[Mechanisms and management of thrombosis and bleeding in antiphospholipid syndrome].

抗磷脂综合征（APS）是一种由抗磷脂结合蛋白自身抗体引起的自身免疫性疾病，临床特点为反复静脉或动脉血栓、习惯性流产或死胎，但少数患者以出血表现为主，或血栓与出血同时发生[1]–[2]。这种情况给APS的诊治带来了极大的困难，而临床医生尚缺乏足够的了解与重视。近年来对APS血栓与出血研究使我们对相关的发病机制有了新的认识，并促进了诊断与治疗水平的提高。

一、APS的血栓危险性

APS的实验室检查主要包括狼疮抗凝物（LA）、抗心磷脂抗体（aCL）与抗β2糖蛋白Ⅰ（β2GPⅠ）抗体。抗磷脂抗体并非与磷脂本身结合，而是识别磷脂结合的蛋白，其中最主要的成分为β2GPⅠ。β2GPⅠ与磷脂结合，抑制了后者催化的凝血反应（如因子Ⅹ的激活与凝血酶原-凝血酶的转化）。抗β2GPⅠ抗体消除β2GPⅠ-磷脂复合物的抗凝作用而促进血液凝固。另一方面，抗磷脂抗体促进单核细胞与血管内皮细胞的MAPK蛋白的磷酸化与NF-κB的活化，导致组织因子大量生成与释放。此外，膜联蛋白（annexin）Ⅱ是β2GPⅠ的受体，抗β2GPⅠ抗体也活化膜联蛋白Ⅱ，刺激组织因子的合成。β2GPⅠ本身对血小板无作用，但β2GPⅠ与抗体复合物引起血小板活化与血栓烷A2合成，促进血栓形成[3]。

APS患者血栓栓塞的发生率为40%~60%，其中静脉血栓占59%，动脉血栓占28%，动、静脉血栓同时发生者占13%[4]。静脉血栓主要表现为下肢深静脉血栓（DVT），也可出现在上肢静脉、门静脉或其他静脉；动脉血栓以中风或者一过性脑缺血为主要症状，个别患者发生心肌梗死或肢体坏疽。我国APS患者的血栓发生率为75.4%，其中DVT占40.1%，脑卒中占23.8%，而肺栓塞（6.7%）较西方少见[5]。APS是血栓性疾病重要的促发原因之一。综合数据显示，抗磷脂抗体阳性检出率在脑卒中、心肌梗死、DVT患者中分别为13.0%、11.0%、9.5%[6]。

二、APS的出血问题

约10%的APS患者有明显出血，甚至可为临床首发症状，或血栓与出血同时出现[2]。APS的出血机制较复杂，可能与血小板数量减少或功能异常、抗凝血酶原抗体以及抗凝治疗有关。血小板减少见于20%~45%的APS患者，在合并系统性红斑狼疮（SLE）时更为多见。其机制除与抗磷脂抗体有关外，主要是由于同时产生的抗血小板自身抗体所致。临床上有时出现血小板减少伴抗磷脂抗体阳性患者，但缺乏APS的临床表现，新的APS诊断标准将其命名为“抗磷脂抗体相关性血小板减少症” [7]。APS患者血小板减少多为轻至中度，一般不引起出血，但如血小板计数低于30×109/L，特别是合并获得性血小板功能异常时可发生出血[8]。少数APS患者可产生抗凝血酶原抗体，导致低凝血酶原血症。抗凝血酶原抗体往往与LA同时存在，患者的主要危险是血栓；如血浆凝血酶原水平低于10%~20%就可能发生出血。此外，个别患者还可能产生因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ的抑制物[1]。临床表现为齿龈出血、鼻出血、肌肉血肿、胃肠道出血甚至颅内出血。

三、灾难性APS

约1%的APS患者以全身广泛的小血管栓塞为特征，病情进展迅速，称为灾难性APS，病死率可达50%。灾难性APS往往由多种因素诱发，包括感染（46.7%）、恶性肿瘤（17.6%）、手术（16.8%）以及终止抗凝治疗、产科并发症、口服避孕药、创伤与其他免疫性疾病等[2]。细胞因子风暴是灾难性APS发生的重要原因，IL-1、IL-6与肿瘤坏死因子大量生成。Toll样受体-4与补体的激活也刺激血管内皮细胞与单核细胞的活化与释放反应[7]。

