Linfoma Nasal de Células T/Natural Killer Extranodal Refractario Mal Diagnosticado, Tratado de Manera Exitosa: Informe de Caso.

El linfoma de células T/natural killer extranodal ("extranodal natural killer/T-cell lymphoma", ENKL) nasal es un linfoma no Hodgkin (LNH) agresivo y poco común para el cual no se ha establecido un tratamiento de referencia claro, especialmente en el escenario de la enfermedad recidivante/refractaria. Debido a su rareza, no se han llevado a cabo ensayos aleatorizados específicamente en ENKL nasal; sin embargo, los informes de caso y las series de caso pequeñas ofrecen un conocimiento importante sobre nuevos tratamientos potenciales. Presentamos el informe de caso de un paciente con ENKL nasal (previamente mal diagnosticado como una sinusitis crónica recidivante) en quien la enfermedad progresó durante la quimioterapia con múltiples agentes pero respondió al tratamiento de segunda línea con pralatrexato como agente único. Analizamos opciones de tratamiento para el ENKL nasal recidivante/refractario y sugerimos que el pralatrexato se evalúe más a fondo en este escenario clínico.

Introducción

El linfoma de células T (LCT)/natural killer (NK) es un subtipo agresivo y poco común del linfoma no Hodgkin (LNH) que ocurre de manera predominante en lugares extranodales [1, 2]. La mayoría de los linfomas de células T/NK extranodales (ENKL) ocurre en el tracto aerodigestivo superior, como las fosas nasales, la nasofaringe, los senos paranasales, las amígdalas, la hipofaringe o la laringe, y se denominan ENKL nasal. Estos tumores localmente invasivos son más comunes en poblaciones asiáticas y sudamericanas en comparación con poblaciones norteamericanas y europeas [3]. No obstante, puede resultar difícil realizar el diagnóstico. En muchos casos, el paciente recibe un diagnóstico inicial de sinusitis crónica o recurrente, con biopsias negativas para neoplasia. Sin embargo, el diagnóstico oportuno es importante ya que la enfermedad es agresiva y el pronóstico es usualmente malo, especialmente cuando la enfermedad recurre o se vuelve refractaria al tratamiento. La supervivencia en pacientes que reciben tratamiento de segunda línea es, en promedio, inferior a los 5 meses [2].

El pralatrexato es el primer agente citotóxico aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) para el tratamiento del LCT periférico refractario o recurrente [4]. Al igual que otros antifolatos, el pralatrexato inhibe la dihidrofolato reductasa, pero a diferencia de otros agentes se internaliza de manera más eficiente por medio del transportador de folato reducido y se poliglutamiza de manera más efectiva, lo cual aumenta la retención intracelular y podría explicar el aumento de citotoxicidad observado en estudios preclínicos en relación con el metotrexato [4]. El pralatrexato ha demostrado tener actividad como agente único contra el LCT periférico, aunque el subtipo ENKL no está bien representado en los estudios publicados hasta la fecha [4, 5, 6]. Aquí reportamos lo que creemos que es la primera administración exitosa de pralatrexato para el tratamiento de un paciente con ENKL nasal que progresó durante la quimioterapia de primera línea con múltiples agentes.

Presentación del Caso

Un paciente de 50 años mestizo de una región remota de Colombia fue referido inicialmente en octubre del 2014 para evaluación de una masa en el paladar. Sus síntomas aparecieron por primera vez en enero del 2014 y consistieron en anorexia, pérdida de peso de 10.5 kg, disfagia, disnea progresiva y disfonía. Inicialmente recibió tratamiento para sinusitis crónica con múltiples ciclos de antibióticos y analgésicos, con poca mejoría antes de ser referido. Estudios por imágenes de los senos paranasales realizados en mayo mostraron inflamación y un pólipo en el seno maxilar derecho, y estudios por imágenes del cuello realizados en julio mostraron otomastoiditis crónica bilateral, aumento del tejido y estenosis de la nasofaringe, y una masa en la fosa amigdalina. La adenopatía de la zona yugulodigástrica midió 14 mm. En septiembre se le realizó al paciente una nasofaringolaringoscopia, la cual mostró una masa que se originaba en el paladar y que obstruía la fosa nasal derecha. Las amígdalas palatinas estaban aumentadas de tamaño e hiperémicas. Se tomaron biopsias del paladar blando, las cuales mostraron una neoplasia maligna de células grandes escasamente diferenciada, ulcerada y necrótica. Los resultados de los inmunofenotipos (CD2+, CD3+, CD16+, CD43+, CD45+, CD56+, CD57–, EBER+, positivo para granzima B, negativo para el receptor de células T [“T-cell receptor”, TCR], Ki-67+) y la biopsia de médula ósea negativa llevaron al diagnóstico de ENKL nasal, con estadio clínico Ann Arbor II EB extranodal.

