Gastroesophageal reflux disease in patients with long standing type 1 diabetes mellitus: utility of two self-report questionnaires in a multifactorial disease.

BACKGROUND: Gastroesophageal pathologies are common and multifactorial in patients with type 1 diabetes (T1DM). The evaluation with endoscopy and 24 h pH esophageal monitoring is expensive and not always available in all medical centers, especially in developing countries so more cost-effective algorithms for diagnosis are required. Clinical questionnaires are easy to apply but its utility for gastroesophageal reflux disease screening in patients with long standing T1DM must be analyzed.
OBJECTIVE: To evaluate the utility of the FSSG and Carlsson-Dent (CDQ) questionnaires to detect the frequency of gastroesophageal reflux disease in patients with T1DM.
METHODS: Analytic cross-sectional study, included 54 randomly selected patients from the T1DM clinic in our hospital. Before their routine evaluation, were asked to answer FSSG and CDQ questionnaires, classifying them as positive with a score >8 or >4, respectively. we associated and compared the clinical and biochemical characteristics between patients with or without gastroesophageal reflux detected through questionnaires.
RESULTS: Median age was 29 years (22-35), 67% were female (median of 16 years from diagnosis). In 39% of the patients FSSG was positive, CDQ was positive in 28%. A total of 71% of patients were taking medications to treat non-specific gastric symptoms. The concordance between questionnaires was 65% (p: <0.001). Those patients with tobacco consumption as well as those with poor glycemic control were more likely to score positive in either questionnaire.
CONCLUSIONS: Patients T1DM had a high prevalence of gastroesophageal reflux disease. In those patients FSSG questionnaire detected a higher number of patients in comparison with CDQ.

Introduction

Gastroesophageal Reflux Disease (GERD) occurs when the stomach contents leak backwards from the stomach into the esophagus, causing symptoms that impair the quality of life or in extreme cases may be the cause of other complications. Its prevalence varies from 10 to 40% in the adult population, but may be influenced by the population's characteristics, type of diet and the presence of other comorbidities . Gastrointestinal diseases are common in patients with diabetes mellitus, as well as the symptoms of dysphagia, heartburn and regurgitation . Detecting GERD in patients with diabetes is mainstay since it decreases oral tolerance to multiple medications, including hypoglycemic agents which may render their glucose control difficult and usually impairs the quality of life . Furthermore due to its non-specific symptoms, it could go unnoticed for many years.

Proper identification of GERD symptoms in patients with type 1 diabetes (T1D) is complicated because long-standing poorly controlled diabetes and its comorbidities may present with similar symptoms . Autonomic neuropathy is one of the most common diagnosis in these patients and it is of great concern in patients that have been treated for diabetes for more than 10 years, since it may be present despite an adequate glycemic control. Autonomic neuropathy is highly prevalent and irreversible and the symptoms can be easily mistaken for GERD or viceversa.

Patients with T1D may develop other diseases such as autoimmune gastritis, celiac or Crohn's disease whose symptoms could be confused with GERD. In order to properly diagnose those diseases, it's necessary to perform endoscopies, serum identification of autoantibodies and follow specific diagnostic algorithms by specialized gastroenterologists. These studies can be annoying to the patient, costly and most health systems limit them to severe cases or give priority to patients with other positive diagnostic tests. Therefore, it would be more practical to first rule out the diagnosis of GERD by means of an effective and easy-to-use clinical tool.

In our country, access to the diagnostic tools and specialized medicine is very restricted due to the large volume of patients and the few available specialists, therefore gastroenterologists suggest the use of clinical scales as indicators of GERD. The clinical scales have been developed to allow proper identification of the disease. Carlsson et al., developed a questionnaire (CDQ) for this purpose and validated their findings with endoscopy and 24 h pHmetry . This questionnaire is self-completed and scores greater than 4 points have a sensitivity of 92% and a specificity of 19% for GERD screening. Later, Kusano et al., developed the FSSG questionnaire (Frequency Scale for the Symptoms of GERD), arguing that CDQ detects symptoms of GERD but not exclusive of it, and that it is not useful for assessing the severity of the GERD or the treatment's response. According these authors, a FSSG score greater than 8 points has a sensitivity of 62% and specificity of 59% for the diagnosis of GERD, as corroborated by endoscopy .

Both questionnaires have been widely used and validated in different populations, including patients from our country - and patients with type 2 diabetes mellitus , . However, they have not been used in patients with T1D. The objective of this study was to evaluate the prevalence and severity of GERD in patients with T1D using a simple and self-fulfilling tool.

Materials and Methods

We performed a cross-sectional analytical study in a group of patients randomly selected from the T1D Clinic of the Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional Siglo XXI of the Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS) from February to May 2015. All patients have met the T1D diagnosis criteria of the American Diabetes Association (ADA) defined as the detection of anti-GAD65 or anti-IA2 autoantibodies and a serum fasting C-peptide below of the inferior limit for our population . This study not restricted their selection by age or weight.

The inclusion criteria were a time since diagnosis of at least five years, visual ability to read the questionnaire questions and at academic capacity to understand the questionnaire without help. Patients with a history of gastric surgery, previous diagnosis with endoscopy, unintentional weight loss, severe or progressive dysphagia, or gastrointestinal bleeding were excluded. Clinical and biochemical data were recorded at the time of initial assessment. All patients completed the FSSG (Annex 1) and CDQ (Annex 2) questionnaires validated in Spanish. A CDQ questionnaire with a score greater than 4 or FSSG with a score greater than 8, were considered positive for the detection of GERD. All questionnaires were applied by the principal investigator (EVS) and analyzed by a blinded investigator (CRR) with a κ= 0.7 (concordance), p: <0.001.

Annex 1

FSSG questionnaire and score. (10) Questions 2, 3, 5, 8 and 11 refer to dyspepsia symptoms, rest are questions about reflux symptoms.

