Maternal Thrombophilia and Recurrent Miscarriage - Is There Evidence That Heparin is Indicated as Prophylaxis against Recurrence?

BACKGROUND: Recurrent miscarriage, also referred to as recurrent spontaneous abortion (RSA), affects 1 - 5% of couples and has a multifactorial genesis. Acquired and congenital thrombophilia have been discussed as hemostatic risk factors in the pathogenesis of RSA.
METHOD: This review article was based on a selective search of the literature in PubMed. There was a special focus on the current body of evidence studying the association between RSA and antiphospholipid syndrome and hereditary thrombophilia disorders.
RESULTS: Antiphospholipid syndrome (APS) is an acquired autoimmune thrombophilia and recurrent miscarriage is one of its clinical classification criteria. The presence of lupus anticoagulant has been shown to be the most important serologic risk factor for developing complications of pregnancy. A combination of low-dose acetylsalicylic acid and heparin has shown significant benefits with regard to pregnancy outcomes and APS-related miscarriage. Some congenital thrombophilic disorders also have an increased associated risk of developing RSA, although the risk is lower than for APS. The current analysis does not sufficiently support the analogous administration of heparin as prophylaxis against miscarriage in women with congenital thrombophilia in the same way as it is used in antiphospholipid syndrome. The data on rare, combined or homozygous thrombophilias and their impact on RSA are still insufficient.
CONCLUSION: In contrast to antiphospholipid syndrome, the current data from studies on recurrent spontaneous abortion do not support the prophylactic administration of heparin to treat women with maternal hereditary thrombophilia in subsequent pregnancies. Nevertheless, the maternal risk of thromboembolic events must determine the indication for thrombosis prophylaxis in pregnancy.

Recurrent Spontaneous Abortion

Pregnancy loss, defined as spontaneous loss of the fetus before the end of the 24th week of gestation (GW), is the most common complication of pregnancy worldwide 1 . Around 15% of clinical pregnancies end by spontaneous abortion. It is estimated that almost every second woman will have at least one miscarriage during her reproductive years. Recurrent spontaneous abortion (RSA) is reported for around 1 – 5% of couples 2 . The figures vary, depending on the diagnostic criteria used to define RSA; while the WHO definition stipulates three or more consecutive miscarriages before the end of the 20th completed week of gestation 1 , the American guidelines define RSA as two failed intrauterine pregnancies 3 . Recurrent spontaneous abortion has a multifactorial pathogenesis which often remains unexplained 4 , and it represents a clinical challenge, both for the affected women and their treating physicians.

In addition to morphological, hormone-related and genetic causes, thrombophilic disorders have also been discussed as hemostatic risk factors for RSA. Thrombophilic disorders are a group of genetically determined or acquired hemostatic disorders which are associated with an increased propensity for venous thromboembolism (VTE). Antiphospholipid syndrome is considered to be a serious acquired thrombophilic disorder.

This review article examines the current body of literature on RSA in antiphospholipid syndrome and hereditary thrombophilias and the diagnostic and therapeutic recommendations in the German and international literature.

Complications of Pregnancy and Antiphospholipid Syndrome

Antiphospholipid syndrome (APS) is an autoantibody-mediated acquired thrombophilia of unclear etiology. Serologic criteria for APS include persistent detection of medium to high-titer autoantibodies against anionic phospholipids such as cardiolipin and β2-glycoprotein I or positive lupus anticoagulant (LA). The titer must be unambiguously positive when measured twice at an interval of at least 12 weeks between measurements, because infections and injuries etc. can temporarily lead to false-positive antibody results. Lupus anticoagulant can be false-positive following already initiated therapy with heparins, vitamin-K antagonists or the new oral anticoagulants 5 .

The Sydney classification criteria of 2006 state that in addition, at least one clinical criteria must be fulfilled for a diagnosis of APS to be made; clinical criteria can include thromboembolic events and defined complications of pregnancy ( Table 1 ) 6 . If all three serologic APS criteria (cardiolipin and β2-glycoprotein I antibodies as well as LA) are met, this is referred to as triple positivity. Patients with triple positivity have the highest risk of developing the clinical manifestation of APS. In some rare cases these autoantibodies are detected in the context of other autoimmune diseases, usually in patients with systemic lupus erythematosus (SLE), which is then referred to as associated or secondary APS. If no underlying collagenosis is present, it is known as primary APS. The data on the relationship between primary and associated APS varies widely. Depending on the stringency of the diagnosis, up to 40% of APS patients also present with the clinical manifestations of SLE 7 .

Table 1  Classification criteria for antiphospholipid syndrome (based on 6 ).

APS is diagnosed if at least one clinical and one laboratory criteria are met.

Clinical criteria

≥ 1 venous or arterial case(s) of thrombosis 1 or 2 unexplained pregnancy losses of morphologically normal fetuses > 10th GW ≥ 3 pregnancy losses < 10th GW ≥ 1 late pregnancy loss or preterm birth < 34th GW due to placental insufficiency or preeclampsia

Laboratory criteria (present in plasma on two or more occasions measured at least 12 weeks apart)

Anticardiolipin antibody (IgM, IgG) medium to high titer Anti-β2-glycoprotein I antibody (IgM, IgG) high titer Lupus anticoagulant

Irrespective of any VTE manifestations, up to 90% of patients with untreated APS had an obstetric history of miscarriage 7 ,  8 . Particularly pregnancy losses in the second trimester of pregnancy and severe preeclampsia appear to be strongly associated with APS 9 ,  10 . In addition to recurrent spontaneous abortion, APS is associated with a number of other complications of pregnancy which are characterized by disordered placental development and consequent functional placental insufficiency. This includes primarily late spontaneous abortions and intrauterine fetal death, intrauterine growth restriction of the fetus (IUGR), preeclampsia and premature placental separation. Because of the different classification criteria, study designs and investigated populations, it is difficult to estimate the incidence of these complications of pregnancy in APS.

Conversely, antiphospholipid antibodies or LA have been detected in around 6% of women with these complications of pregnancy 11 . The presence of lupus anticoagulant has been determined to be the most important risk factor 12 ,  13 . The following factors for high-risk pregnancies were additionally identified:

previous VTE or complications of pregnancy in a previous pregnancy (OR 12.7),

triple positivity (OR 9.2), or

associated APS with clinically manifest SLE (OR 6.9) 13 .

Vaso-occlusive processes appear to be the underlying pathophysiological mechanism when APS is associated with complications of pregnancy. These processes can lead to macro and micro-thrombosis in the placental bed. But other mechanisms also play a pathophysiological role, particularly disorders of throphoblast differentiation and invasion with impairment of uteroplacental development 14 . The current hypotheses about the pathogenesis of APS-related complications of pregnancy are summarized in Table 2 (based on 15 ).

Table 2  Relevant pathogenetic mechanisms in APS-related complications of pregnancy (synopsis based on 15 ).

TLR 4: Toll-like receptor 4; TNFα: tumor necrosis factor α; NF-κB: nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells; IL1-β: interleukin 1 β; β-hCG: β-human chorionic gonadotropin; VEGF: vascular endothelial growth factor

Procoagulatory effects

Activation of plasmatic coagulation (e.g. factor X, prothrombin) Increased secretion of tissue factors via TLR 4 in activated endothelial cells and monocytes Activation of thrombocytes (expression of glycoprotein IIb–IIIa; increased thromboxane A2 secretion) Inhibition of protein C activity and fibrinolysis Disruption of the anticoagulatory annexin A5 shield of the trophoblast and the endometrial endothelium

Inflammatory effects

Complement activation and deposition in the placenta TNF-α secretion through NF-κB activation in monocytes Inflammasome activation and secretion of IL1-β

Direct effects on the placenta

Inhibition of trophoblast differentiation and invasion (reduced β-hCG secretion) Induced apoptosis of trophoblast cells Inhibition of endometrial angiogenesis (VEGF reduction)

A number of different therapeutic concepts have been evaluated with regard to pregnancy outcomes and compared in a meta-analysis. The administration of glucocorticoids and intravenous immunoglobulins (IVIG) did not result in any significant benefit in terms of the rate of live births. Only the combined administration of a prophylactic dose of low-dose acetylsalicylic acid (ASA, 75 – 100 mg/day) with heparin showed a benefit in terms of pregnancy outcomes in women with prior APS-related pregnancy loss 16 . Another meta-analysis carried out in 2010 confirmed the benefit of the combination therapy compared to monotherapy with ASA 17 . However, most data are from observational studies and there are no studies which directly compare heparin with ASA. The administration of ASA already prior to conception has been successfully used as prophylaxis against abortion in some case series 18 , and has been included in guideline recommendations 19 . When women at risk become pregnant, low molecular weight heparin (LMWH) is additionally administered. LMWH has some benefits compared to unfractionated heparin, including more reliable effective concentrations, fewer administrations required because of its longer half-life, and a lower risk of developing heparin-induced thrombopenia type II. However, care should be taken when administering LMWH to patients with impaired kidney function.