Se le realizó al paciente una traqueotomía y una gastrostomía, e iniciamos radioterapia entre 200 y 5,000 Gy para aliviar la obstrucción de las fosas nasales el 15 de octubre del 2014. Se inició la quimioterapia el 2 de diciembre y consistió en el régimen VIPD (etopósido 150 mg por vía intravenosa [i.v.] durante 90 min, días 1–3; ifosfamida 1,800 mg i.v. durante 60 min, días 1–3; cisplatino 50 mg i.v. durante 60 min, días 1–3; y dexametasona 40 mg i.v., días 1–4) administrado cada 28 días. Dentro de las medidas de apoyo se administró ondansetrón 8 mg i.v. cada 8 h durante los primeros 3 días de quimioterapia, mesna 400 mg i.v. 0, 4, y 8 h después de iniciar la ifosfamida y pegfilgrastim 6 mg por vía subcutánea el quinto día de cada ciclo. El paciente recibió 3 ciclos; todos ellos se complicaron con neutropenia febril y tratamiento antibiótico, lo que retrasó cada ciclo subsiguiente. A pesar de la mejoría inicial, se documentó progresión de la enfermedad durante el tercer ciclo, y se finalizó el tratamiento el 26 de marzo del 2015.

Decidimos administrar pralatrexato (30 mg/m2 i.v. semanalmente durante 6 semanas con un descanso de 1 semana por ciclo) como tratamiento de segunda línea e iniciamos premedicación (cianocobalamina 1 mg por vía intramuscular cada 8–10 semanas y ácido fólico 2 mg diariamente) el 7 de julio del 2015, de acuerdo con las directrices institucionales. Se administró folinato de calcio 40 mg i.v. el segundo día después de cada dosis de pralatrexato. El paciente completó 3 ciclos de 7 semanas entre julio del 2015 y el 21 de enero del 2016. Presentó neutropenia grado 1 (recuento absoluto de neutrófilos <1,500 pero >1,000 células/mm3) en 3 ocasiones (16 de julio, 17 de septiembre y 23 de noviembre). La mucositis grado 1 se trató con una fórmula magistral.

El paciente mejoró desde el punto de vista clínico durante el tratamiento (Fig. 1) y el tubo de traqueotomía y la sonda de gastrostomía se retiraron en octubre y diciembre del 2015, respectivamente. El paciente recuperó la voz y mejoró de manera sostenida con ingesta de alimentos sólidos y aumento de peso. La PET/CT de diciembre del 2015 mostró remisión completa de las lesiones nasofaríngeas; el paciente se encontraba ambulatorio y sin ninguna discapacidad. En ese momento se encontraba esperando una cirugía reconstructiva para mejorar la fibrosis orofaríngea inducida por la radiación, así como también un trasplante alogénico de médula ósea para complementar el tratamiento exitoso de segunda línea. Sin embargo, antes de que se pudiera realizar el trasplante, nuevamente desarrolló disfonía y se reinició el pralatrexato el 1 de abril del 2016. Una PET realizada en mayo del 2016 mostró lesiones nasofaríngeas y supradiafragmáticas con compromiso mediastinal (Fig. 2). Finalmente recibió 3 ciclos adicionales de pralatrexato sin ningún problema y finalizó el tratamiento el 3 de agosto del 2016. La PET del 26 de septiembre del 2016 mostró disminución de la actividad metabólica en las lesiones supradiafragmáticas. Durante la última cita de seguimiento, todavía estaba esperando el trasplante.

Fig. 1.

Fotografías del paladar antes (a) y después (b) del tratamiento con pralatrexato.

Fig. 2.

PET/CT de mayo del 2016.