Questions	Frequency
	Never	Occasionally	Sometimes	Often	Always
1. Do you get heartburn?	0	1	2	3	4
2. Does your stomach get bloated?	0	1	2	3	4
3. Does your stomach ever feel heavy after meals?	0	1	2	3	4
4. Do you sometimes subconsciously rub your chest with your hand?	0	1	2	3	4
5. Do you ever feel sick after meals?	0	1	2	3	4
6. Do you get heartburn after meals?	0	1	2	3	4
7. Do you have an unusual (e.g. burning) sensation in your throat?	0	1	2	3	4
8. Do you feel full while eating meals?	0	1	2	3	4
9. Do some things get stuck when you swallow?	0	1	2	3	4
10. Do you get bitter liquid (acid) coming up into your throat?	0	1	2	3	4
11. Do you burp a lot?	0	1	2	3	4
12. Do you get heartburn if you bend over?	0	1	2	3	4
Total

Annex 2

Carlsson-Dent Questionnaire (14)

Question	Score
1. Which of the following sentences best describes your main complaint? Mark an option.	Burning sensation or burning pain that starts in the pit of your stomach or chest and goes up into your throat (heartburn)			+5
	Nausea or vomiting			0
	Pain in the middle of your chest when you eat			+2
	None of the above			0
2. Which of the following sentences best describes the time at which you have the complaint? Mark an option	At any time and there is no relation to eating (neither improves or worsens with meals)			-2
	Within the first 2 hours after eating			+3
	Always occurs at the same time of day or night and is not related to eating			0
3. What happens to your complaint in the following situations: does it get worse, get better, or nothing happens? Read each sentence and circle what happens to your main complaint		It gets worse	It gets better	No effect
	You eat a lot or more than you are accustomed to	+1	-1	0
	You eat fatty foods	+1	-1	0
	You eat spicy or very seasoned foods	+1	-1	0
4. What happens to your main complaint when you take antacids? Mark an option.	Nothing			0
	Complete relief within the first 15 minutes of having taking them			+3
	Complete relief 15 minutes after taking them			0
	I don't take antacids			0
5. What happens to your main complaint when you bend over or lie down? Mark an option	Nothing			0
	It gets worse or the activity causes it			+1
	It gets better			-1
	I don't know			0
6. Which of the following options best describes the effect that carrying heavy things, straining, or doing anything strenuous has on your main complaint?	No effect			0
	It gets worst or the activity causes it			+1
	It gets better			-1
	I don't know or I don't do strenuous things			0
7. If you regurgitate (the food in your stomach returns to your throat), what happens to your main complaint?	Nothing			0
	It gets worse or the regurgitation causes it			+2
	It gets better			-1
	I don't know or I don't regurgitate			0

The Local Research and Ethics Committee on Health Research approved the protocol. The objectives of the study were fully explained to the participants, who gave their written informed consent. The procedures followed ethical standards according to the Declaration of Helsinki of 1975, revised in 2013.

Biochemical evaluation

Laboratory studies were requested after an 8-hour fasting period. Glucose, cholesterol, HDL cholesterol (HDL-c) and triglycerides were determined using spectrophotometry technique , using commercial kits. To obtain serum HDL-c concentration, an enzymatic precipitation test with polyethylene glycol and dextran sulfate was performed and then analyzed with the same photocolorimetric technique as for cholesterol. Glycated hemoglobin (HbA1c) was analyzed by immunoassay. The concentration of LDL cholesterol (LDL-c) was calculated using the Friedewald formula .

Statistical analysis

Data were analyzed using the statistical package STATA(r) version 11. A Kolmogorov-Smirnov test was used to assess normality. Results are expressed as medians with interquartile ranges (RI). The results were evaluated by stratified analysis, searching for associations between the quantitative variables with a Mann-Whitney U test or Student's t test, and for qualitative variables using χ2 or Fisher's test. Receiver Operating Characteristics (ROC) curves of the different scales were performed to obtain the best cutoff point (with 95% confidence intervals) for the detection of GERD. A p <0.05 was considered as statistically significant.

Results

Baseline characteristics

Fifty-four patients met the inclusion criteria and completed the questionnaire, 36 were women (67%). The median age of the studied group was 29 years (23-35 years), while the mean evolution time was 16 years (range 10-22 years). All patients had more than 5 years of diagnosis of type 1 diabetes and 72% more than 10 years of diagnosis (Table 1). Their associated comorbidities were: another autoimmune disease in 43% (mainly hypothyroidism); 20.4% had dyslipidemia (previously detected with hypertriglyceridemia or decreased HDL-c levels according to sex, or were in treatment); 18.4% had previous diagnosis of hypertension and 14% had chronic kidney disease (validated by the KDOQI scale using the glomerular filtration rate).

Table 1

Baseline characteristics of 54 patients with T1D with and without GERD.

Variable	Total population (n= 54)	Without GERD symptoms (n= 32)	Positive* (n= 22)	p**
Age, years §	29 (23-35)	30 (22-36)	29 (23-37)	0.909
Female †	66.7	61.3	73.9	0.331
Time since diagnosis, years §	16 (10-22)	15 (10-22)	17 (9-24)	0.846
Basal glucose, mg/dL §	131 (93-202)	129 (88-235)	131 (98-196)	0.568
HbA1c, % §	9.0 (7.7-10.8)	8.9 (7.4-10.1)	9.8 (7.7-11.2)	0.168
Insulin doses, UI/kg/day §	0.74 ± 0.29	0.73 ± 0.31	0.75 ± 0.28	0.591
Overweight or obesity †	55.0	56.2	59.1	0.771
Hypertension †	18.4	19.4	17.4	0.999
Dyslipidemia †	20.4	19.4	39.1	0.382
Chronic kidney disease †	14.0	9.7	21.7	0.272
Neuropathy †	20.4	12.9	30.4	0.177
Other autoimmune diseases †	42.6	6.6	40.9	0.861
Tobacco use †	5.6	0	13.6	0.076
FSSG >8 points†	28.0	0	82.6	NA
CQD >4 pOINTS †	39.0	0	78.3	NA

* Positive for one or both questionnaires

** p value comparing patients with and without GERD symptoms using Mann-Whitney U test or Student's t test according data distribution.