由于灾难性APS有广泛的小血管栓塞，常伴有明显的血小板减少与微血管性溶血性贫血，并且在很短的时间内出现多部位皮肤坏死与多脏器功能损害。肾损害最为多见，表现为蛋白尿、血尿与肾功能不全。肺损害表现为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）与肺出血。中枢神经系统损害表现为脑病、卒中、惊厥，甚至昏迷。心脏与肝脏损害亦较多见，而肠、脾、胰、视网膜与骨髓较少累及[7]。

灾难性APS患者可能有出血或血栓与出血同时存在。特征性出血表现为弥散性肺泡出血与肾上腺出血。弥散性肺泡出血在APS中很少见，但在灾难性APS中的发生率为5%~10%。其发生机制主要是由于抗中性粒细胞胞质内抗体（ANCA）相关性血管炎[8]。炎症因子引起血管内皮活化与损伤，中性粒细胞进入肺微血管间隙引起纤维样坏死，破坏肺毛细血管基底膜的完整性。临床上表现为咯血、呼吸困难、胸痛，伴发热与贫血，最后导致呼吸衰竭。影像学检查显示肺部斑片状或肺门模糊阴影。支气管与肺泡灌洗液呈血性并有巨噬细胞含铁血黄素沉着[2]。肾上腺出血在灾难性APS的发生率为10%~16%，表现为背痛、低血压、发热、恶心、呕吐与腹泻，影像学检查显示肾上腺出血性肿胀[2]。

四、APS血栓与出血的治疗

1．APS血栓的治疗：APS的主要病理改变是血管内血栓形成，抗凝治疗是主要治疗措施。可同时给予肝素类与华法林，待4~5 d后国际正常化比值（INR）达2.0，单用华法林维持INR 2.0~3.0。有人主张APS抗血栓治疗的INR需维持3.0~4.0，但增加了出血风险，而复发率并无显著降低。APS患者抗凝治疗后的恢复率为63%，远高于未使用抗凝剂者（22%）。APS静脉血栓的年复发率可高达50%，因此抗凝治疗至少需12个月（疗程应依具体情况而定），在血栓发生无明显诱因或同时有易栓症或免疫性疾病、三项实验室指标均阳性或已有肺栓塞等情况下，应延长治疗时间[9]。国际APS工作组要求对抗磷脂抗体持续阳性的血栓患者给予长期治疗[10]。动脉血栓栓塞治疗也以华法林为主，如脑卒中的栓子来源于心脏或有多个脑血栓病灶或多次发作，需加用小剂量阿司匹林[11]。与传统的抗凝药相比，新的口服抗凝药物（凝血酶直接抑制剂达比加群、因子Ⅹa直接抑制剂利伐沙班和阿哌沙班）效果可靠而不增加出血危险，被美国胸科医师协会（ACCP）最新指南推荐为DVT的首选抗凝药物[12]。但新的口服抗凝药适应证在大规模临床试验阶段并未包括APS，目前仅用于对华法林不耐受或剂量不易控制的APS患者。口服抗凝新药治疗APS血栓的大规模研究正在进行[13]。新药对APS血栓同样有效，且不增加出血的危险[14]。但个别APS患者在华法林治疗稳定后改用利伐沙班，结果诱发了灾难性APS[15]。新的口服抗凝药物主要经肾脏排出，在有肾功能障碍或严重肝功能受损者易导致出血，应减少剂量或禁用。

对灾难性APS的治疗应强调同时给予抗凝药物与免疫抑制剂。血栓治疗以肝素为主，待病情稳定后改为华法林。新的口服抗凝药物尚未开始应用。免疫抑制剂包括糖皮质激素和环磷酰胺，严重病例可给予甲泼尼龙冲击治疗（1 000 mg/d，连用3~4 d）并加用静脉丙种球蛋白与血浆置换[16]–[17]。大规模（342例）灾难性APS患者的分析结果显示，采用抗凝药、糖皮质激素与静脉丙种球蛋白或血浆置换的三联疗法可使生存率提高至70%[6]。利妥昔单抗（抗CD20单抗）对B淋巴细胞有强烈抑制作用，主要用于灾难性APS，这类患者经利妥昔单抗与常规治疗后存活率可达80%[18]。

