Assessing the Clinical Benefit of Systemic Adjuvant Therapies for Early Breast Cancer.

Oncologic therapy is currently undergoing significant changes. A number of innovative targeted medications currently in clinical development have raised high expectations. With that in mind, discussions about terms such as "clinical benefit" and "clinical relevance" are highly topical. This also applies to further developments in the field of adjuvant systemic therapies for early-stage breast cancer. As the treatment aim is curative, assessment of the clinical benefit of adjuvant therapies must be largely based on efficacy outcomes. The focus must be on improving disease-free survival rates and lowering the risk of recurrence. Because of the current low mortality rates, statements about overall survival rates are only possible after very long observation periods. Consequently, new drugs in adjuvant therapies should be considered as offering a clinical benefit, if they reduce the risk of recurrence below current low levels of risk. The evidence for established adjuvant therapy standards in early-stage breast cancer can be used as objective criteria for comparison. This review article considers the requirements for clinical benefit of new adjuvant therapies for early breast cancer, based on examples from adjuvant endocrine therapy, adjuvant polychemotherapy and adjuvant anti-HER2 therapy.

Introduction

In the wake of the recent rapid advances in molecular biology, oncology therapy is currently undergoing major changes, moving towards treatment geared to the individual tumor biology. The new targeted therapies need to be benchmarked against existing therapy options which are already available. Bearing this in mind and in view of the cost of these innovations, the discussion about the terms clinical benefit and clinical relevance has become highly topical. This is demonstrated by the fact that scientific societies such as the American Society of Clinical Oncology (ASCO) and the European Society of Medical Oncology (ESMO) are working to develop criteria which can be used to assess the clinical benefits of new medications 1 ,  2 .

The question of clinical relevance is currently also an issue when assessing recent developments in adjuvant systemic therapy for early breast cancer. Two phase III studies have reported positive results for new targeted drugs used in systemic adjuvant therapy to treat early HER2-positive breast cancer, i.e. there was a significant improvement in the primary study endpoint “disease-free survival” 3 ,  4 . Adjuvant studies with CDK4/6 inhibitors and immune checkpoint inhibitors have been launched or are in the final discussion stages of compiling their study protocols 5 ,  6 ,  7 ,  8 ,  9 ,  10 ,  11 . But how can the clinical benefit of an adjuvant therapy to treat early breast cancer be measured? Which improvements resulting from the new therapy should be classified as clinically relevant?

This review article discusses the issue of clinical relevance with regard to adjuvant therapies for early breast cancer. The discussion looks at examples from the evidence for various established adjuvant therapy standards. This study deliberately chose not to focus on individual studies but instead to look at large meta-analyses and the findings on recurrence rates and overall mortality rates, similar to the approach used by ASCO, ESMO and the European and American regulatory authorities EMA and FDA 12 ,  13 .

Systemic Therapy of Early Breast Cancer – Rationale and Medical Need

Today, breast cancer is viewed as a generalized systemic disease. Systemic therapy is consequently an integral part of the treatment of patients with early breast cancer 14 ,  15 ,  16 ,  17 ,  18 ,  19 . The goal of this approach is to eliminate micro-metastases which are already present in the early stages of disease and thereby to prevent recurrence and increase the probability of cure 20 ,  21 . The results of neoadjuvant chemotherapy administered before primary surgery and adjuvant chemotherapy administered after surgery are comparable in terms of overall survival. Because of this, the AGO recommends considering neoadjuvant administration for patients with an indication for chemotherapy 18 .

The relative 10-year survival of women with breast cancer is now 82%. Overall, the mortality rates for breast cancer have dropped continually since the 1990s; nevertheless it remains a health issue in Germany 22 . In 2013, 71 640 women in Germany developed breast cancer and 17 853 women died of it. The Robert Koch Institute anticipates that there will be 77 600 new cases of breast cancer in Germany in 2020 22 .