§ Results are expressed as median (interquartile ranges) or means ± standard deviation.

†: value in %

NA = not applied.

Two-thirds of the patients were in intensive insulin treatment (basal / bolus) with an average of 40 ± 15 units per day, which represents 0.74 ± 0.29 IU/kg. Only 17% of the patients had a dose greater than 1 IU/kg of weight. Four percent were on treatment with insulin pump. Despite intensive care, 14% had HbA1c <7%, 43% had HbA1c <8% (moderate control) and the rest were above this level. In addition, 36% were on lipid control goals (defined as total cholesterol <200 mg/dL, LDL-c <100 mg/dL and triglycerides <150 mg/dL). Additionally, one fifth of the patients had antihypertensive treatment. Mean BMI was 26.7 ± 5.1 kg/m2, 45% had normal weight, 34% were overweight and 21% were obese.

Only 8% of the patients had a previous diagnosis of GERD, none of the patients had a documented Helicobacter pylori infection and 15% reported chronic use of antacid treatment.

Questionnaire results

Thirty-nine percent of patients presented GERD-compatible symptoms using the CDQ and 28% using the FSSG questionnaire. Fourteen percent had both positive questionnaires, 8% only one positive questionnaire and 32% of the patients had both questionnaires negative. The median score using the FSSG questionnaire was 5 points (2 - 13 points) and for the CDQ the median was 1 point (0-5 points).

Considering the cutoff points reported in the literature (more than 8 points for FSSG and more than 4 points for CDQ), 39% had GERD symptoms using the FSSG and 29% using the CDQ. The kappa concordance test between the two questionnaires was 65% (p <0.001). Patients with GERD according to CDQ had higher HbA1c levels, compared to patients with negative questionnaires (10.7% vs. 8.6%, p= 0.022). In addition, smokers were more likely to be positive (p= 0.035).

We calculate sensitivity and specificity for different scores in both questionnaires, using a ROC curve. The FSSG questionnaire score of 11 points had a sensitivity of 71%, specificity of 32% and an area under the curve (AUC) of 0.514. A score of 8 points (as described in the literature) had a sensitivity of 71%, but the specificity decreased to 19%. A CDQ score of 7 points had a sensitivity of 83%, a specificity of 13% and an AUC of 0.441; meanwhile a score of 4 points (as described in the literature) had a sensitivity of 83%, with specificity of 3%.

On the other hand, patients with neuropathy were more frequently classified as positive for GERD using the FSSG (p= 0.030). Other clinical or biochemical parameters were not different among patients with or without GERD symptoms, as shown in Table 1.

The stratified analysis comparing patients with and without symptoms with one or both positive questionnaires showed that the groups were similar in age, duration of diabetes, BMI, insulin dose and glycemic control.

Discussion

Gastroesophageal reflux is common in the general population and its frequency varies among countries and ethnic groups depending on their diet and other biological and cultural factors. In Mexico, published studies show a prevalence of GERD from 11.9% to 35.0%, depending on the diagnostic method used .

Diabetes is one of the major risk factors for gastrointestinal diseases, including GERD. However, this disease can be associated with other pathologies such as neuropathy, infections and neoplasia. Since an extensive workup for GERD is costly, time-consuming and sometimes unsuccessful, validated screening tools are needed for each population to determine which patients are candidates for additional tests (eg, endoscopy). Clinical scales for GERD have been widely used and validated in different populations - including patients with diabetes. However, there is little information on the use of these tools in patients with T1D in Mexico.

Regarding this point, a recently published meta-analysis by Sun et al. , showed that diabetes increases the risk of GERD with an OR of 1.61 (1.36-1.91, p= 0.006). However, as specified by the authors, none of the manuscripts used for this analysis distinguish between patients with T1D or T2D. Patients with T1D are rarely studied as a separate population and this is especially important in adult patients that had diabetes for a long time and may have more severe comorbidities. Our investigation group considers that distinguishing these patients from other types of diabetes is important because, as we see in the previous results, most adult patients with T1D are very young (around 30 years of age) and they present with multiple complications and even incapacities, when they should be living normal lives with a better quality of life. Gastroesphageal diseases may be one of the contributing factors for poor metabolic control and quality of life, however these asseverations require further studies.

Although the phenotype of hyperglycemia is similar in patients with T1D and T2D, patients living with T1D have a higher frequency of autoimmune diseases and their manifestations may be confused with GERD. In this study we found that patients without GERD had lower frequencies of autoimmune diseases (6%) compared to patients with GERD (41%), however this difference did not reach statistical significance.

Another important issue is that nowadays there are several available questionnaires that evaluate the presence of gastrointestinal symptoms. The use of each questionnaire may have pros and cons. Selecting one questionnaire over the other requires careful examination of the characteristics of the evaluated group and the questionnaire's properties and previous validation in similar populations. In this study, we found that both questionnaires detected GERD with similar frequency, with a concordance of 65%. This concordance is greater than that reported among other questionnaires. Contreras-Omaña et al. , compared the CDQ questionnaire with the GQQ (GERD-DQ) questionnaire, which is also widely used to assess GERD. In this study, both questionnaires were applied in 220 individuals, of whom 57% were men, with a mean age of 38 years and 52% were overweight or obese. Initially, patients reported that the GQQ questionnaire was more difficult to understand and answer. In this population, 50% of the patients with GERD had at least one questionnaire positive, 45% were positive with CDQ, 23% were positive with GQQ and only 20% had both questionnaires positive. The authors propose that GQQ may be more useful in overweight patients and that the lack of correlation between the two questionnaires is due to the different parameters evaluated.