It has been suggested in this context that ASA and heparin have potential beneficial effects beyond simple anticoagulation such as inhibition of complement activation or the promotion of placental development 20 ,  21 .

Particularly women with APS and triple positivity (see above) and a history of prior VTE may benefit from additional treatment strategies combined with ASA and heparin 22 . This was the conclusion of a retrospective analysis of 176 pregnant patients with APS, although only 13 of these pregnant women received additional treatment. It is unclear which of these additional therapies or combinations are effective in the respective setting. The additional administration of IVIG was the most commonly used therapy.

The use of hydroxychloroquine in addition to a combination of low-dose ASA and LMWH is recommended to treat pregnant women with SLE and associated APS. Although reliable data on the effect on primary APS are lacking, the additional administration of hydroxychloroquine is recommended for women who continue to suffer miscarriages despite a combination therapy with ASA and LMWH 23 .

The role of direct oral anticoagulants as a therapeutic option to treat APS has not yet been sufficiently evaluated 24 . Moreover, the use of direct oral anticoagulants is contraindicated in pregnancy.

For women with APS, pregnancy is a high-risk situation for mother and fetus. Irrespective of the chosen drug therapy, these women must be closely monitored and their care requires the interdisciplinary cooperation of specialists in obstetrics/gynecology, rheumatology and hemostaseology 19 .

Hereditary Thrombophilia and Recurrent Spontaneous Abortion

A number of genetic dispositions, most of which have an autosomal dominant inheritance pattern, have been identified as risk factors for developing VTE. These congenital thrombophilias include inhibitor deficiencies (antithrombin, protein C and protein S deficiency), activated protein C resistance based on factor V Leiden mutation and the prothrombin gene (G20210A) mutation. Mutations of fibrinolysis factors (t-PA, PAI-1 and factor VII activating protease [FSAP]) and associated hyperhomocysteinemia caused by MTHFR C677T mutation are associated with a significantly lower risk of VTE. Fig. 1 schematically illustrates some of the risk factors associated with hereditary thrombophilia which are relevant for the coagulation cascade (based on 25 ).

Fig. 1

 Plasmatic coagulation, fibrinolysis and thrombophilia (modified according to 25 ). Activation of the coagulation cascade via extrinsic or intrinsic systems leads to factor X activation. This then leads to cleavage of factor II (prothrombin) and to the development of thrombin. Antithrombin and protein C/S function here as inhibitory factors (indicated in green in the illustration). Red identifies the most common types of hereditary thrombophilia. Pink circles stand for potential thrombophilic mechanisms in APS (e.g. through interactions of the antibodies with factor X or prothrombin; inhibition of fibrinolysis). In addition (not shown here), the activation of endothelial cells and thrombocytes play a pathogenetic role in APS. MTHFR C677T: methylene tetrahydrofolate reductase polymorphism, APC: activated protein C, PAI-1: plasminogen activator inhibitor-1.

The incidence of these mutations worldwide differs between ethnic groups, resulting in differences in the propensity for thrombogenicity. Based on epidemiological studies it is currently assumed that up to 15% of the Caucasian population have one of the above-mentioned thrombophilic disorders, of which the heterozygous factor V R506Q mutation (also known as factor V Leiden mutation [FVL]) is the most common with 5%. Heterozygous prothrombin (G20210A) gene mutation (PGM) is the second most common mutation and is found in around 2 – 4% of the Caucasian population 26 .

Two meta-analyses, carried out in 2003 and 2006 respectively, evaluated data from 31 and 79 mostly retrospective case control studies of hereditary thrombophilia and RSA 27 ,  28 . The analyses of the association between individual genetic thrombophilias and total RSA, RSA in the 1st trimester of pregnancy and non-recurrent late fetal loss are shown in Table 3 and compared with antiphospholipid antibodies. The heterogeneity of the data was due to differences in the definition of RSA and the study populations (e.g. week of gestation on inclusion in the study, population size, and ethnicity). An association with RSA has been reported for FVL (pooled for homozygous and heterozygous) and heterozygous PGM, the most common mutations occurring in Caucasian populations. However this risk is lower than that associated with APS. A meta-analysis, carried out in 2010 which only included prospective studies, calculated the pooled odds ratio for all pregnancy losses of women with FVL (absolute risk 4.2%) compared to healthy controls (absolute risk 3.2%) as 1.5 (95% CI: 1.05 – 2.19) 29 . Patients with antithrombin and protein C deficiency and homozygous MTHFR 677T mutation do not appear to have an increased risk of RSA.

Table 3  Thrombophilia and risk of RSA based on meta-analyses.

Thrombophilia	RSA overall	RSA in the 1st trimester	Non-recurrent miscarriage in the 2nd trimester	Non-recurrent late miscarriage
The confidence interval for the odds ratio was set at 95%. RSA: recurrent spontaneous abortion; late miscarriage = pooled miscarriages after the 10th 10 , 20th 27 or 24th GW 28 ; FVL: factor V Leiden mutation; PGM: prothrombin gene (G20210A) mutation; MTHFR: methylene tetrahydrofolate reductase C677T mutation; APC resistance: active protein C resistance. Anticardiolipin antibodies: IgG 13 ,  28 , IgG/IgM 10 . β2-glycoprotein I antibodies: IgG 13 , IgG/IgM 10 .
Lupus anticoagulant	15.42 (5.90 – 40.38) 13	n. s.	14.28 (4.72 – 43.20) 28	2.30 (0.81 – 6.98) 28	10.59 (1.87 – 59.88) 10
Anticardiolipin antibodies	3.57 (2.26 – 5.65) 13	5.05 (1.92 – 14.01) 28	n. s.	3.30 (1.62 – 6.70) 28	4.29 (1.34 – 13.68) 10
β2-glycoprotein I antibodies	n. s.	2.12 (0.69 – 6.53) 13	n. s.	23.46 (1.21 – 455.01) 10
FVL (homozygous and heterozygous)	3.04 (2.16 – 4.3) 27	1.91 (1.01 – 3.61) 28	4.12 (1.93 – 8.81) 28	3.26 (1.82 – 5.83) 27	2.06 (1.1 – 3.86) 28
Heterozygous PGM G20210A	2.05 (1.18 – 3.54) 27	2.70 (1.37 – 5.34) 28	8.6 (2.18 – 33.95) 28	2.3 (1.09 – 4.87) 27	2.66 (1.28 – 5.53) 28
Protein S deficiency	14.72 (0.99 – 218.01) 27	n. s.	n. s.	7.39 (1.28 – 42.83) 27	20.09 (3.7 – 109.15) 28
Protein C deficiency	1.57 (0.23 – 10.54) 27	n. s.	n. s.	3.05 (0.24 – 38.51) 27
Antithrombin deficiency	0.88 (0.17 – 4.48) 27	n. s.	n. s.	7.63 (0.30 – 196.36) 28
Homozygous MTHFR 677 T	0.98 (0.55 – 1.72) 27	0.96 (0.44 – 1.69) 28	n. s.	1.31 (0.89 – 1.91) 28
APC resistance	n. s.	2.60 (1.21 – 5.59) 28	n. s.	0.98 (0.17 – 5.55) 28

It should be noted that, because of their rarity, there are almost no data available for significantly rarer and highly thrombophilic constellations such as homozygous mutations (both FVL mutation and PGM G20210A) or complex combined hereditary thrombophilia. The current body of data on the association between late miscarriages (after the 24th GW) and the presence of antithrombin or protein C deficiency is also insufficient.