Despite the many successes, the above-mentioned figures show that there is still a real medical need to improve systemic therapies for patients with early breast cancer.

A good example for this is HER2-positive early breast cancer. Adjuvant therapy with trastuzumab for 1 year resulted in a clear and significant improvement in disease-free survival (DFS) (hazard ratio [HR] = 0.60; 95% confidence interval [CI]: 0.50 – 0.71, p < 0.00001) and in overall survival (OS) (HR = 0.66; 95% CI: 0.57 – 0.77, p < 0.00001) for patients with HER2-positive early breast cancer 23 . However, after 10 years 25 – 31% of women who had received adjuvant therapy with trastuzumab in the studies used to obtain approval of the drug went on to develop recurrence, in two thirds of cases in the form of distant metastasis. Up to 19% of patients participating in the study had died during the follow-up period of 10 years 24 ,  25 ,  26 . In the pivotal studies NCCTG 9831/NSABP B-31, BCIRG 006 and HERA, depending on the mean follow-up time, the percentage of deaths from breast cancer ranged from 72% after 8.3 years, to 83% after 10.3 years to 91% after 11.0 years (relative to the total number of deaths in the therapy arms of the respective safety populations) 27 .

Standards for Adjuvant Systemic Therapy

Endocrine therapy, polychemotherapy and anti-HER2 therapy are undisputed standard therapies for adjuvant systemic therapy. Whether treatment is administered alone, sequentially or in combination depends on the subtype and on the risk factors 14  –  19 .

Adjuvant endocrine therapy

Adjuvant endocrine therapy is indicated for patients with hormone receptor-positive breast cancer 17  –  19 . This therapeutic principle was first introduced for tamoxifen. In the meta-analysis by the Early Breast Cancer Trialistsʼ Group (EBCTCG) published in 1998, the effect of trastuzumab was investigated using the individual patient data of 37 000 women from 55 studies. After excluding data from 8000 so-called ER-poor patients with no or low ER expression (< 10 fmol/mg cytosolic protein), a 5-year therapy regimen with tamoxifen showed a proportional reduction in the risk of recurrence by 47% and a reduction in mortality risk of 26% 28 . A subsequent meta-analysis by the EBCTCG using individual data from 10 386 women with ER-positive disease reported absolute improvements after 5, 10 and 15 years with 5 years of adjuvant tamoxifen therapy. For the whole population the recurrence rates were 11.4, 13.6 and 11.8%, and the mortality rates were 3.5, 7.6 and 7.9%, respectively ( Table 1 ) 29 . With the same relative reduction of risk of 39%, tamoxifen therapy in lymph node-positive patients resulted in higher absolute improvements than for lymph node-negative patients: 16.1% after 5 years compared to 9.1% 29 .

Table 1  Relative and absolute reduction in the risk of recurrence and mortality for early breast cancer following adjuvant endocrine therapy 28 ,  29 .

Intervention	Patients (n)	Recurrence					Mortality
		After 5 years		After 10 years		Relative risk (95% CI)	After 5 years		After 10 years		Relative risk (95% CI)
		Rate	Absolute difference	Rate	Absolute difference		Rate	Absolute difference	Rate	Absolute difference
Tamoxifen (Tam) vs. no endocrine therapy (ET) 28
No ET	10 386	26.5%	− 11.4%	38.3%	− 13.6%		13.9%	− 3.5%	30.7%	− 7.6%
5 years of Tam		15.1%		24.7%			10.4%		23.1%
Aromatase inhibitor (AI) vs. tamoxifen 29
5 years of Tam	9 885	12.1%	− 3.1%	22.7%	− 3.6%	0.80 (0.73 – 0.88)	9.4%	− 1.2%	24%	− 2.7%	0.89 (0.8 – 0.97)
5 years of AI		9.0%		19.1%			8.2%		21.3%
5 years of Tam	11 798	12.1%	− 2.6%	19.0%	− 2.0%	0.82 (0.75 – 0.91)	8.8%	− 1.7%	17.5%	− 2.9%	0.82 (0.73 – 0.91)
2 – 3 years of Tam → AI up to year 5		9.5%		17.0%			7.1%		14.6%