Despite those differences, no study has demonstrated that a questionnaire is superior to another to assess the symptoms of GERD, since they were designed for different purposes in different populations. However, the use of multiple scales increases the accuracy of the results. The CDQ was created by first-contact physicians and has the advantage of being easy to apply and has been validated in different populations; however it has a relatively complex scoring system and the limitation of not being able to be used if the patient is under treatment . In Mexico, Gómez-Escudero et al. , assessed the usefulness of the CDQ questionnaire in patients who complained of heartburn twice a week during the three months prior to the study. They considered the GERD questionnaire as positive with a score >4 (the diagnosis was corroborated with endoscopy data and 24 h pHmetry). The study included 125 patients, 65% were women with a mean age of 48 years, and found that 86% of the patients had a score >4. When the CDQ was compared with 24 h pHmetry it reached a sensitivity of 89%, specificity of 23%, positive predictive value of 55% and negative predictive value of 61%. When they compared with endoscopic evidence of esophagitis, sensitivity increased to 94% and the predictive value increases to 90%. The limitation of this study is that the studied patients were selected for their symptoms which may increase the sensitivity of the test.

The FSSG questionnaire has been used in different ethnic groups, correlating adequately with endoscopic findings and has the advantage of being able to be used in patients undergoing treatment , . Miyamoto et al. , studied 255 patients with GERD who completed the FSSG questionnaire and performed an endoscopy. After treatment with a proton pump inhibitor (PPI, rabeprazole 10 mg/day) for 3 to 6 months, patients were invited to choose between four options: continue treatment; continue with the inhibitor and add a prokinetic; change to a histamine (H2) receptor antagonist or to discontinue treatment. After treatment, the total FSSG score decreased at both 3 and 6 months. However, when dividing by reflux-related (RS) or dyspepsia (DS) scores, they found that RS ≥7 had an OR of 2.0 (95% CI: 1.2-3.4) to continue treatment with PPI, whereas RS ≤6 had an OR of 1.7 (95% CI: 1.1-2.9) for cessation of the drug. These authors conclude that FSSG can predict which patients may require maintenance therapy .

In this study, we found that a large proportion of patients with T1D had GERD symptoms detected by both questionnaires. Despite this many had not been previously evaluated by a gastroenterologist and had received empiric and irregular treatment with proton pump inhibitors or H2 blockers. It is interesting to note that patients classified as positive (with one or both questionnaires) were not different from patients with negative results with respect to time of diagnosis or glycemic control. In addition, other clinical, physical or biochemical characteristics were not different. Those findings could imply that although diabetes and its comorbidities increase the chances of having symptoms of GERD, they are not the only factors that influence its presence or severity. It could also mean that clinical assessment is not sufficient to determine which patients are at increased risk for GERD and that special questionnaire and routine evaluations by specialists are needed, particularly in those patients who are symptomatic. Finally, we found that the cutoff points proposed by the original authors lack specificity in these patients, and in order to achieve similar sensitivities and specificities, patients with T1D may need to have higher scores to suspect GERD, this may be due to other comorbidities or the fact that many patients were being empirically treated with antacid therapies.

Faria et al. , evaluated the GERD symptoms in Brazilian patients with T1D using the ROMA III criteria and confirmed them with endoscopic evaluation and pathology. They found a high frequency of H. pylori infection as well as increased prevalence of GERD symptoms in patients with T1D in comparison with healthy controls. We should remember that our population has previously reported high prevalences of H. pylori infection. They also found a correlation with HbA1c and other parameters of glycemic control and anthropometry. Similar to our study, they found a lack of association between the time since diagnosis, the presence of diabetic comorbidities and GERD symptoms. Finally, they concluded that patients with T1D had an increase in the prevalence of GERD due to a possible relationship with other related pathologies.

The limitations of our study include the small number of patients whose diagnosis was corroborated by endoscopy and the absence of esophageal pHmetry determinations. However, our goal was to evaluate the utility of two clinical scales to detect symptoms of GERD in order to avoid invasive procedures such as endoscopy. We believe that in developing countries, where access to specialized medical care is limited as well as funding for research, the use of cheap and simple tools such as these questionnaires is especially important in order to detect those patients that require additional care. The combination of at least two questionnaires may increase the positive predictive value, but this needs further evaluation. We probed that CDQ and FSSG are useful for detecting GERD symptoms in patients with T1D and considering the high frequency of symptomatic patients, we suggest that additional research is needed in this group of patients to determine the most effective and efficient techniques for diagnosis in order to prevent future gastrointestinal complications and reduce related costs.

Conclusion

CDQ and FSSG questionnaires are useful for identifying GERD symptoms in patients with T1D. In this population, the FSSG questionnaire had greater power of detection for GERD in comparison with CDQ. We suggest that patients with T1D who are positive for one or both questionnaires require corroboration by endoscopic study and assessment by a gastroenterologist.

Introducción

La Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico (ERGE) se produce cuando el reflujo del contenido del estómago ocasiona síntomas que deterioran la calidad de vida de los pacientes o provocan complicaciones. Tiene una prevalencia del 10 al 40% en la población adulta, pero varía de acuerdo a las características de la población, la dieta y la presencia de comorbilidades . Las enfermedades gastrointestinales son comunes en los pacientes con diabetes mellitus, así como los síntomas de disfagia, acidez y regurgitación . La importancia de detectar la ERGE en estos pacientes radica en que la enfermedad disminuye la tolerancia a los hipoglucemiantes orales y disminuye la calidad de vida . Además, debido a lo inespecífico de los síntomas, puede pasar desapercibida por muchos años.

La identificación adecuada de los síntomas de ERGE en los pacientes con diabetes tipo 1 (DM1) es complicada, debido a la larga lista de patologías que pueden desarrollar estos pacientes y que pueden confundir el diagnóstico; además, muchas de las comorbilidades microvasculares y las complicaciones crónicas tienen un impacto en la sintomatología gástrica . De hecho, la neuropatía autonómica es uno de los problemas principales, ya que se presenta en los pacientes con larga evolución de la enfermedad a pesar del control glucémico, es altamente prevalente e irreversible.

Por otra parte, los pacientes con DM1 pueden desarrollar otras enfermedades como la gastritis autoinmune, la enfermedad celíaca o la enfermedad de Crohn cuyos síntomas se confunden con los de ERGE. El estudio diferencial de estas patologías incluye endoscopias, identificación sérica de autoanticuerpos y el cumplimiento de algoritmos específicos de diagnóstico realizados por gastroenterólogos especializados. Estos estudios pueden ser molestos para el paciente, costosos y en algunos países existen limitaciones para su solicitud. Por ello sería más práctico descartar en primer lugar el diagnóstico de ERGE mediante una herramienta clínica eficaz y de fácil aplicación.

