[The clinical value of soluble urokinase plasminogen activation receptor in febrile neutropenic patients with hematological malignancies after chemotherapy].

恶性血液病化疗后粒细胞缺乏（粒缺）伴感染是导致患者死亡的主要原因之一。粒缺伴感染表现多样且进展迅速，传统炎性标志物C反应蛋白（CRP）的特异性不高[1]，血清降钙素原（PCT）虽然是目前较为经典的标志物，但其在粒缺患者发热72 h后才逐渐升高[2]，造成诊断延迟。诊断延迟常导致粒缺伴感染患者感染相关死亡率高，因此早期精确的诊断对粒缺伴感染患者的预后至关重要[3]–[4]。可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（suPAR）是新型的炎性标志物，在细菌和病毒感染中表达升高，尤其是在急性期升高尤为显著，在许多感染性疾病中具有早期诊断意义[5]–[7]。本研究中，我们探讨suPAR在恶性血液病患者化疗后粒缺合并感染早期诊断及预测中的价值。

病例与方法

1．病例：选取2016年10月至2017年1月我科住院的恶性血液病化疗后粒缺患者28例，粒缺及发热定义参照《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2016年版）》[3]。以20例健康志愿者作为健康对照。

2．实验方法：全部患者分别在化疗后粒缺未发热、发热12 h内、24 h、48 h及96 h采集外周血标本，健康对照组一次性留取外周血标本待测。采用酶联免疫吸附试验（ELISA法）测定suPAR水平，电化学发光法检测PCT水平。并依据suPAR的下降水平早期停用抗生素，观察其抗感染疗效。

3．统计学处理：采用SPSS 17.0统计学软件进行数据处理，不符合正态分布的计量资料以中位数（第一四分位数~第三四分位数）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验，符合正态分布的以均数±标准差表示，组间比较采用t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1．患者一般情况及临床资料：28例恶性血液病化疗后粒缺伴发热患者中，男18例，女10例，中位年龄为48（28~76）岁。其中急性髓系白血病（AML）15例、急性淋巴细胞白血病（ALL）3例、多发性骨髓瘤（MM）4例、骨髓增生异常综合征（MDS）4例、非霍奇金淋巴瘤（NHL）2例。20例健康对照中，男12例、女8例，中位年龄44（26~68）岁。

2．病例组化疗后未发热时与健康对照血清suPAR和PCT比较：病例组化疗后未发热时suPAR表达水平为（595.94±122.67）ng/L，健康对照组suPAR表达水平为（542.63±140.04）ng/L，差异无统计学意义（t=1.399，P=0.168）。病例组化疗后未发热时PCT表达水平为0.10（0.07~0.16）µg/L，健康对照组的PCT为0.09（0.07~0.16）µg/L，差异无统计学意义（z=0.723，P=0.470）。

3．发热不同时间血清suPAR和PCT的表达情况：粒缺患者在发热12 h内外周血suPAR水平为2 459.17（1 604.22~4 083.13）ng/L，高于未发热时水平[580.44（378.35~634.57）ng/L]（z=14.215, P<0.001）；发热24 h时suPAR水平为8 645.75（3 617.32~17 983.15）ng/L，高于发热12 h内结果（z=24.367，P<0.001）。发热12 h内患者PCT水平为0.17（0.07~0.48）µg/L，与未发热时[0.10（0.07~0.16）µg/L]比较，差异无统计学意义（z=0.577，P=0.564）；发热24 h时PCT水平为8.46（1.33~10.40）µg/L，高于未发热及发热12 h内水平（z=5.465，P<0.001）。

4．suPAR与感染转归：依据感染的转归将粒缺发热患者分为感染好转组（20例）和感染进展组（8例）。感染进展组8例患者suPAR水平持续升高，均感染进展，其中4例死亡。比较发热12 h内患者suPAR和PCT表达水平，结果显示，感染进展组血清suPAR水平12 717.50（3 402.39~16 936.25）ng/L高于好转组2 069.13（1 465.16~2 694.84）ng/L（z=−2.848，P=0.004）；感染进展组血清PCT水平[0.22（0.12~1.32）µg/L]与好转组[0.14（0.06~0.37）µg/L]比较差异无统计学意义（z=−1.578，P=0.115）。

5．suPAR动态监测对抗感染治疗的指导意义：我们动态观察了感染好转组20例患者化疗后粒缺发热≤ 12 h及24、48、96 h的suPAR水平，如图1。其中12例患者根据体温、感染的症状体征控制、suPAR水平下降>50%，在粒缺尚未恢复时停用抗生素，未出现因感染进展导致的死亡。

图1

血液病化疗后粒细胞缺乏伴发热好转患者suPAR水平的动态变化

suPAR：可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体

讨论

感染是恶性血液病患者化疗后粒缺期最常见的并发症。粒缺患者免疫力低下，感染相关死亡率极高，因此粒缺感染的早期诊断十分关键，临床工作中需要寻找诊断和预测感染发生的更早、更敏感的标志物。

suPAR是尿激酶型纤溶酶原激活物受体（Urokinase plasminogen activation receptor, uPAR）的可溶形式，存在于血液、血清、尿液及脑脊液等体液中，通常在活化的免疫细胞表面表达，包括中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞及巨噬细胞，在细胞的黏附、迁移和渗出中起重要作用[8]–[9]，在脓毒症、全身炎症反应综合征、感染性休克、恶性肿瘤等疾病中的表达明显升高[10]–[12]，并且高表达的suPAR与疾病不良预后相关,可作为评价疾病严重程度的标志物[13]–[16]。

血清suPAR作为新型的标志物，具有较高特异度和敏感度[17]，在许多炎性疾病、感染性疾病及免疫抑制状态中表达均升高，对疾病转归过程有负向作用。Haastrup等[18]报道了suPAR在恶性血液病造血干细胞移植患者中表达情况，移植前suPAR高于健康对照组，在预处理尤其是应用抗人胸腺细胞球蛋白（ATG）期间显著升高，随访结果显示移植相关死亡率与该阶段suPAR高表达呈正相关。Kaya等[2]首次研究了suPAR在预测血液病粒缺后出现感染的价值，指出suPAR是具有高敏感度的重要炎性标志物。但是，Backes等[19]强调suPAR在脓毒血症中的诊断价值较低，而预测疾病转归和严重程度意义更显著。

我们的研究结果显示粒缺患者化疗后未发热时血清suPAR与健康对照差异无统计学意义；而发热12 h内血清suPAR水平已显著高于未发热时，此时血清PCT尚未升高；发热24 h血清suPAR水平进一步升高，而此时血清PCT水平才高于未发热时。提示血清suPAR水平比血清PCT能够更早地预示细菌感染的存在。

Kaya等[2]的研究指出随着抗感染治疗后感染的控制，suPAR随之降至初始水平。另外，Şirinoğlu等[20]报道，suPAR高表达与高死亡率呈正相关，评价预后的价值优于PCT。本研究我们发现，与PCT相比，感染进展组患者的suPAR水平明显高于感染好转组，这表明高表达suPAR与疾病转归相关，suPAR水平越高，感染情况越严重，疾病预后差，提示suPAR可用于感染严重程度的判断。在本实验中，尚未发现PCT水平与感染预后存在相关性。

我们动态监测了suPAR水平的变化，对于早期出现suPAR显著下降的患者，我们选择短疗程抗感染治疗，并未影响患者的预后。该结论仍需进行大样本临床研究验证。