In addition to the risk of miscarriage a correlation between hereditary thrombophilia and other placenta-related complications is also currently being discussed 29 ,  30 . The available data are shown in Table 4 .

Table 4  Thrombophilia and placenta-related complications of pregnancy based on meta-analyses.

Thrombophilia	Preeclampsia		Premature placental separation		Growth retardation
The confidence interval for the odds ratio was set at 95%. FVL: factor V Leiden mutation; PGM: prothrombin gene (G20210A) mutation; MTHFR: methylene tetrahydrofolate reductase C677T mutation; APC resistance: activated protein C resistance. Anticardiolipin antibodies: IgG/IgM 10 , not specified 28 . n. s.: not specified; * pooled data for homozygous and heterozygous forms
Lupus anticoagulant	1.45 (0.70 – 4.61) 28	2.34 (1.18 – 4.64) 10	0.26 (0.01 – 4.56) 10		4.65 (1.29 – 16.71) 10
Anticardiolipin antibodies	2.73 (1.65 – 4.51) 28	1.52 (1.05 – 2.20) 10	1.42 (0.42 – 4.77) 28	1.30 (0.35 – 4.78) 10	6.91 (2.70 – 17.68) 28	1.97 (0.19 – 19.96) 10
Anti-β2 GP1 IgG/IgM antibodies	19.14 (6.34 – 57.77) 10		2.64 (0.14 – 50.63) 10		20.03 (4.59 – 87.43) 10
FVL (homozygous)	1.87 (0.44 – 7.88) 28	1.23 (0.89 – 1.70)* 29	8.43 (0.41 – 171.20) 28	1.85 (0.92 – 3.70)* 29	4.64 (0.19 – 115.68) 28	1.00 (0.80 – 1.25)* 29
FVL (heterozygous)	2.19 (1.46 – 3.27) 28	1.23 (0.89 – 1.70)* 29	4.70 (1.13 – 19.59) 28	1.85 (0.92 – 3.70)* 29	2.68 (0.59 – 12.13) 28	1.00 (0.80 – 1.25)* 29
Heterozygous PGM G20210A	2.54 (1.52 – 4.23) 28	1.25 (0.79 – 1.99) 29	7.71 (3.01 – 19.76) 28	2.02 (0.81 – 5.02) 29	2.92 (0.62 – 13.70) 28	1.25 (0.92 – 1.70) 29
Protein C deficiency	5.15 (0.26 – 102.22) 28		5.93 (0.23 – 151.58) 28		n. s.
Protein S deficiency	2.83 (0.76 – 10.57) 28		2.11 (0.47 – 9.34) 28		n. s.
Antithrombin deficiency	3.89 (0.16 – 97.19) 28		1.08 (0.06 – 18.12) 28		n. s.
Homozygous MTHFR 677 T	1.37 (1.07 – 1.76) 28		1.47 (0.40 – 5.35) 28		1.24 (0.84 – 1.82) 28
APC resistance	n. s.		2.60 (1.21 – 5.59) 28		0.98 (0.17 – 5.55) 28

The first studies on the prophylactic administration of heparin to women with hereditary thrombophilia and RSA appeared to be promising based on the rate of live births. But these results, which were predominantly obtained from observational studies, were not confirmed by recently carried out prospective randomized controlled studies. A meta-analysis of data from randomized controlled studies was recently published 31 . In their meta-analysis, Skeith et al. analyzed the pooled data of 483 pregnant women with different types of hereditary thrombophilia evaluated in eight prospective randomized controlled studies, some of which were also placebo controlled. No difference was found with regard to the reduction of late pregnancy losses (defined as loss after 10th GW, level of evidence 1b) or recurrent early pregnancy losses (defined as > 2 pregnancy losses before the 10th GW, level of evidence 2b) between women who received LMWH and those who did not. This meta-analysis also has some limitations, mainly due to the heterogeneous design of the studies included in the meta-analysis, the inconsistent definitions of RSA in the individual studies and the inconsistent differentiation between early and late pregnancy loss. Some of the studies used ASA in the control arm, and it is therefore not possible to exclude the possibility that ASA was a confounding variable. Rare homozygous or combined gene variants are also underrepresented in this study. Researchers are awaiting the results of other prospective randomized controlled studies such as the currently ongoing ALIFE2 trial 32 to evaluate the body of evidence and resolve some of the open issues.

The results of a meta-analysis published in 2016 on recurrent placenta-related complications and the prophylactic administration of heparin were similar. The evaluation of a total of 401 patients with genetic thrombophilia did not find a general benefit from administering LMWH 33 . Only a subgroup analysis of patients with premature placental separation showed a benefit for the prophylactic use of LMWH. The cohorts, both from single-center and multicenter studies, were also extremely heterogeneous.

There is a clear recommendation that patients with a prior history of preeclampsia or fetuses with intrauterine growth retardation should receive prophylactic ASA, irrespective of any underlying maternal thrombophilia 34 . According to more recent data, the risk of preeclampsia can be reduced by commencing ASA intake as soon as possible (before the 16th week of pregnancy) and administering ASA doses of at least 100 mg/day 35 . But the administration of ASA is not generally recommended as a prophylaxis against spontaneous abortion 36 . Further studies will be needed in future to determine to what extent ASA has a dose-dependent effect on women known to have APS.

National and International Guidelines on the Diagnosis and Prophylactic Treatment of Pregnancy Loss due to RSA and Maternal Thrombophilia

The data collected over the last decade are controversial and the recommendations issued by various international guidelines show similar differences. A comparison of German 37 , American 38 and British 39 guidelines on the diagnosis and treatment of RSA and thrombophilia is shown in Table 5 . These guidelines were compiled between 2011 and 2015 and represent the consensus of various panels of experts; the reported levels of evidence correspond to the data available at the respective time of compilation.

Table 5  Comparison of recommendations in the most recent German, American and British guidelines on RSA (< 20th week of pregnancy) and maternal thrombophilia without prior VTE.

RSA without VTE	German guideline 37	American guideline 38	British guideline 39
RSA: recurrent spontaneous abortion; VTE: venous thromboembolism; LA: lupus anticoagulant; AT activity: antithrombin activity; APC resistance: anti-protein C resistance; FVL: factor V Leiden mutation; PGM: prothrombin gene (G20210A) mutation; APS: antiphospholipid syndrome; LMWH: low molecular weight heparin
Screening for APS (LA, anticardiolipin antibodies IgG and IgM, anti-β2 GP1 antibodies IgG and IgM)	Yes	Yes (level of evidence 1B)	Yes (level of evidence D)
Screening for hereditary thrombophilia	AT activity, APC resistance/FVL, PGM	No (level of evidence 2C)	Only if the reason for pregnancy loss from the 2nd trimester is unclear: FVL, PGM, protein S deficiency (level of evidence D)
Prophylactic administration of medication
Hereditary thrombophilia	No administration outside clinical studies	No (level of evidence 2C)	LMWH for pregnancy losses from the 2nd trimester (level of evidence A)
APS	Low-dose ASA and LMWH	Low-dose ASA and LMWH (level of evidence 1B)	Low-dose ASA and LMWH (level of evidence B)

All of the recommendations are agreed that in the event of RSA and other complications of pregnancy as defined by the APS classification criteria, affected women should be screened for antiphospholipid antibodies and LA. For women with a confirmed diagnosis of APS, the recommendation is to administer low-dose ASA and a prophylactic dose of LMWH from the time of the positive pregnancy test until at least 6 weeks post partum.