Ya que el estudio de ERGE no está disponible en todas las regiones de nuestro país, los gastroenterólogos sugieren que el uso de datos clínicos pueden ser buenos indicadores de ERGE. Con el paso del tiempo, se han elaborado escalas clínicas para ayudar a la adecuada identificación de la enfermedad. Carlsson et al., desarrollaron un cuestionario (CDQ) y validaron sus hallazgos con endoscopia y pHmetría de 24 horas . Este cuestionario es auto-diligenciado y un puntaje mayor a cuatro tiene una sensibilidad del 92% y una especificidad del 19% para el tamizaje de ERGE. Después, Kusano et al., desarrollaron otro cuestionario llamado FSSG (Frequency Scale for the Symptoms of GERD), argumentando que el CDQ sólo implica que un evento es más típico de ERGE que otras condiciones, pero no exclusivo y no es útil para evaluar la gravedad del ERGE o la respuesta a tratamiento. Un puntaje de 8 en la escala FSSG, tiene sensibilidad del 62% y especificidad del 59% para el diagnóstico de ERGE, corroborado mediante endoscopia .

Ambos cuestionarios han sido ampliamente usados y validados en diferentes poblaciones, incluyendo pacientes de nuestro país - e inclusive en pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2 ,; sin embargo, no han sido utilizados en los pacientes con DM1. El objetivo de este estudio fue evaluar la prevalencia y gravedad de la ERGE en paciente con DM1 utilizando una herramienta sencilla y auto-diligenciada.

Materiales y Métodos

Se realizó un estudio transversal, analítico, en un grupo de pacientes seleccionados al azar de la Clínica de DM1 del Hospital de Especialidades de Centro Médico Nacional Siglo XXI del Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS) de febrero a mayo del 2015. Todos los pacientes cumplieron los criterios de la American Diabetes Association (ADA) para el diagnóstico de DM1 : se detectaron autoanticuerpos anti-GAD65 o anti-IA2 y todos tenían péptido C por debajo de los límites inferiores para nuestra población ; en este estudio no se restringió su selección por edad o por peso.

Para su inclusión debían de tener un tiempo de diagnóstico de al menos cinco años, capacidad visual para leer las preguntas del cuestionario y al menos escolaridad primaria para comprender el cuestionario sin ayuda. Se excluyeron a los pacientes con antecedente de cirugía gástrica, diagnóstico previo por endoscopia, pérdida de peso no intencionada, disfagia severa o progresiva o hemorragia gastrointestinal. Se registraron los datos clínicos y bioquímicos al momento de la valoración inicial. Todos los pacientes completaron los cuestionarios FSSG (Anexo 1) y CDQ (Anexo 2) validados en español. Un puntaje mayor a 4 en el cuestionario de CDQ o un puntaje mayor a 8 en el FSSG fueron considerados como positivos para la detección de ERGE. Todos los cuestionarios fueron aplicados por el investigador principal (EVS) y analizados por un investigador cegado (CRR) con una κ= 0.7 (concordancia), p: < 0.001.

Anexo 1

Cuestionario y puntaje de la escala FSSG (10). Las preguntas 2, 3, 5, 8 y 11 se refieren a síntomas de dispepsia, el resto son preguntas sobre síntomas de reflujo.

Preguntas	Frecuencia
	Nunca	Raramente	A veces	Frecuentemente	Siempre
1. ¿Tiene sensación de ácidez en la boca del estómago?	0	1	2	3	4
2. ¿Su estómago se inflama?	0	1	2	3	4
3. ¿Siente el estómago pesado después de comer?	0	1	2	3	4
4. ¿Ha notado si en ocasiones, de manera subconsciente frota su pecho con la mano?	0	1	2	3	4
5. ¿Se siente enfermo después de comer?	0	1	2	3	4
6. ¿Tiene acidez después de los alimentos?	0	1	2	3	4
7. ¿Tiene sensación de quemadura en la garganta?	0	1	2	3	4
8. ¿Se siente lleno mientras está comiendo?	0	1	2	3	4
9. ¿Algunos alimentos se le quedan adheridos/pegados al tragarlos?	0	1	2	3	4
10. ¿Siente líquido ácido/amargo que sube por su garganta?	0	1	2	3	4
11. ¿Eructa frecuentemente?	0	1	2	3	4
12. ¿Tiene acidez si se agacha?	0	1	2	3	4
Total

Anexo 2

Cuestionario de Carlsson-Dent(14)

Pregunta	Puntaje
1. ¿Cuál de los siguientes enunciados describe mejor su molestia principal? (marque solo una opción)	Sensación de quemadura o ardor que inicia en la boca del estómago o en el pecho y sube hasta la garganta (agruras)			+5
	Náusea o vómito			0
	Dolor a la mitad del pecho cuando ingiere alimentos			+2
	No presenta ninguna de estas molestias			0
2. ¿Cuál de los siguientes enunciados describe mejor el momento en el que ocurre su molestia? (marque solo una opción)	En cualquier momento y no tiene relación con los alimentos (ni mejora ni empeora con las comidas)			-2
	En las primeras dos horas después de comer			+3
	Siempre ocurre a la misma hora del día o la noche, y no tiene relación con las comidas			0
3. ¿Qué pasa con sus molestias en las siguientes situaciones: empeora, mejora o no pasa nada? (lea cada enunciado y encierre en un círculo lo que sucede con su molestia principal)		Empeoran	Alivian	No tienen efecto
	Come abundantemente o más de lo acostumbrado	+1	-1	0
	Come alimentos grasos	+1	-1	0
	Come alimentos muy picantes o condimentados	+1	-1	0
4. ¿Qué pasa con su molestia principal cuando toma antiácidos? (marque solo una opción).	Nada			0
	Alivio definitivo en los primeros 15 minutos de haberlos tomado			+3
	Alivio definitivo después de 15 minutos de haberlo tomado			0
	No toma antiácidos			0
5. ¿Qué sucede con su molestia principal cuando se agacha o se acuesta? (marque solo una opción)	Nada			0
	La empeora o provoca su aparición			+1
	La mejora			-1
	No sabe definirlo con claridad			0
6. ¿Cuál de las siguientes opciones describe mejor el efecto de cargar cosas pesadas, pujar o realizar cualquier esfuerzo, sobre su molestia principal?	No tiene ningún efecto			0
	La empeora o provoca su aparición			+1
	La mejora			-1
	No sabe definirlo / No realiza estos esfuerzos			0
7. Si usted tiene regurgitaciones (siente que se regresan los alimentos del estómago a su garganta) ¿Qué pasa con su molestia principal?	Nada			0
	La empeora o provoca su aparición			+2
	La mejora			-1
	No sabe definirlo / No me sucede			0