Treatment with aromatase inhibitors, which is recommended for the endocrine therapy of postmenopausal women, is another development in adjuvant endocrine therapy. Therapy options include the administration of aromatase inhibitors over a period of 5 years and therapy with different sequences of tamoxifen and aromatase inhibitors (2 – 3 years of tamoxifen followed by aromatase inhibitors for a total period of 5 years; 2 – 3 years of aromatase inhibitors followed by tamoxifen for a total period of 5 years; 5 years of tamoxifen followed by 5 years of aromatase inhibitors) 17 ,  18 . The standard duration of therapy is 5 years. An extended therapy regimen with aromatase inhibitors after 5 years of endocrine therapy may be administered after an individual analysis of the risks and benefits 18 .

The additional effect of aromatase inhibitors compared to tamoxifen was investigated in a meta-analysis by the EBCTCG published in 2015 and based on the data of 31 920 women from 9 studies. Compared to 5 years of adjuvant therapy with tamoxifen, the 5-year therapy with aromatase inhibitors showed a relative reduction of the risk of recurrence by 20% and of the mortality risk by 11%. The absolute improvement in the rate of recurrence was 3.1% after 5 years and 3.6% after 10 years, and the absolute improvement in mortality rate was 1.2% and 2.7%, respectively ( Table 1 ) 30 . The sequence tamoxifen for 2 – 3 years followed by aromatase inhibitor therapy up until the end of year 5 showed a relative reduction in the risk of recurrence and in the mortality risk of 18%, respectively, compared to 5 years of adjuvant tamoxifen therapy. The absolute improvement in recurrence rates was 2.6% after 5 years and 2.0% after 10 years, and the absolute improvement in mortality rates was 1.7 and 2.9%, respectively ( Table 1 ) 30 .

If the relative reduction of risk was the same for various subgroups, absolute improvements depended on the existing constellation of risk factors. The 5-year recurrence rate decreased, in absolute terms, by 1.2% for patients with node-negative disease, by 3.7% for patients with 1 – 3 positive lymph nodes and by 6.4% for women with more than 4 affected lymph nodes 30 .

Another meta-analysis investigated the effect of aromatase inhibitors on postmenopausal women using published study data. Meta-analysis found significant benefits for DFS (HR = 0.70; 95% CI: 0.63 – 0.77) and OS (HR = 0.81; 95% CI: 0.71 – 0.93) after 5 years of adjuvant sequential therapy with tamoxifen followed by an aromatase inhibitor compared to 5 years of adjuvant therapy with tamoxifen. The same analysis reported a significant benefit for DFS (HR = 0.62; 95% CI: 0.52 – 0.74) but no benefit for OS (HR = 0.87; 95% CI: 0.66 – 1.16) for extended therapy with aromatase inhibitors after 5 years of therapy with tamoxifen 31 .

Adjuvant chemotherapy

Chemotherapy is an option to treat early-stage breast cancer with the exception of low-risk patients with HER2-negative hormone receptor-positive disease 14 ,  15 ,  18 . According to the German S3-guideline, adjuvant chemotherapy is indicated for HER2-positive tumors, non-endocrine sensitive tumors or when the tumorʼs endocrine sensitivity is unclear, lymph node-positive disease, grade 3 tumors and for patients aged < 35 years 17 .

Several meta-analyses have shown that polychemotherapy significantly improves both the rate of recurrence and overall survival. The meta-analyses found a significant relative reduction of risk, irrespective of patient age, lymph node status, tumor size, tumor differentiation, estrogen receptor status or adjuvant treatment with tamoxifen 18 ,  19 ,  22 . Absolute benefits differed for patients with high absolute risk compared with patients with low absolute risk 28 ,  29 ,  32 .