The guidelines unanimously reject any general prophylactic administration of LMWH to treat 1st trimester RSA due to maternal hereditary thrombophilia. As regards pregnancy losses from the 2nd trimester of pregnancy, the British guideline recommends investigating the patient to determine whether any hereditary thrombophilia is present as well as the prophylactic use of LMWH. The latter recommendation is not sufficiently supported by the meta-analysis published in 2016 31 . A general diagnostic work-up for maternal hereditary thrombophilia in case of RSA will no longer be recommended in the soon-to-be-published update of the German guideline (personal communication, E. Schleußner).

VTE Prophylaxis for Maternal Thrombophilia in Pregnancy

From a hemostaseological perspective, pregnancy is per se a physiological condition of increased procoagulatory activity. The risk of pregnant women developing VTE is 5 times higher throughout the entire pregnancy compared to non-pregnant women; the risk is 20-fold higher in the postnatal period 40 . Delivery by C-section additionally increases the risk of VTE between 2- and 4-fold compared to vaginal delivery 41 . In industrialized countries, the incidence of pulmonary embolism is 1 – 1.5 per 100 000 births, making it the most common cause of maternal death post partum 42 . Women receiving hormones (e.g., for reproductive treatment) have a generally increased risk of VTE.

Irrespective of recurrent pregnancy losses or other complications of pregnancy the individual maternal risk of VTE (disposition and exposition) determines whether or not drug treatment as prophylaxis against thrombosis is necessary and therefore whether heparin administration is indicated during pregnancy. Important factors for an increased risk of VTE include prior VTE or a positive familial history of VTE, certain complications of pregnancy such as exsiccosis/hyperemesis, hospitalization, assisted reproduction, and overweight. The AWMF S3 guideline recommends heparin therapy during pregnancy, particularly when highly thrombophilic mutations (homozygous FVL mutation, antithrombin deficiency, complex combined variants) are present, because of the increased maternal risk of VTE 41 .

Table 6 summarizes decision-making on the use of low molecular weight heparin to treat pregnant patients with thrombophilia.

Table 6  Recommendation for LMWH administration during pregnancy if maternal thrombophilia is present.

	Recurrent early pregnancy loss/late pregnancy loss	Increased maternal risk for VTE
LMWH: low molecular weight heparin; VTE: venous thromboembolism; APS: antiphospholipid syndrome. 1   During pregnancy, blood pressure, proteinuria and maternal weight from the 16th–20th GW must be monitored along with monthly monitoring of fetal growth and placental perfusion. Osteoporosis prophylaxis must be combined with monitoring thrombocyte counts during LMWH treatment in accordance with the AWMF S3 guideline 41 (between the 5th to 15th day after the start of LMWH; a drop of the thrombocyte count to less than 50% of the initial count is suspicious for heparin-induced thrombopenia type IIa, which would necessitate the immediate cessation of heparin therapy).
Hereditary thrombophilia	No	Yes
APS	75 – 100 mg ASA/day, optimally initiated before conception, combined with LMWH from the time of a positive pregnancy test until 6 weeks post partum 1

Conclusion

Screening for antiphospholipid antibodies including LA is recommended in cases with recurrent spontaneous abortion and/or placenta-related complications of pregnancy. APS is a serious acquired thrombophilia and represents a clear indication for the administration of low-dose ASA prior to conception combined with prophylactic doses of LMWH from the start of pregnancy (level of evidence 1b).

Based on the currently available studies, recurrent spontaneous abortion in women with maternal hereditary thrombophilia is not an indication for the prophylactic administration of LMWH in subsequent pregnancies (level of evidence 2b for RSA < 10th GW, 1b for pregnancy losses after the 10th GW).

According to the current guidelines, the maternal risk for thromboembolic events determines whether non-drug-based or drug-based VTE prophylaxis is indicated, e.g. with low molecular weight heparin. In addition to maternal disposition, other VTE factors such as immobilization, hospitalization, dehydration due to hyperemesis, assisted reproduction or overweight are also clinically relevant for the assessment of maternal risk and the decision whether VTE prophylaxis is indicated. Based on the currently available data, there is insufficient evidence that women who have recurrent spontaneous abortion should undergo broad screening for hereditary thrombophilia.

Interdisciplinary cooperation between specialists in obstetrics/gynecology, rheumatology and hemostaseology is important to ensure optimal management of patients.

Wiederholte Fehlgeburten

Fehlgeburten stellen weltweit die häufigste Schwangerschaftskomplikation dar und werden als spontaner Schwangerschaftsverlust vor 24 vollendeten Schwangerschaftswochen (SSW) definiert 1 . Von den klinisch nachgewiesenen Schwangerschaften enden ca. 15% mit einem Abort. Es wird geschätzt, dass fast jede 2. Frau während ihrer reproduktionsfähigen Lebensphase mindestens eine Fehlgeburt erleidet. Wiederholte Fehlgeburten (WSA) werden von ca. 1 – 5% der Paare berichtet 2 . Die Zahlen variieren je nach hierfür angewandten diagnostischen Kriterien für WSA: während die WHO-Definition 3 und mehr konsekutive Fehlgeburten vor 20 vollendeten SSW vorsieht 1 , gehen die amerikanischen Leitlinien nach 2 Aborten von intrauterin gesicherten Schwangerschaften von WSA aus 3 . Die wiederholten Fehlgeburten weisen eine multifaktorielle Pathogenese auf, die oft unaufgeklärt bleibt 4 , was sowohl für die Betroffenen als auch für die betreuenden Ärzten eine klinische Herausforderung darstellt.

Thrombophilien werden neben morphologischen, hormonellen und genetischen Ursachen als hämostaseologische Risikofaktoren für WSA diskutiert. Darunter versteht man eine Gruppe von genetisch determinierten bzw. erworbenen Störungen der Hämostase, die mit einer erhöhten Neigung für venöse thromboembolische Ereignisse (VTE) einhergehen. Als schwerwiegende, erworbene Thrombophilie gilt vor allem das Antiphospholipidsyndrom.

In diesem Übersichtsartikel soll der spezielle Fokus auf die aktuelle Literaturlage zu WSA beim Antiphospholipidsyndrom und den hereditären Thrombophilien inklusive diagnostischen und therapeutischen Empfehlungen in der deutschen und internationalen Literatur gelegt werden.

Schwangerschaftskomplikationen beim Antiphospholipidsyndrom

Das Antiphospholipidsyndrom (APS) ist eine Autoantikörper-vermittelte, erworbene Thrombophilie unklarer Ätiologie. Der persistierende Nachweis von mittel- bis hochtitrigen Autoantikörpern gegen anionische Phospholipide wie Cardiolipin und β2-Glykoprotein-1 bzw. ein positives Lupusantikoagulans (LA) gehören zu den serologischen Kriterien eines APS. Dabei ist von Relevanz, dass die Titer 2-malig im Abstand von mindestens 12 Wochen eindeutig positiv sein müssen, denn z. B. Infekte, Verletzungen etc. können vorübergehend falsch positive Antikörperwerte induzieren. Das Lupusantikoagulans kann unter bereits eingeleiteter Therapie mit Heparinen, Vitamin-K-Antagonisten oder den neuen oralen Antikoagulanzien falsch positiv sein 5 .

Zur Diagnosestellung muss entsprechend den Sydney-Kriterien von 2006 zusätzlich mindestens 1 klinisches Kriterium erfüllt sein, darunter fallen thromboembolische Ereignisse sowie definierte Schwangerschaftskomplikationen ( Tab. 1 ) 6 . Beim Vorliegen aller 3 serologischen APS-Kriterien (Cardiolipin- und β2-Glykoprotein-1-Antikörper sowie LA) spricht man von einer sog. „Triple-Positivität“. Diese Patientinnen weisen das höchste Risikoprofil für die Entwicklung von klinischen APS-Manifestationen auf. Die Autoantikörper können zwar selten auch im Rahmen anderer Autoimmunerkrankungen nachgewiesen werden, meistens finden sich diese jedoch bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE), was dann als assoziiertes oder sekundäres APS bezeichnet wird. Ohne zugrunde liegende Kollagenose spricht man von einem primären APS. Die Angaben zum Verhältnis von primärem zu assoziiertem APS divergieren sehr, je nach Stringenz der Diagnosestellung findet sich bei bis zu 40% der APS-Patienten auch das klinische Bild eines SLE 7 .