El protocolo fue aprobado por el Comité Local de Investigación y Ética en Investigación en Salud. Los objetivos del estudio fueron ampliamente explicados a los participantes, quienes dieron su consentimiento informado por escrito. Los procedimientos respetaron las normas éticas de acuerdo a la Declaración de Helsinki de 1975, revisada en 2013.

Evaluación bioquímica

Se solicitaron estudios de laboratorio a los participantes después de un periodo de 8 horas de ayuno. Se determinó glucosa, colesterol, colesterol HDL (c-HDL) y triglicéridos, mediante técnica de espectrofotometría , utilizando kits comerciales. Para obtener la concentración de c-HDL, se utilizó la prueba enzimática de precipitación con polietilenglicol y dextrán sulfato y fueron analizados con la misma técnica fotocolorimétrica del colesterol. La hemoglobina glucosilada (HbA1c) fue analizada mediante inmunoanálisis. La concentración de colesterol LDL (c-LDL) fue calculada mediante la fórmula de Friedewald .

Análisis estadístico

Los datos fueron analizados utilizando el paquete estadístico STATA (r) versión 11. Se utilizó la prueba de Kolmogorov-Smirnov para valorar normalidad. Los resultados son expresados como medias y desviaciones estándar (DE) o medianas con rangos intercuartílicos (RI), de acuerdo a la distribución de los datos. Los resultados fueron evaluados mediante un análisis estratificado, buscando asociaciones entre las variables cuantitativas mediante la prueba de U de Mann-Whitney o t de Student y para variables cualitativas mediante χ2 o prueba de Fisher. Se realizaron curvas ROC (Receiver Operating Characteristics) de las diferentes escalas para obtener el mejor punto de corte (con intervalos de confianza del 95%) para la detección de ERGE.. Se consideró p < 0.05 como estadísticamente significativo.

Resultados

Características basales

Cincuenta y cuatro pacientes cumplieron con los criterios de inclusión y completaron el cuestionario, 36 mujeres (67%). La mediana de edad del grupo estudiado fue de 29 años (23-35 años), mientras que el tiempo medio de evolución fue de 16 años (rangos 10-22 años). Todos los pacientes tuvieron más de 5 años de diagnóstico de diabetes tipo 1 y 72% más de 10 años de diagnóstico (Tabla 1). Las comorbilidades asociadas fueron: otra enfermedad autoinmune (43%), principalmente hipotiroidismo; 20.4% tuvieron dislipidemia (previamente detectados con hipertrigliceridemia o niveles disminuidos de c-HDL de acuerdo a sexo o aquellos con un tratamiento establecido); 18.4% tuvieron diagnóstico previo de hipertensión y 14% presentaron enfermedad renal crónica (validada mediante la escala de KDOQI utilizando la tasa de filtración glomerular).

Tabla 1

Características basales de los 54 pacientes estudiados con DM1, con y sin síntomas de ERGE.

Variable	Población total (n= 54)	Sin síntomas de ERGE (n= 32)	Positivo* (n= 22)	p**
Edad, años §	29 (23-35)	30 (22-36)	29 (23-37)	0.909
Mujeres †	66.7	61.3	73.9	0.331
Tiempo de diagnóstico, años §	16 (10-22)	15 (10-22)	17 (9-24)	0.846
Glucosa basal, mg/dL §	131 (93-202)	129 (88-235)	131 (98-196)	0.568
HbA1c §	9.0 (7.7-10.8)	8.9 (7.4-10.1)	9.8 (7.7-11.2)	0.168
Dosis de insulina, UI/kg/día §	0.74 ± 0.29	0.73 ± 0.31	0.75 ± 0.28	0.591
Sobrepeso u obesidad †	55.0	56.2	59.1	0.771
Hipertensión †	18.4	19.4	17.4	0.999
Dislipidemia †	20.4	19.4	39.1	0.382
Enfermedad Renal Crónica †	14.0	9.7	21.7	0.272
Neuropatía †	20.4	12.9	30.4	0.177
Otras enfermedades autoinmunes †	42.6	6.6	40.9	0.861
Uso de tabaco †	5.6	0	13.6	0.076
FSSG >8 puntos †	28.0	0	82.6	NA
CQD >4 puntos †	39.0	0	78.3	NA

* Positivo para 1 o ambos cuestionarios

**Valor de p al comparar aquellos pacientes positivos para síntomas de ERGE con aquellos pacientes sin síntomas usando U de Mann-Whitney o t de student de acuerdo a los datos.

§: Los resultados se expresan como medianas (Rangos intercuartílicos) o medias ± Desviación Estándar.

†: Valores en %

NA = No aplica.

Dos tercios de los pacientes utilizaron un régimen intensivo (basal/bolos) con un promedio de 40 ± 15 unidades por día, que representa una media de 0.74 ± 0.29 UI/kg. Solo 17% de los pacientes tuvieron una dosis mayor a 1 UI/kg de peso. El 4% estaban en tratamiento con bomba de insulina. A pesar de la terapia intensiva, 14% presentaron HbA1c <7%, 43% estaban con HbA1c <8% (control moderado) y el resto estaban por arriba de este nivel. Además, 36% estaban en metas para el control de lípidos en pacientes diabéticos (colesterol total <200 mg/dL, c-LDL a <100 mg/dL y triglicéridos <150 mg/dL) . Adicionalmente, un quinto de los pacientes tuvieron tratamiento antihipertensivo.

