺叶切除手术的肺癌患者1, 290例作为筛选对象。入组标准：①肺原发性NSCLC者；②接受解剖性肺叶切除及系统性淋巴结清扫手术治疗者；③根据第8版国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control, UICC）/美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer, AJCC）NSCLC TNM分期系统，术后病理分期为Ⅰ期者；④手术切缘阴性（R0切除）。排除标准：①既往恶性肿瘤病史者；②术前行新辅助治疗者；③围手术期死亡者（术后90天内）。根据入组及排除标准，最终共416例纳入研究。

诊断与治疗策略

术前分期检查包括胸部增强增强计算机断层扫描（computed tomography, CT）、全身正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography/CT, PET/CT）（2008年以后）、头颅增强磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）、全身骨扫描、颈腹部超声及气管镜检查，对于影像怀疑纵隔淋巴结阳性者行支气管内超声（endobroncheal ultrasonography, EBUS）穿刺或电视纵隔镜检查。肿瘤分期采用UICC和AJCC联合制定的第8版TNM分期系统[。手术以根治性为目的，全腔镜或开放手术行解剖性肺叶切除术加系统性淋巴结清扫。

随访方式

术后2年之内每3个月门诊复查一次，3年-5年每半年门诊复查一次，5年以后每年门诊复查一次。复查内容详细记录患者近期主诉及症状，检查内容包括胸部增强CT及颈腹部超声；头颅增强MRI/CT及全身骨扫描每半年至一年复查；全身PET/CT无症状时术后2年及5年复查；支气管镜及EBUS穿刺等检查根据患者症状及检查结果决定，不作为常规。本组患者均为门诊随访，截止日期为2018年1月15日或死亡，随访率98.7%；存活患者中位随访时间为71.2个月（12个月-208个月）。

研究指标

临床信息包括性别、年龄、吸烟史、术前合并症、手术信息、肿瘤病理及分期、肿瘤表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor, EGFR）基因突变情况及术后随访资料（末次随访状态、总生存时间、首次复发转移时间及部位）等。

统计学方法

统计分析采用SPSS 22.0分析（SPSS公司，芝加哥，伊利诺斯，美国）。临床因素组间复发转移比较采用卡方检验；单因素生存分析采用Kaplan-Meier法，用Log-rank进行显著性检验。统计结果均按照P < 0.05定义为差异具有统计学意义。

结果

基本资料

由1, 290例筛选出Ⅰ期NSCLC肺叶切除者416例，中位年龄62岁，18岁-82岁；其中男性214例（51.4%），女性202例（48.6%）；吸烟者166例（39.9%），非吸烟者250例（60.1%）；术前合并心肺疾病者148例（35.6%）；手术为全胸腔镜者192例（46.2%），传统开胸手术者224例（53.8%）；术后病理为腺癌者321例（77.2%），鳞癌者61例（14.7%），其他类型者34例（8.2%）；根据AJCC/UICC第8版TNM分期系统，术后病理分期为T1a者28例（6.7%），T1b者124例（29.8%），T1c者90例（21.6%），T2a者174例（41.8%）。全组共119例腺癌患者行肿瘤原发灶EGFR基因检测，阳性者90例（75.6%），阴性者29例（24.4%）（表 1）。