Tab. 1  Klasssifikationskriterien für das Antiphospholipidsyndrom (nach 6 ).

Für die Diagnosestellung APS müssen mindestens 1 klinisches und 1 laborchemisches Kriterium erfüllt sein.

klinische Kriterien

≥ 1 venöse oder arterielle Thrombose(n) 1 oder 2 unerklärte Fehlgeburten bei morphologisch unauffälligen Feten > 10 SSW ≥ 3 Aborte < 10. SSW ≥ 1 später Abort bzw. Frühgeburt < 34. SSW aufgrund einer Plazentainsuffizienz oder Präeklampsie

Laborkriterien (2-maliger Nachweis im Abstand von mind. 12 Wochen)

Anti-Cardiolipin-AK (IgM, IgG) mittlere bis hohe Titer Anti-β2-Glykoprotein-1-AK (IgM, IgG) hohe Titer Lupusantikoagulans

Unabhängig von VTE-Manifestationen berichten bis zu 90% der unbehandelten APS-Patientinnen in deren geburtshilflicher Anamnese von Fehlgeburten. 7 ,  8 . Außerdem scheinen insbesondere Fehlgeburten in der 2. Schwangerschaftshälfte sowie eine schwere Präeklampsie mit APS in enger Verbindung zu stehen 9 ,  10 . Neben wiederholten Fehlgeburten treten beim APS eine Reihe von weiteren Schwangerschaftskomplikationen auf, die durch eine gestörte Plazentaentwicklung und daraus folgende funktionelle Plazentainsuffizienz charakterisiert sind. Das sind vor allem Spätaborte und intrauteriner Fruchttod, intrauterine Wachstumsrestriktion des Feten (IUWR), Präeklampsie und vorzeitige Plazentalösung. Die Häufigkeit dieser Schwangerschaftskomplikationen beim APS lässt sich aufgrund differenter Klassifikationskriterien, Studiendesigns bzw. untersuchten Populationen nur schwer abschätzen.

Umgekehrt können bei ca. 6% der Frauen mit diesen Schwangerschaftskomplikationen Antiphospholipid-Antikörper bzw. LA nachgewiesen werden 11 . Dabei hat sich der Nachweis des Lupusantikoagulans als wichtigster Risikofaktor herauskristallisiert 12 ,  13 . Folgende Faktoren für Hochrisikoschwangerschaften konnten darüber hinaus identifiziert werden:

vorausgegangene VTE bzw. Schwangerschaftskomplikationen in einer vorherigen Schwangerschaft (OR 12,7),

Triple-Positivität (OR 9,2) oder

ein assoziiertes APS bei einem klinisch manifesten SLE (OR 6,9) 13 .

Pathophysiologisch scheinen beim APS im Falle von Schwangerschaftskomplikationen vasookklusive Prozesse zugrunde zu liegen, die u. a. zu Makro- und Mikrothrombosen im plazentaren Stromgebiet führen. Darüber hinaus spielen aber auch weitere Mechanismen eine pathophysiologische Rolle, insbesondere die Störung der Trophoblastdifferenzierung und -invasion mit Beeinträchtigung der uteroplazentaren Entwicklung 14 . Aktuelle Hypothesen zur Pathogenese von APS-bedingten Schwangerschaftskomplikationen werden in Tab. 2 zusammengefasst (nach 15 ).

Tab. 2  Relevante pathogenetische Mechanismen bei APS-bedingten Schwangerschaftskomplikationen (Synopse nach 15 ).

TLR 4: Toll-like Rezeptor 4; TNFα: Tumornekrosefaktor α; NF-κB: Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells; IL1-β: Interleukin 1 β; β-hCG: β-Humanes Choriongonadotropin; VEGF: Vascular endothelial Growth Factor

prokoagulatorische Effekte

Aktivierung der plasmatischen Gerinnung (z. B. Faktor X, Prothrombin) erhöhte Sekretion von Tissue Factor via TLR 4 in aktivierten Endothelzellen und Monozyten Aktivierung von Thrombozyten (Exprimierung von Glykoprotein IIb–IIIa; erhöhte Thromboxan-A2-Sekretion) Inhibierung der Protein-C-Aktivität und der Fibrinolyse Zerstörung des antikoagulatorischen Annexin-A5-Schutzschildes von Trophoblast- und Endometriumendothel

inflammatorische Effekte

Komplementaktivierung und -ablagerungen in der Plazenta TNFα-Sekretion über NF-κB-Aktivierung in Monozyten Inflammasom-Aktivierung und Sekretion von IL1-β

direkte Effekte auf die Plazenta

Hemmung der Trophoblastdifferenzierung und -invasion (reduzierte β-hCG-Sekretion) Induktion von Apoptose der Trophoblastzellen Hemmung der Endometrium-Angiogenese (VEGF-Reduktion)

Therapeutisch sind verschiedene Konzepte hinsichtlich des Schwangerschaftsausgangs evaluiert und im Rahmen einer Metaanalyse gegenübergestellt worden. Die Gabe von Glukokortikoiden und intravenösen Immunglobulinen (IVIG) führte zu keinem signifikanten Vorteil bezüglich der Lebendgeburtenrate. Allein der kombinierte Einsatz von niedrigdosierter Acetylsalicylsäure (ASS, 75 – 100 mg/Tag) mit Heparin in prophylaktischer Dosis zeigte einen Vorteil hinsichtlich des Schwangerschaftsausgangs bei APS-bedingten Fehlgeburten 16 . Eine weitere Metaanalyse bestätigte 2010 den Vorteil der Kombinationstherapie gegenüber ASS als Monotherapie 17 . Allerdings stammen die meisten Daten aus Beobachtungsstudien und es gibt keine direkt vergleichende Studie zwischen Heparin versus ASS. Die Gabe von ASS bereits vor der Konzeption wurde in einigen Fallserien zur Abortprophylaxe erfolgreich eingesetzt 18 , weshalb Experten-Guidelines dies in ihren Empfehlungen aufgenommen haben 19 . Bei Eintritt der Schwangerschaft wird dann zusätzlich vorzugsweise niedermolekulares Heparin (NMH) gegeben. Dies bietet einige Vorteile gegenüber unfraktioniertem Heparin, wie sichere Wirkspiegel und seltenere Applikationen aufgrund längerer Halbwertszeiten sowie ein geringeres Risiko für die Entwicklung einer heparininduzierten Thrombopenie Typ II. Allerdings ist bei NMH eine besondere Beachtung bei eingeschränkter Nierenfunktion angezeigt.

In diesem Zusammenhang werden ASS und Heparin potenzielle Wirkungen über die Gerinnung hinaus zugesprochen, wie z. B. Inhibierung des Komplementsystems oder Förderung der Plazentaentwicklung 20 ,  21 .

Insbesondere APS-Patientinnen mit einer Triple-Positivität (s. o.) in Kombination mit vorausgegangener VTE in der Vorgeschichte profitieren möglicherweise von zusätzlichen Behandlungsstrategien in Kombination mit ASS und Heparin 22 . Zu dieser Schlussfolgerung kommt eine retrospektive Analyse von 176 schwangeren APS-Patientinnen, wobei darunter nur 13 Schwangere weitere Therapien erhielten. Es ist offen, welche dieser Zusatztherapien bzw. Kombinationen eine Wirksamkeit in dem Setting zeigen. Am häufigsten wurde zusätzlich IVIG eingesetzt.