El IMC reportado fue de 26.7 ± 5.1 kg/m2, 45% de los pacientes presentaron peso normal, 34% sobrepeso y 21% obesidad.

Solo el 8% de los pacientes tuvieron diagnóstico previo de ERGE, ningún paciente presentó infección por Helicobacter pylori y 15% reportaron uso crónico de tratamiento antiácido.

Resultados del cuestionario

Los pacientes que presentaron síntomas compatibles con ERGE utilizando el CDQ fue de 39% y 28% utilizando el cuestionario FSSG;.para ambos cuestionarios positivos se presentaron el 14% de los pacientes, 8% sólo un cuestionario positivo y 32% de los pacientes tenían ambos cuestionarios negativos. La mediana de puntaje utilizando el cuestionario FSSG fue de 5 puntos (2-13 puntos) y para el CDQ la mediana fue de 1 punto (0-5 puntos).

Considerando los puntos de corte reportados en la literatura (más de 8 puntos para FSSG y más de 4 puntos para CDQ), 39% tenían síntomas de ERGE utilizando el FSSG y 29% utilizando el CDQ. El test de concordancia kappa entre ambos cuestionarios fue del 65% (p <0.001). Los pacientes con ERGE de acuerdo al CDQ tenían medianas de concentraciones de HbA1c más altas, en comparación con los pacientes con cuestionarios negativos (10.7% vs. 8.6%, p= 0.022). Además, los fumadores eran más propensos a resultar positivos (p= 0.035).

Al realizar curvas ROC se encontraron sensibilidades y especificidades para diferentes puntajes en el cuestionario. Con el cuestionario FSSG en 11 puntos se encontró una sensibilidad del 71%, una especificidad del 32% y un área bajo la curva (AUC) de 0.514. Mientras que un puntaje de 8, la sensibilidad fue del 71%, pero la especificidad disminuyó al 19%. Con el CDQ, a 7 puntos se tiene una sensibilidad del 83%, una especificidad del 13% y una AUC de 0.441; mientras que con 4 puntos (descritos en la literatura) se alcanzó una sensibilidad del 83%, con especificidad del 3%.

Por otra parte, los pacientes con neuropatía fueron más frecuentemente clasificados como positivos para ERGE utilizando el FSSG (p= 0.030). También se observó que los pacientes fumadores tenían mayor frecuencia de sintomatología (p= 0.04). Otros parámetros clínicos o bioquímicos no fueron diferentes entre los pacientes con o sin síntomas de ERGE, como se observa en la Tabla 1.

El análisis estratificado comparando los pacientes con y sin síntomas con uno o ambos cuestionarios positivos, mostró que los grupos eran similares en cuanto a edad, tiempo de evolución de diabetes, IMC, dosis de insulina y control glucémico.

Discusión

El reflujo gastroesofágico es común en la población general y su frecuencia varía entre los países y grupos étnicos dependiendo de su dieta y otros factores biológicos y culturales. En México, los estudios publicados muestran una prevalencia de ERGE de entre 11.9% a 35%, dependiendo del método de diagnóstico empleado .

La diabetes es uno de los mayores factores de riesgo para enfermedades gastrointestinales, incluyendo la ERGE. Sin embargo, esta enfermedad se puede asociar con otras patologías como neuropatía, infecciones y neoplasias. Debido a que el diagnóstico completo de ERGE es costoso, consume tiempo y en ocasiones es infructuoso, se necesitan herramientas de detección validadas para cada población, que dictaminen qué pacientes son candidatos para un abordaje adicional (por ejemplo con estudios de endoscopia). Las escalas clínicas para ERGE han sido ampliamente usadas y validadas en diferentes poblaciones -, incluyendo pacientes diabéticos; sin embargo, existe poca información del uso de estas herramientas en el paciente con DM1 en México.

Con respecto a esto, un meta-análisis recientemente publicado por Sun et al. , mostraron que la diabetes es un factor importante que incrementa el riesgo de ERGE con un OR de 1.61 (IC 95%: 1.36-1.91, p= 0.006); sin embargo, tal como lo especifican los autores, ninguna de las publicaciones utilizadas para este análisis hace la distinción entre pacientes con DM1 o DM2. Los pacientes con DM1 raramente son estudiados como una población por separado, especialmente tratándose de pacientes adultos, con largo tiempo de evolución y con comorbilidades más severas. Si bien el fenotipo de hiperglucemia es similar en los pacientes con DM1 y DM2, los pacientes que viven con DM1 tienen mayor frecuencia de enfermedades autoinmunes cuyas manifestaciones pueden ser confundidas con ERGE. En este estudio, encontramos que ambos cuestionarios detectaron ERGE con frecuencia similar, con una concordancia del 65%. Esta concordancia es mayor que la reportada entre otros cuestionarios. Contreras-Omaña et al. , compararon el cuestionario CDQ con el cuestionario GQQ (GERD- DQ), el cual también es ampliamente utilizado para valorar ERGE. En este estudio se aplicaron ambos cuestionarios en 220 individuos, de los cuales 57% eran hombres, con media de edad de 38 años y 52% tenían sobrepeso u obesidad. De forma inicial, los pacientes reportaron que el cuestionario GQQ es más difícil de comprender y responder. En esta población 50% de los pacientes con síntomas de ERGE tuvieron al menos un cuestionario positivo, 45% fueron positivos con el CDQ, 23% positivos con el GQQ y solo 20% tuvieron positivos ambos cuestionarios. Los autores proponen que el GQQ puede tener mayor utilidad en pacientes con sobrepeso y que la falta de correlación entre ambos cuestionarios se debe a que evalúan parámetros distintos.