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患者基本资料及5年DFS

Baseline characteristics and 5-yr DFS of patients

	n	Relapse and metastasis		P	5-yr DFS	P
		Yes	No
EGFR: epidermal growth factor receptor; VATS: video-assisted thoracic surgery; DFS: disease-free survival; Ad: adenocarcinoma; Sq: sqaumous cell carcinoma.
Age (yr)				0.159		0.146
< 70	311	52 (16.7%)	259 (83.3%)		83.6%
≥70	105	24 (22.9%)	81 (77.1%)		77.0%
Gender				0.981		0.887
Male	214	39 (18.2%)	175 (81.8%)		82.2%
Female	202	37 (18.3%)	165 (81.7%)		81.6%
Smoking				0.862		0.974
Yes	166	31 (18.7%)	135 (81.3%)		80.0%
No	250	45 (18.0%)	205 (82.0%)		82.5%
Cardiopulmonary complications				0.065		0.031
Yes	148	34 (23.0%)	114 (77.0%)		75.9%
No	268	42 (15.7%)	226 (84.3%)		85.3%
Location				0.519		0.367
Right	249	43 (17.3%)	206 (82.7%)		83.9%
Left	167	33 (19.8%)	134 (80.2%)		78.2%
Surgery				0.072		0.288
VATS	192	28 (14.6%)	164 (85.4%)		84.2%
Open	224	48 (21.4%)	176 (78.6%)		80.8%
Histology				0.250		0.215
Ad	321	64 (19.9%)	257 (80.1%)		81.1%
Sq	61	7 (11.5%)	54 (88.5%)		88.3%
Others	34	5 (14.7%)	29 (85.3%)		84.8%
pT stage				0.006		0.002
T1a	28	4 (14.3%)	24 (85.7%)		83.2%
T1b	124	13 (10.5%)	111 (89.5%)		89.9%
T1c	90	14 (15.6%)	76 (84.4%)		85.7%
T2a	174	45 (25.9%)	129 (74.1%)		73.8%
EGFR mutation				0.950		0.828
(+)	90	12 (13.3%)	78 (86.7%)		86.2%
(-)	29	4 (13.8%)	25 (86.2%)		85.1%

全组患者术后生存分析及复发转移特征

全组患者5年DFS与OS分别为82.4%和85.4%。全组患者随访期间共有76例（18.3%）出现复发转移，复发转移部位中最常见依次为肺转移21例（5.0%），脑转移20例（4.8%），骨转移12例（2.9%），纵隔淋巴结转移12例（2.9%），肝转移6例（1.4%），胸膜转移3例（0.7%），皮下转移结节2例（0.5%）。术后每年新增复发转移情况见图 1。生存分析计算最常见复发转移部位2年、5年的累计复发率，肺转移者分别为2.3%（95%CI: 0.7%-3.9%）和4.8%（95%CI: 2.6%-7.0%）；脑转移者分别是2.5%（95%CI: 0.9%-4.1%）和6.0%（95%CI: 3.3%-8.7%）；骨转移者分别是1.5%（95%CI: 0.3%-2.7%）和3.3%（95%CI: 1.5%-5.1%）；纵隔淋巴结转移者分别是1.6%（95%CI: 0.4%-2.8%）和3.9%（95%CI: 1.2%-6.6%）。

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pT1期与pT2a期NSCLC术后患者OS Kaplan-Meier曲线

OS Kaplan-Meier curves for all 416 NSCLC patients with pT1 and pT2a after lobectomy. OS: overall survival; NSCLC : non-small cell lung cancer.

复发转移患者危险因素的单因素分析

研究在不同年龄、性别，是否吸烟、心肺合并症，不同肿瘤位置、手术方式、病理类型、pT分期及EGFR突变情况中，比较复发转移的情况及5年DFS。发现pT2a者复发转移率高于pT1者（P=0.006），5年DFS分别为73.8%和87.6%（P=0.002），5年OS分别为77.7%和90.3%（P=0.011）（图 2）；有术前心肺合并症者5年DFS较无心肺合并症者差（75.9% vs 85.3%，P=0.031）（表 1）。

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pT1期与pT2a期NSCLC术后患者DFS Kaplan-Meier曲线

DFS Kaplan-Meier curves for all 416 NSCLC patients with pT1 and pT2a after lobectomy. DFS: disease free survival.

患者症状与复发转移部位的关系

肺及纵隔淋巴结转移者绝大多数（85.7%和91.7%）就诊时无症状，以常规胸部增强CT检查发现；肝转移者大多数（66.7%）也是无症状就诊常规超声检查发现；胸膜、脑及骨转移的者大多数（66.7%、60.0%和58.3%）是因症状就诊检查发现；皮下转移结节均为患者自行发现后就诊（图 3）。

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术后每年新增复发转移

New recurrence and metastasis every year after operation

讨论

外科是早期NSCLC的标准治疗，但术后仍然有复发转移，部分患者还会出现第二原发肿瘤[。因此，术后的随访监测显得尤为重要，目的是早期发现及治疗复发转移或第二原发肿瘤，最终改善生存。但目前国际上对于NSCLC的随访模式上并未达成共识，相关的临床证据也十分有限。究其原因，缺乏早期NSCLC术后长高质量随访导致此类患者术后复发转移模式不明确。