Bei Schwangeren mit einem SLE und assoziiertem APS wird zusätzlich zu der Kombination von niedrigdosiertem ASS und NMH der Einsatz von Hydroxychloroquin empfohlen. Für das primäre APS fehlen hierzu aussagekräftige Daten, dennoch wird der zusätzliche Einsatz von Hydroxychloroquin bei weiteren Fehlgeburten trotz einer Kombinationstherapie mit ASS und NMH empfohlen 23 .

Die Rolle der direkten oralen Antikoagulanzien als Therapieoption bei APS ist noch nicht ausreichend geklärt 24 . Ihre Anwendung in der Schwangerschaft ist darüber hinaus kontraindiziert.

Schließlich stellt die Schwangerschaft von APS-Patientinnen eine Hochrisikosituation für Mutter und Fetus dar. Dies erfordert unabhängig von den medikamentösen Maßnahmen engmaschige Kontrollen und eine interdisziplinäre Zusammenarbeit mit spezialisierten Kollegen der Geburtshilfe/Gynäkologie, Rheumatologie und Hämostaseologie 19 .

Hereditäre Thrombophilie und wiederholte Fehlgeburten

Eine Vielzahl von genetischen Dispositionen meist autosomal-dominant vererbt wurden als Risikofaktoren für die Entwicklung von VTE identifiziert. Zu diesen angeborenen Thrombophilien zählen der Inhibitorenmangel (Antithrombin-, Protein-C- und Protein-S-Mangel), die aktivierte Protein-C-Resistenz auf Basis einer Faktor-V-Mutation Typ Leiden sowie die Prothrombinmutation G20210A. Ein wesentlich geringeres VTE-Risiko wird Mutationen von Fibrinolysefaktoren (t-PA, PAI-1 und der Faktor VII spaltenden Protease/FSAP) sowie einer durch MTHFR-Mutation C677T assoziierten Hyperhomozysteinämie zugeschrieben. Abb. 1 zeigt schematisch einige mit hereditärer Thrombophilie assoziierten Risikofaktoren mit Relevanz für die Gerinnungskaskade (nach 25 ).

Abb. 1

 Plasmatische Gerinnung, Fibrinolyse und Thrombophilie (modifiziert nach 25 ). Die Aktivierung der Gerinnungskaskade über das extrinsische oder intrinsische System mündet in eine Faktor-X-Aktivierung. Dies führt zur Spaltung von Faktor II (Prothrombin) und damit zur Entstehung von Thrombin. Antithrombin und Protein C/S fungieren hier als inhibitorische Faktoren (grün im Bild). Rot kennzeichnet die häufigsten hereditären Thrombophilieformen. Pinkfarbene Kreise stehen symbolisch für potenzielle thrombophile Wirkmechanismen bei APS (z. B. über Interaktionen der Antikörper mit Faktor X oder Prothrombin; Inhibierung der Fibrinolyse). Darüber hinaus, nicht im Bild dargestellt, spielt die Aktivierung von Endothelzellen und Thrombozyten eine pathogenetische Rolle bei APS. MTHFR C677T: Methyltetrahydrofolatreduktase-Polymorphismus, APC: aktiviertes Protein C, PAI-1: Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1.

Diese Veränderungen treten weltweit in ethnischen Gruppen unterschiedlich häufig auf und bedingen eine unterschiedlich ausgeprägte Thrombogenität. Aufgrund epidemiologischer Studien geht man davon aus, dass bis zu 15% der kaukasischen Bevölkerung eine der genannten Thrombophiliestörungen aufweist, wobei die heterozygote Faktor-V-R506Q-Mutation (auch als Faktor-V-Mutation Typ Leiden/FVL bekannt) mit 5% am häufigsten auftritt. Die heterozygote Prothrombinmutation G20210A (PGM) ist als zweithäufigste Mutation bei ca. 2 – 4% der kaukasischen Bevölkerung nachweisbar 26 .

Zwei Metaanalysen von 2003 und 2006 haben Daten aus 31 bzw. 79 meist retrospektiven Case-Control-Studien zu hereditärer Thrombophilie und WSA ausgewertet 27 ,  28 . Die Analysen zur Assoziation einzelner genetischer Thrombophilien mit WSA insgesamt, WSA im 1. Trimenon und nicht rezidivierende Spätaborte sind in der Tab. 3 dargestellt und den Antiphospholipid-Antikörpern gegenübergestellt. Unterschiede in der WSA-Definition und in der Studienpopulation (z. B. Schwangerschaftswoche bei Einschluss, Populationsgröße, ethnische Zugehörigkeit) erklären die Heterogenität der Daten. Bei den in der kaukasischen Bevölkerung am häufigsten auftretenden Mutationen FVL (gepoolt für homozygot und heterozygot) und der heterozygoten PGM wird eine Assoziation mit WSA beschrieben. Das Risiko hierfür fällt jedoch geringer aus als für das APS. Eine Metaanalyse von 2010, die nur prospektive Studien berücksichtigt, berechnete die gepoolte Odds Ratio für alle Schwangerschaftsverluste bei Frauen mit FVL (absolutes Risiko 4,2%) gegenüber gesunden Kontrollen (absolutes Risiko 3,2%) mit 1,5 (95%-KI, 1,05 – 2,19) 29 . Bei Patientinnen mit Antithrombin- und Protein-C-Mangel sowie homozygoter MTHFR-677T-Mutation scheint kein erhöhtes WSA-Risiko vorzuliegen.

Tab. 3  Thrombophilie und Abortneigung basierend auf Metaanalysen.

Thrombophilie	WSA gesamt	WSA im 1. Trimenon	nicht wiederholte Aborte im 2. Trimenon	nicht wiederholte späte Aborte
Die Daten entsprechen der Odds Ratio mit 95%-KI. WSA: wiederholte Spontanaborte; späte Aborte = gepoolte Aborte ab 10. 10 , 20. 27 bzw. 24. SSW 28 ; FVL: Faktor-V-Mutation Typ Leiden; PGM: Prothrombinmutation G20210A; MTHFR: Methyltetrahydrofolatreduktase Mutation C677T; APC-Resistenz: aktives-Protein-C-Resistenz. Anticardiolipin-AK: IgG 13 ,  28 , IgG/IgM 10 . β2-Glykoprotein1-AK: IgG 13 , IgG/IgM 10 .
Lupusantikoagulans	15,42 (5,90 – 40,38) 13	k. A.	14,28 (4,72 – 43,20) 28	2,30 (0,81 – 6,98) 28	10,59 (1,87 – 59,88) 10
Anticardiolipin-AK	3,57 (2,26 – 5,65) 13	5,05 (1,92 – 14,01) 28	k. A.	3,30 (1,62 – 6,70) 28	4,29 (1,34 – 13,68) 10
β2-Glykoprotein1-AK	k. A.	2,12 (0,69 – 6,53) 13	k. A.	23,46 (1,21 – 455,01) 10
FVL (homo- und heterozygot)	3,04 (2,16 – 4,3) 27	1,91 (1,01 – 3,61) 28	4,12 (1,93 – 8,81) 28	3,26 (1,82 – 5,83) 27	2,06 (1,1 – 3,86) 28
PGM G20210A heterozygot	2,05 (1,18 – 3,54) 27	2,70 (1,37 – 5,34) 28	8,6 (2,18 – 33,95) 28	2,3 (1,09 – 4,87) 27	2,66 (1,28 – 5,53) 28
Protein-S-Mangel	14,72 (0,99 – 218,01) 27	k. A.	k. A.	7,39 (1,28 – 42,83) 27	20,09 (3,7 – 109,15) 28
Protein-C-Mangel	1,57 (0,23 – 10,54) 27	k. A.	k. A.	3,05 (0,24 – 38,51) 27
Antithrombinmangel	0,88 (0,17 – 4,48) 27	k. A.	k. A.	7,63 (0,30 – 196,36) 28
MTHFR homozygot 677 T	0,98 (0,55 – 1,72) 27	0,96 (0,44 – 1,69) 28	k. A.	1,31 (0,89 – 1,91) 28
APC-Resistenz	k. A.	2,60 (1,21 – 5,59) 28	k. A.	0,98 (0,17 – 5,55) 28

Es muss vermerkt werden, dass für die deutlich selteneren und hochthrombophilen Konstellationen, wie z. B. homozygote Mutationen (sowohl FVL-Mutation als auch PGM G20210A) oder komplexe, kombinierte hereditäre Thrombophilien aufgrund ihrer Seltenheit kaum Daten verfügbar sind. Die aktuelle Datenlage zur Assoziation zwischen späten Fehlgeburten (ab der 24. SSW) und das Vorliegen eines Antithrombin- oder Protein-C-Mangels ist ebenfalls unzureichend.