Discusión

El ENKL nasal es muy poco común y su diagnóstico representa un reto. Nuestro paciente inicialmente presentó síntomas compatibles con sinusitis crónica, lo cual pudo haber retrasado el diagnóstico. Sin embargo, en el plazo de 1 año, presentó deterioro clínico y desarrolló complicaciones mecánicas obstructivas en ambas fosas nasales, estructuras usualmente afectadas por esta enfermedad. Debido a que el ENKL es radiosensible, iniciamos tratamiento con radioterapia con la intención de reducir el tamaño del tumor y proporcionar alivio de los síntomas. La radioterapia es un componente importante del tratamiento inicial, aunque no debería usarse sola para tratar una enfermedad en estadio II debido a la alta tasa de recidiva [1, 2].

Generalmente se administra la quimioterapia de manera concurrente o secuencial con la radioterapia para tratar a los pacientes suficientemente aptos. A diferencia de otros LNH agresivos, el ENKL nasal no responde bien a los regímenes con base en antraciclinas como el CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednisona), probablemente debido a la expresión alta de glucoproteína P (“P-glycoprotein”, P-gp), una bomba de eflujo dependiente de ATP que bombea activamente algunos medicamentos quimioterapéuticos fuera de las células del linfoma [2, 7]. Por lo tanto, administramos VIPD, el cual es un régimen alternativo con múltiples agentes que ha sido estudiado como tratamiento de consolidación después de la quimio-radiación concurrente con base en cisplatino en este escenario [8]. Desafortunadamente, no se mantuvo la respuesta parcial inicial del paciente al tratamiento y su enfermedad progresó antes de terminar los 4 ciclos programados.

Dada la aparente naturaleza refractaria a medicamentos de la enfermedad del paciente, optamos por administrar pralatrexato como tratamiento de segunda línea. En ese momento, el pralatrexato era una opción relativamente nueva para el tratamiento de LCT periférico recidivante/refractario. Durante el estudio fundamental de fase II llevado a cabo en América del Norte y Europa, el pralatrexato produjo una tasa de respuesta objetiva del 29%, incluyendo una tasa de respuesta completa del 11%, en pacientes con LCT periférico recidivante/refractario [4]. Un estudio posterior llevado a cabo en Japón informó una tasa de respuesta objetiva del 45%, y todas las respuestas se registraron durante el primer ciclo de tratamiento [6]. Sin embargo, estos estudios incluyeron a solo 2 pacientes con ENKL nasal, un subgrupo demasiado pequeño como para obtener conclusiones sobre la eficacia del pralatrexato en este subtipo específico de LCT. No obstante, teníamos el incentivo del potencial de este medicamento para esta enfermedad debido a su retención intracelular aumentada y la falta de interacción con la P-gp [7, 9].

Nuestro paciente recibió un total de 6 ciclos de pralatrexato en la dosis recomendada. Con la primera fase de 3 ciclos, se logró remisión total de las lesiones faríngeas, lo cual permitió retirar el tubo de traqueotomía y la sonda nasogástrica y regresar a la alimentación oral con excelente recuperación nutricional y del peso y facilitó la rehabilitación de la voz. La evolución clínica del paciente fue excelente y el grupo de trasplante cree que su pronóstico a largo plazo puede mejorar con un trasplante de médula ósea alogénico, para el cual ya tiene un donante idóneo, y actualmente se encuentra esperando el tratamiento.

Desde que vimos inicialmente a este paciente en el año 2014, los regímenes que incluyen L-asparaginasa se han recomendado cada vez más como tratamiento de primera y/o segunda línea [1, 2]. No podemos especular sobre si dicho tratamiento hubiera causado una remisión prolongada para este paciente. Dada la rareza de esta enfermedad, es poco probable que se lleven a cabo ensayos aleatorizados. Con base en la respuesta rápida y completa vista en este caso, creemos que se justifica realizar evaluaciones adicionales con el pralatrexato; este fármaco podría incrementar las opciones de tratamiento disponibles para pacientes con este subtipo de LNH poco común y agresivo.

Conclusión

El pralatrexato como agente único produjo una respuesta completa en un paciente con ENKL nasal refractario a quimioterapia en nuestro consultorio clínico. Esta actividad clínica prometedora sugiere que el pralatrexato puede ser una opción apropiada para pacientes con ENKL nasal recidivante/refractario.

Agradecimientos

Phillips Gilmore Oncology Communications, Inc. (Philadelphia, PA, USA) proporcionó el servicio de redacción médica.

Declaración de Ética

El paciente otorgó su consentimiento informado por escrito para la publicación de este artículo.

Declaración de Divulgación

Ninguna.

Financiación

Mundipharma PTE Ltd. proporcionó la ayuda financiera para la traducción y redacción médica.