A pesar de estas diferencias, no existen estudios que demuestren que un cuestionario es superior a otro para valorar los síntomas de ERGE, ya que fueron diseñados para propósitos diferentes en poblaciones diferentes; sin embargo, el uso de múltiples escalas incrementa la exactitud de los resultados. El CDQ fue creado para y por médicos de primer contacto, tiene la ventaja de ser fácil de aplicar y ha sido validado en diferentes poblaciones; sin embargo, tiene un sistema de puntaje relativamente complejo y la limitante de no poder ser utilizado si el paciente está en tratamiento . En México, Gómez-Escudero et al. , evaluaron la utilidad del cuestionario CDQ en pacientes con pirosis, dos veces por semana durante los tres meses previos a la realización del estudio, con una panendoscopia en las ocho semanas previas y consideraron positivo el cuestionario para ERGE con un puntaje >4 (el diagnóstico se corroboró con los datos endoscópicos y con pHmetría de 24 horas). El estudio incluyó 125 pacientes, 65% de los cuales fueron mujeres, con edad promedio de 48 años y encontraron que el 86% de los pacientes tuvieron un puntaje >4. Al compararse el CDQ con la pHmetría alcanzó una sensibilidad del 89%, especificidad del 23%, valor predictivo positivo de 55% y valor predictivo negativo de 61%; mientras que al compararse con la evidencia endoscópica de esofagitis, la sensibilidad aumentó al 94% y el valor predictivo positivo al 90%.

El cuestionario FSSG ha sido utilizado en diferentes grupos étnicos con buenos resultados, con buena correlación entre el puntaje y los hallazgos endoscópicos y tiene la ventaja de poder ser utilizado en los pacientes en tratamiento ,. Miyamoto et al., estudiaron a 255 pacientes con ERGE en quienes aplicaron el cuestionario FSSG e hicieron endoscopia. Después de tratamiento con un inhibidor de la bomba de protones (IBP. rabeprazol 10 mg/día) durante 3 a 6 meses, los pacientes fueron invitados a escoger entre cuatro opciones: continuar el tratamiento, continuar con el inhibidor y agregar un procinético, cambiar a un antagonista del receptor de histamina H2 o bien, descontinuar el tratamiento. Después del tratamiento, el puntaje total del FSSG disminuyó tanto a los 3 como a los 6 meses; sin embargo, al dividirlo por puntaje relacionado con reflujo (RS) o con dispepsia (DS), encontraron que el RS ≥7 tiene un OR de 2.0 (IC 95%: 1.2-3.4) para continuar el tratamiento con IBP, mientras que el RS ≤6 tuvo un OR de 1.7 (IC 95%: 1.1-2.9) para el cese del medicamento. Estos autores concluyen que el FSSG puede predecir qué pacientes pueden requerir terapia de mantenimiento .

En este estudio, encontramos que una gran proporción de pacientes con DM1 tenían síntomas de ERGE detectados mediante ambos cuestionarios; a pesar de esto, muchos no habían sido previamente evaluados por un gastroenterólogo y habían recibido tratamiento empírico e irregular con inhibidores de la bomba de protones o bloqueadores H2. Es interesante mencionar que los pacientes clasificados como positivos (con uno o los dos cuestionarios) no fueron diferentes de los pacientes con resultados negativos, con respecto al tiempo de diagnóstico o el control glucémico. Además, otras características clínicas, físicas o bioquímicas no fueron diferentes; lo cual podría traducirse en que si bien la diabetes y sus comorbilidades incrementan las posibilidades de tener síntomas de ERGE, no son el único factor que influye en su presencia o severidad. También puede significar que la valoración clínica no es suficiente para determinar que pacientes tienen mayor riesgo de presentar ERGE y que se necesitan cuestionarios especiales y evaluaciones de rutina por especialistas, sobre todo en aquellos pacientes sintomáticos.

Faria et al. , evaluaron los síntomas de ERGE en pacientes brasileños con DM1 utilizando los criterios de ROMA III, confirmado con evaluación endoscópica y patología. Ellos encontraron una elevada frecuencia de infección por H. Pylori, así como incremento en la prevalencia de síntomas de ERGE en pacientes con DM1 en comparación con controles sanos y una posible correlación con HbA1c y otros parámetros de control glucémico y antropometría. En concordancia con nuestro estudio, también encontraron falta de asociación entre el tiempo de diagnóstico, la presencia de comorbilidades diabéticas y los síntomas de ERGE. Finalmente, concluyeron que los pacientes con DM1 tenían incremento en la prevalencia de ERGE por una posible relación con otras patologías asociadas a DM1.

Entre las limitaciones de este estudio, radica el escaso número de pacientes en quienes se corroboró el diagnóstico mediante endoscopia y la ausencia de determinaciones de pHmetría esofágica; sin embargo, nuestro objetivo era evaluar la utilidad de dos escalas clínicas para detectar síntomas de ERGE con el fin de evitar procedimientos invasivos como la endoscopia. Nosotros consideramos que en países en vías de desarrollo, donde el acceso a atención médica especializada es limitado y la obtención de fondos para investigación es difícil, el uso de herramientas económicas y sencillas como estos cuestionarios, son especialmente útiles para detectar qué pacientes requieren atención adicional o inmediata. La combinación de al menos dos cuestionarios puede incrementar el valor predictivo positivo, lo cual aún necesita ser evaluado. Consideramos que el CDQ y el FSSG son útiles para detectar síntomas de ERGE en pacientes con DM1 y, considerando la elevada frecuencia de pacientes sintomáticos, sugerimos que se necesita investigación adicional en este grupo de pacientes para determinar cuáles son las técnicas más efectivas y eficaces para el diagnóstico, con la finalidad de prevenir futuras complicaciones gastrointestinales y disminuir los costos relacionados.

Conclusiones

Los cuestionarios CDQ y FSSG son útiles para identificar síntomas de ERGE en pacientes con DM1. En esta población, el cuestionario FSSG tuvo mayor poder de detección de ERGE en comparación con el CDQ. Sugerimos que los pacientes con DM1 que resulten positivos para uno o ambos cuestionarios, requieren corroboración mediante estudio endoscópico y valoración por un gastroenterólogo.