Zusätzlich zur Abortneigung wird auch ein Zusammenhang zwischen hereditärer Thrombophilie und anderen plazentaassoziierten Schwangerschaftskomplikationen diskutiert 29 ,  30 . Tab. 4 gibt einen Überblick über die verfügbaren Daten dazu.

Tab. 4  Thrombophilie und Plazenta-assoziierte Schwangerschaftskomplikationen basierend auf Metaanalysen.

Thrombophilie	Präeklampsie		vorzeitige Plazentaablösung		Wachstumsretardierung
Die Daten entsprechen der Odds Ratio mit 95%-KI. FVL: Faktor-V-Mutation Typ Leiden; PGM: Prothrombinmutation G20210A; MTHFR: Methyltetrahydrofolatreduktase-Mutation C677T; APC-Resistenz: aktives-Protein-C-Resistenz. Anticardiolipin-AK: IgG/IgM 10 , nicht präzisiert 28 . k. A.: keine Angaben; * gepoolte Daten für homozygot und heterozygot
Lupusantikoagulans	1,45 (0,70 – 4,61) 28	2,34 (1,18 – 4,64) 10	0,26 (0,01 – 4,56) 10		4,65 (1,29 – 16,71) 10
Anticardiolipin-AK	2,73 (1,65 – 4,51) 28	1,52 (1,05 – 2,20) 10	1,42 (0,42 – 4,77) 28	1,30 (0,35 – 4,78) 10	6,91 (2,70 – 17,68) 28	1,97 (0,19 – 19,96) 10
Anti-β2 GP1 IgG/IgM-AK	19,14 (6,34 – 57,77) 10		2,64 (0,14 – 50,63) 10		20,03 (4,59 – 87,43) 10
FVL (homozygot)	1,87 (0,44 – 7,88) 28	1,23 (0,89 – 1,70)* 29	8,43 (0,41 – 171,20) 28	1,85 (0,92 – 3,70)* 29	4,64 (0,19 – 115,68) 28	1,00 (0,80 – 1,25)* 29
FVL (heterozygot)	2,19 (1,46 – 3,27) 28	1,23 (0,89 – 1,70)* 29	4,70 (1,13 – 19,59) 28	1,85 (0,92 – 3,70)* 29	2,68 (0,59 – 12,13) 28	1,00 (0,80 – 1,25)* 29
PGM G20210A heterozygot	2,54 (1,52 – 4,23) 28	1,25 (0,79 – 1,99) 29	7,71 (3,01 – 19,76) 28	2,02 (0,81 – 5,02) 29	2,92 (0,62 – 13,70) 28	1,25 (0,92 – 1,70) 29
Protein-C-Mangel	5,15 (0,26 – 102,22) 28		5,93 (0,23 – 151,58) 28		k. A.
Protein-S-Mangel	2,83 (0,76 – 10,57) 28		2,11 (0,47 – 9,34) 28		k. A.
Antithrombinmangel	3,89 (0,16 – 97,19) 28		1,08 (0,06 – 18,12) 28		k. A.
MTHFR homozygot 677 T	1,37 (1,07 – 1,76) 28		1,47 (0,40 – 5,35) 28		1,24 (0,84 – 1,82) 28
APC-Resistenz	k. A.		2,60 (1,21 – 5,59) 28		0,98 (0,17 – 5,55) 28

Erste Untersuchungen zur prophylaktischen Heparinisierung von Frauen mit hereditärer Thrombophilie und WSA sahen hinsichtlich Lebendgeburtenrate vielversprechend aus. Diese überwiegend aus Beobachtungsstudien stammenden Ergebnisse ließen sich durch prospektiv durchgeführte, randomisiert-kontrollierte Studien in jüngerer Vergangenheit nicht bestätigen. Eine Zusammenfassung der verfügbaren Daten aus den randomisiert-kontrollierten Studien wurde kürzlich in einer Metaanalyse berichtet 31 . Skeith et al. haben dabei innerhalb von 8 prospektiven, randomisiert-kontrollierten und zum Teil placebokontrollierten Studien gepoolt 483 schwangere Patientinnen mit unterschiedlichen hereditären Thrombophilien analysiert. Weder im Falle von späten Fehlgeburten (definiert als > 10. SSW, Evidenzgrad 1b) noch bei rezidivierenden, frühen Fehlgeburten (definiert als > 2 Fehlgeburten vor der 10. SSW, Evidenzgrad 2b) zeigte sich ein Unterschied hinsichtlich einer Reduktion der Aborte durch den Einsatz von NMH. Auch diese Metaanalyse hat einige Schwächen, insbesondere durch die Heterogenität der Studien im Design, durch uneinheitliche WSA-Definitionen bzw. Unterscheidung zwischen frühen und späten Fehlgeburten. Einige Studien untersuchten ASS im Kontrollarm, wodurch diese Medikation als Confounder nicht auszuschließen ist. Auch in dieser Untersuchung sind seltene, homozygote bzw. kombinierte Genvarianten unterrepräsentiert. Weitere prospektive, randomisiert-kontrollierte Studien, wie z. B. die bereits laufende ALIFE2-Studie 32 , werden erwartet, um die Evidenz der Datenlage zu sichern und offene Fragen zu klären.

Vergleichbar sehen die Ergebnisse bei rezidivierenden plazentaassoziierten Komplikationen und prophylaktischer Gabe von Heparin in einer 2016 publizierten Metaanalyse aus. Die Auswertung von insgesamt 401 Patientinnen mit genetisch bedingter Thrombophilie konnte generell keinen Vorteil einer Gabe von NMH feststellen 33 . Allein die Subgruppenanalyse zur vorzeitigen Plazentaablösung zeigte einen Vorteil durch den prophylaktischen Einsatz von NMH. Dabei besteht ebenfalls eine große Heterogenität der Kohorten insbesondere zwischen Single-Center- und multizentrischen Studien.

Bei Patientinnen mit vorangegangener Präeklampsie oder Feten mit intrauteriner Wachstumsretardierung besteht dagegen eindeutig eine Empfehlung zur Gabe von ASS, unabhängig von einer zugrunde liegenden Thrombophilie 34 . Gemäß neueren Daten reduziert sich das Risiko einer Präeklampsie durch einen möglichst frühen Beginn der ASS-Einnahme (vor der 16. Schwangerschaftswoche) und mit Einsatz einer ASS-Dosierung von mindestens 100 mg/d 35 . Die Gabe von ASS kann aber nicht generell zur Abortprophylaxe empfohlen werden 36 . Inwieweit eine dosisabhängige ASS-Wirkung auch bei Frauen mit gesichertem APS eine Rolle spielt, muss in zukünftigen Studien untersucht werden.

Nationale und internationale Leitlinien zur Diagnostik und Abortprophylaxe bei WSA und mütterlicher Thrombophilie

Entsprechend der kontroversen Datenlage über die letzte Dekade unterscheiden sich die Empfehlungen verschiedener internationaler Leitlinien. Ein Vergleich zwischen der deutschen 37 , amerikanischen 38 und britischen 39 Leitlinien, die sich der Diagnostik und Therapie von WSA und Thrombophilie widmen, ist in Tab. 5 dargestellt. Diese sind als Konsensfindungen durch Expertengruppen im Zeitraum 2011 – 2015 entstanden, die angegebenen Empfehlungsgrade entsprechen der jeweiligen damaligen Datenlage.