2．APS出血的处理：APS患者出血或血栓与出血并发的治疗是一个极为棘手的问题，应根据具体情况，权衡利弊谨慎处理。APS的主要表现是血栓，出血的主要原因是毛细血管炎与血栓性微血管病。在出血不严重时仍需在密切观察下抗凝治疗。如出血明显，应暂时停用抗凝药，待出血控制后再重新抗凝。此时可选用普通肝素，后者在体内的半衰期仅为1 h，易于控制或更换。应尽量避免使用维生素K止血，后者可能加剧血栓形成的危险，并影响华法林在重新使用时的效果[2]。另一特殊的问题是APS脑静脉血栓，40%的患者并发脑出血。在发病24 h病情趋向稳定时开始用肝素抗凝治疗患者的死亡率低于未抗凝者（15%对69%），神经功能恢复程度也较高，但仍应强调权衡利弊，慎重选择开始抗凝治疗的时机[19]。

五、抗凝药物引起出血的危险性防治

1．抗凝药物引起出血的危险性：对有血栓的APS患者应给予抗凝药物，但抗凝治疗有导致出血的危险，老年、贫血、肿瘤以及同时合用抗血小板药物或非甾体消炎止痛药的患者更易发生。华法林是最常用的抗凝药物，但缺点是治疗窗很窄，而且个体间对反应的差异大，有效剂量可相差10倍以上。华法林的抗凝活性受维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1基因（VKORC1）启动子区G1439A多态性以及细胞色素P450酶系统CYP2C9*2型与CYP2C9*3型多态性的影响。临床上严重出血的发生率为0.6%~1.0%，主要为消化道出血，偶尔出现肝、肾或颅脑出血[20]。普通肝素的出血发生率达5.6%，低分子肝素与新型口服抗凝药物的出血危险性较低。据大规模静脉血栓栓塞症（VTE）抗凝比较研究的资料，低分子肝素与华法林组主要出血率为1.7%，而利伐沙班组为1.0%[21]。最近35 012例综合分析表明，达比加群出血危险性与维生素K拮抗剂相当，阿哌沙班出血危险更低，而利伐沙班可能稍高[22]。

2．抗凝药物的实验室监测：服用华法林期间必须定期监测INR；只有维持INR在2.0~3.0才能达到治疗效果并防止出血。肝素治疗需监测APTT，根据结果调整肝素剂量，使APTT维持在对照组的1.5~2.5倍。由于多种生物因子均能够影响APTT，不同实验室之间、甚至不同试剂组所读取的APTT数据变动较大，现推荐抗因子Ⅹa活性法检测（0.2~0.4 IU/ml）并控制肝素浓度在0.3~0.7 IU/ml。低分子肝素与新型口服抗凝药在一般情况下可以不进行常规监测，但对老年、肝肾功能受损、急诊手术或有出血者应进行监测。低分子肝素需用抗Ⅹa活性法检测（0.4~0.7 IU/ml）。利伐沙班与达比加群治疗时可分别参考PT与APTT变化，但缺乏敏感性与特异性，只作粗略判断。利伐沙班可通过抗因子Ⅹa活性进行监测；达比加群可用稀释的凝血时间（dTT）、抗凝血酶活性或蛇毒Ecarin凝血时间进行监测[23]–[24]。

3．抗凝药物引起出血的处理：在应用抗凝药物时发生出血应暂时停药，待出血控制后再根据需要决定抗凝药物的种类与剂量。对华法林过量引起的出血可给予维生素K与凝血酶原复合物纠正。肝素与低分子肝素引起的出血可用鱼精蛋白中和并补充新鲜血浆。新型口服抗凝药物目前尚无拮抗剂，凝血酶原复合物和重组人凝血因子Ⅶa亦无确定疗效。已有报告Andexanet通过与因子Ⅹa竞争性结合阿哌沙班与利伐沙班而纠正出血反应[25]；人源化单抗Idarucizumab可特异性中和达比加群[26]。这些新方法的临床应用尚待时日。