文献报道Ⅰ期NSCLC的5年DFS为84%-87%，本组患者5年DFS与OS分别为82.4%和85.4%，同以往报道近似[。Hung等[报道的756例手术治疗NSCLC，2年局部无复发率和无远处转移率分别为90.7%和82.1%，5年OS和复发率分别为57.3%和70.2%；T分期是影响总生存、整体复发率和远处转移率的主要因素，同时吸烟患者及非鳞癌患者的远处转移风险更高。但文章没有描述复发转移的具体部位和时间。我们全组患者随访期间仅有76例（18.3%）出现复发转移，低于文献报道，可能原因如下：①本组患者均为病理Ⅰ期NCSLC，未混杂临床Ⅰ期；②术前分期检查规范、统一，包括全身PET/CT检查，最大限度除外隐匿的远传转移；③单中心单一手术组病例，手术质量均一，全组患者均行系统淋巴结清扫，确切N0分期；④手术切除方式为标准肺叶切除，不包含亚肺叶切除病例。通常，肺癌术后常见复发转移部位依次为肺（包括支气管残端）、纵隔淋巴结、脑、骨、肝及肾上腺等，但早期肺癌由于大多数为周围性肺癌，解剖性肺叶切除术后极少出现局部支气管残端复发，有别于中心型肺癌复发转移部位。本组患者中复发转移部位中最常见依次为肺转移21例（5.0%），脑转移20例（4.8%），骨转移12例（2.9%），纵隔淋巴结转移12例（2.9%），而肝转移，胸膜转移在早期肺癌术后患者中属于罕见转移。转移时间上，从术后第一年就开始出现复发转移，绝大多数的复发转移出现在术后5年之内，2年内与3年-5年的复发转移率无明显差别；5年之后再复发转移率仅为1.9%。

对于NSCLC术后复发转移的预测因素，既往研究较多，所涉及的因素也很多，包括肿瘤TNM分期、围手术期治疗、肿瘤基因特性等，但最为大家接受的仍然是TNM分期[。本研究的对象均为Ⅰ期NSCLC，手术方式为统一的肺叶切除及系统性淋巴结清扫，消除了手术因素对预后产生的偏倚。在分析其他临床特征与预后关系时，我们发现T分期仍然是决定复发转移的最大因素。虽然有研究认为相对于其他病理类型，早期腺癌术后更容易出现复发转移，但我们研究发现，是否腺癌和EGFR基因是否突变均不会影响早期NSCLC的复发转移[。

肺癌手术治疗后的最初2年，是公认的复发高危期，因此大多学者均支持在这段时间给予患者相对高密度的随访，以期及早发现复发病灶。在临床实践中，由于缺乏针对早期NSCLC的随访指南，不同单位、不同部门甚至不同医生的随访策略差别迥异。我科目前的随访策略是：术后2年之内，每3个月进行随访；3年-5年期间，每6个月进行随访；5年以后，每年进行随访。检查内容包括：血液及生化室检查、胸部CT、颈部及腹部超声、头颅MRI（每6个月一次）、全身骨扫描或PET/CT（每年一次）。然而，本研究结果告诉我们，这种随访策略在早期NSCLC患者中并不恰当，可能存在随访过度。早期NSCLC术后复发转移率低，虽主要集中在术后5年之内，但2年内复发转移风险并不高于3年-5年，因此2年内复发间隔时间无需更频繁。而在随访内容方面，肺及纵隔淋巴结转移仍然是最常见转移，且少有症状，只能靠定期复查发现，因此术后前5年复查项目中仍应保留每年1次-2次胸部增强CT检查，5年后由于复发转移风险降低可每年1次；对于危害更大的脑、骨、肝脏等部位转移，大多数患者因相应的临床症状就诊发现，鉴于其同样的低发生率，建议头颅MRI及骨扫描检查可只在有症状时实施，5年后是否要加强随访值得考虑。在更理想的随访策略应当根据患者不同的复发和死亡风险进行分层，高风险者（如T2a者）给予相对积极和严格的随访，低风险者（如T1者）则相对保守和宽松。

本研究回顾性分析了Ⅰ期NSCLC经肺叶切除术后的长期生存结果，通过其复发转移特点探讨了对于此类患者的远期随访策略。但作为一项回顾性、单中心研究，不可避免的存在一些局限性和偏倚，应在外部数据库进行验证及对照研究。