Tab. 5  Vergleich der Empfehlungen aktueller deutscher, amerikanischer und britischer Leitlinien für WSA (< 20 SSW) und mütterliche Thrombophilie ohne vorausgegangene VTE.

WSA ohne VTE	deutsche Leitlinie 37	amerikanische Leitlinie 38	britische Leitlinie 39
WSA: wiederholte Spontanaborte; VTE: venöse Thromboembolien; LA: Lupusantikoagulans; AT-Aktivität: Antithrombinaktivität; APC-Resistenz: Anti-Protein-C-Resistenz; FVL: Faktor-V-Mutation Typ Leiden; PGM: Prothrombinmutation G20210A; APS: Antiphospholipidsyndrom; NMH: niedermolekulares Heparin
Screening auf APS (LA, Anticardiolipin-AK IgG und IgM, Anti-β2 GP1-AK IgG und IgM)	ja	ja (Evidenzgrad 1B)	ja (Evidenzgrad D)
Screening auf hereditäre Thrombophilie	AT-Aktivität, APC-Resistenz/ FVL, PGM	nein (Evidenzgrad 2C)	nur bei unklaren Aborten ab 2. Trimenon: FVL, PGM, Protein-S-Mangel (Evidenzgrad D)
medikamentöse Prophylaxe
hereditäre Thrombophilie	nicht außerhalb von klinischen Studien	nein (Evidenzgrad 2C)	NMH bei Aborten ab 2. Trimenon (Evidenzgrad A)
APS	niedrig dosiertes ASS und NMH	niedrig dosiertes ASS und NMH (Evidenzgrad 1B)	niedrig dosiertes ASS und NMH (Evidenzgrad B)

Einig sind sich alle Empfehlungen darin, dass bei WSA und anderen entsprechend der APS-Klassifikationskriterien definierten Schwangerschaftskomplikationen auf Antiphospholipid-Antikörper und LA gescreent werden sollte. Bei gesicherter Diagnose eines APS lautet die Empfehlung auf Gabe von niedrigdosiertem ASS und NMH in prophylaktischer Dosis ab positivem Schwangerschaftstest bis mind. 6 Wochen post partum.

Eine generelle prophylaktische Gabe von NMH bei WSA im 1. Trimenon aufgrund von mütterlicher hereditärer Thrombophilie wird dagegen einhellig abgelehnt. Hinsichtlich der Aborte ab dem 2. Trimenon empfiehlt die britische Leitlinie sowohl eine Abklärung auf hereditäre Thrombophilien als auch den prophylaktischen Einsatz von NMH. Letzterer wird durch die in 2016 publizierte Metaanalyse nicht hinreichend gestützt 31 . Eine Thrombophiliediagnostik zum Zweck der Abortprophylaxe wird gemäß der in Kürze erscheinenden neuen deutschen Leitlinie nicht mehr empfohlen (persönliche Mitteilung, E. Schleußner).

VTE-Prophylaxe bei mütterlicher Thrombophilie in der Schwangerschaft

Aus hämostaseologischer Sicht ist die Schwangerschaft per se ein physiologischer Zustand erhöhter prokoagulatorischer Aktivierung. Das VTE-Risiko bei Schwangeren ist durch die ganze Schwangerschaftsdauer hinweg ca. 5-fach erhöht im Vergleich zu Nichtschwangeren, im Wochenbett sogar ca. 20-fach erhöht 40 . Die Entbindung per Kaiserschnitt erhöht das VTE-Risiko darüber hinaus um den Faktor 2 – 4 im Vergleich zur Spontangeburt 41 . In den Industrieländern macht die Lungenembolie mit 1 bis 1,5/100 000 Geburten die häufigste maternale Todesursache postpartal aus 42 . Ein erhöhtes VTE-Risiko besteht darüber hinaus auch generell bei Hormongaben z. B. im Rahmen einer reproduktionsmedizinischen Behandlung.

Unabhängig von wiederholten Fehlgeburten bzw. anderen Schwangerschaftskomplikationen bestimmt das individuelle maternale VTE-Risiko (Disposition und Exposition) über die Notwendigkeit einer medikamentösen oder nicht medikamentösen Thromboseprophylaxe und somit über die Indikation zur intragravidären Heparingabe. Dabei sind vorausgegangene VTE bzw. eine hierfür positive Familienanamnese, bestimmte Schwangerschaftskomplikationen wie Exsikkose/Hyperemesis, Hospitalisation, assistierte Reproduktion, Übergewicht u. a. wichtige Faktoren für ein erhöhtes VTE-Risiko. Gerade bei den hochthrombophilen Mutationskonstellationen (homozygote FVL-Mutation, Antithrombinmangel, komplexe kombinierte Varianten) wird aufgrund des erhöhten maternalen VTE-Risikos eine intragravidäre Heparingabe nach AWMF-S3-Leitlinie empfohlen 41 .

Eine zusammenfassende Entscheidungshilfe für den Einsatz von niedermolekularem Heparin bei schwangeren Patientinnen mit Thrombophilie ist in Tab. 6 dargestellt.

Tab. 6  Empfehlung für NMH in der Schwangerschaft bei mütterlicher Thrombophilie.

	rezidivierende Frühaborte/Spätaborte	maternales VTE-Risiko erhöht
NMH: niedermolekulares Heparin; VTE: venöse Thromboembolien; APS: Antiphospholipidsyndrom. 1   In der Schwangerschaft Kontrolle von Blutdruck, Proteinurie, Gewicht ab der 16 – 20. SSW monatlich Überprüfung des fetalen Wachstums und der Plazentadurchblutung. Osteoporoseprophylaxe und Kontrolle der Thrombozytenzahlen unter NMH gemäß AWMF-S3-Leitlinie 41 (zwischen dem 5. bis 15. Tag nach NMH-Beginn; bei einem Abfall des initialen Thrombozytenwertes unter 50% des Ausgangswertes Verdacht auf eine heparininduzierte Thrombopenie IIa mit sofortiger Unterbrechung der Heparingabe).
hereditäre Thrombophilie	nein	ja
APS	75 – 100 mg ASS/d optimal bereits vor der Konzeption, in Kombination mit NMH ab Schwangerschaftseintritt bis 6 Wochen post partum 1

Fazit

Bei wiederholten Fehlgeburten und/oder plazentaassoziierten Schwangerschaftskomplikationen wird ein Screening auf Antiphospholipid-Antikörper einschl. LA empfohlen. Das APS als schwerwiegende erworbene Thrombophilie stellt dabei eine eindeutige Indikation für die kombinierte Gabe von niedrig dosiertem ASS vor der Konzeption in Kombination mit NMH in prophylaktischer Dosis ab Eintritt der Schwangerschaft dar (Evidenzgrad 1b).

Im Falle mütterlicher hereditärer Thrombophilie stellen wiederholte Fehlgeburten für sich nach aktueller Studienlage keine Indikation zur prophylaktischen NMH-Gabe in einer Folgeschwangerschaft dar (Evidenzgrad 2b für WSA < 10. SSW, 1b für Fehlgeburten ab der 10. SSW).

Das maternale Risiko für thromboembolische Ereignisse bestimmt nach aktuellen Leitlinien die Indikation für eine nicht medikamentöse oder medikamentöse VTE-Prophylaxe, z. B. mit niedermolekularem Heparin. Neben Dispositionsfaktoren sind in der Einschätzung des mütterlichen Risikos auch weitere VTE-Faktoren wie z. B. Immobilisation, Hospitalisation, Dehydratation bei Hyperemesis, assistierte Reproduktion oder Übergewicht von klinischer Relevanz bezüglich der Indikation zur VTE-Prophylaxe. Angesichts der aktuellen Datenlage ist ein breites Screening auf hereditäre Thrombophilie bei wiederholten Fehlgeburten nicht hinreichend belegt.

Eine interdisziplinäre Zusammenarbeit mit spezialisierten Kollegen der Geburtshilfe/Gynäkologie, Rheumatologie und Hämostaseologie ist wichtig, um eine optimale Strategie für die Betreuung der Patientinnen zu gewährleisten.