The introduction of a combination of cyclophosphamide, methotrexate and 5-fluorouracil (CMF) marked the start of adjuvant polychemotherapy 33 . The effect of this combination was analyzed in detail in the EBCTCG meta-analysis published in 2012, which was based on the individual data of 100 000 patients. The recurrence risk for patients who received standard doses of CMF chemotherapy decreased proportionally by 30% compared to patients who did not receive adjuvant chemotherapy. The absolute improvement in recurrence rates was 9.9% after 5 years and 10.2% after 10 years. The mortality risk decreased proportionally by 16%, with absolute improvements of 2.7 and 4.7% respectively after 5 and 10 years ( Table 2 ) 32 .

Table 2  Relative and absolute reduction in recurrence risk and mortality risk of patients with early breast cancer who received adjuvant polychemotherapy 30 .

Intervention	Patients (n)	Recurrence					Mortality
		After 5 years		After 10 years		Relative risk (95% CI)	After 5 years		After 10 years		Relative risk (95% CI)
		Rate	Absolute difference	Rate	Absolute difference		Rate	Absolute difference	Rate	Absolute difference
C: cyclophosphamide, M: methotrexate, F: 5-fluorouracil, N+: lymph node-positive patients
Chemotherapy vs. no chemotherapy
No chemo	5 253 (N + 34%)	30.2%	− 9.9%	39.8%	− 10.2%	0.70 (0.63 – 0.77)	16.4%	− 2.7%	30.7%	− 4.7%	0.84 (0.76 – 0.93)
Standard CMF		20.3%		29.6%			13.7%		26.0%
Anthracycline (A) vs. CMF
Standard CMF	5 122 (N + 61%)	32.9%	− 0.5%	42.1%	− 1.1%	0.99 (0.90 – 1.08)	22.4%	− 0.6%	34.6%	− 1.2%	0.97 (0.89 – 1.07)
Standard 4AC		32.4%		41.0%			21.8%		33.4%
CMF	9 527 (N + 53%)	25.5%	− 3.2%	33.8%	− 2.6%	0.89 (0.82 – 0.96)	15.7%	− 2.9%	27.1%	− 3.9%	0.84 (0.76 – 0.92)
A higher cumulative dose		22.3%		31.2%			12.8%		23.2%
Taxane (T) + anthracycline vs. anthracycline
		After 5 years		After 8 years			After 5 years		After 8 years
A (more A)	33 084 (N + 82%)	22.0%	− 2.8%	–	–	0.86 (0.82 – 0.91)	12.4%	− 1.2%	–	–	0.90 (0.84 – 0.97)
TA		19.2%		–			11.2%		–
A (same A)	11 167 (N + 100%)	27.3%	− 3.6%	34.8%	− 4.6%	0.84 (0.78 – 0.91)	18.2%	− 1.9%	26.7%	− 3.2%	0.86 (0.79 – 0.93)
TA		23.7%		30.2%			16.3%		23.5%

Adjuvant polychemotherapy first improved with the introduction of anthracyclines. This development was also analyzed in the EBCTCG meta-analysis of 2012. An anthracycline-based regimen consisting of doxorubicin and cyclophosphamide (AC) was not found to be more effective than standard CMF ( Table 2 ). When higher-cumulative-dose anthracycline-based regimens were compared with CMF, the meta-analysis showed a relative reduction of 11% for the risk of recurrence. The absolute improvement in recurrence rates was 3.2% after 5 years and 2.6% after 10 years compared to CMF. This translated as a relative reduction in mortality risk of 16% and an absolute improvement in the mortality rate of 2.9% after 5 years and 3.9% after 10 years ( Table 2 ) 32 .

The addition of taxanes represent another step forward for adjuvant polychemotherapy. Anthracycline- and taxane-based chemotherapy regimens are now a standard component of adjuvant systemic therapy 14 ,  15 ,  16 ,  17 ,  18 ,  19 .

Several meta-analyses have investigated the value of taxanes using published and aggregated outcomes, and came to similar results regarding the relative reduction of recurrence risk and mortality risk 34 ,  35 ,  36 ,  37 ,  38 . Examples include the results of the Cochrane meta-analysis which looked at 12 studies with a total of 21 191 patients. The Cochrane analysis found a significant improvement in DFS (HR = 0.81; 95% CI: 0.77 – 0.86) and OS (HR = 0.81; 95% CI: 0.75 – 0.88) for taxane-based adjuvant regimens compared to non-taxane-based adjuvant regimens. The analysis did not identify any subgroups which benefitted more or less from the adjuvant administration of taxanes 35 .

The 2012 EBCTCG meta-analysis investigated the effect of taxanes based on individual patient data. According to this analysis, the additional administration of a taxane after combination therapy with anthracycline led to a relative reduction in the recurrence risk of 16% and a relative reduction in the mortality rate of 14% compared to the same anthracycline therapy without additional taxane administration. The absolute improvement in recurrence rates was 3.6% after 5 years and 4.6% after 8 years; the absolute improvement in mortality rate was 1.9% after 5 years and 3.2% after 8 years. When taxane-anthracycline combinations were compared with anthracycline regimens where the number of cycles in the control arm was increased as a counterbalance, the relative reduction in the recurrence risk was 14% and the relative reduction in the mortality risk was 10%. The absolute improvement in recurrence rate was 2.8% after 5 years and the improvement in mortality rate was 1.2% ( Table 2 ) 32 . Compared to the results in this meta-analysis for patients who did not receive adjuvant chemotherapy, modern anthracycline- and taxane-based chemotherapy regimens achieved an absolute improvement in the recurrence rates of 10.9% after 5 years and 17.2% after 10 years and an absolute improvement in the mortality rates of 6.8 and 16.1%, respectively 32 .

Adjuvant anti-HER2 therapy

According to the current clinical therapy guidelines, adjuvant therapy with trastuzumab for 1 year is indicated for patients with HER2-positive early breast cancer. For patients with node-negative disease, the indication is defined according to tumor size: some guidelines recommend adjuvant therapy with trastuzumab for tumor diameters > 5 mm 15 ,  16 ,  18 , and all guidelines recommend adjuvant therapy with trastuzumab for tumors with diameters of 1 cm and above 15  –  18 .

Adjuvant targeted anti-HER2 therapy was introduced with trastuzumab. There are a number of meta-analyses on the effect of anti-HER2 therapy, but none of them are yet based on individual patient data. The meta-analyses all found significant increases in DFS and OS after adjuvant anti-HER2 therapy with trastuzumab 39 ,  40 ,  41 . The Cochrane meta-analysis was the most comprehensive analysis, comprising 8 studies on early HER2-positive breast cancer. According to the Cochrane analysis, the relative reduction in recurrence risk was 40% (HR for DFS = 0.60; 95% CI: 0.50 – 0.71) and the relative reduction in mortality risk was 34% (HR for OS = 0.66; 95% CI: 0.57 – 0.77) for trastuzumab-containing regimens compared to regimens without trastuzumab 23 . The meta-analysis provided no data on absolute improvement rates. In drug approval studies, the improvement in DFS was reported to be 5.9 – 9% after 5 years and 5.1 – 11.5% after 10 years, and the improvement in OS was 2.4 – 5% after 5 years and 4.6 – 8.8% after 10 years 24 ,  25 ,  26 ,  42 ,  43 .

Escalation and de-escalation of adjuvant systemic therapy

Dose-dense chemotherapy, which represents an escalation of adjuvant systemic therapy, clearly shows that the magnitude of the additional benefit achieved with a new adjuvant therapy depends on the patientʼs baseline risk. Dose-dense chemotherapy is the therapy of choice for a high-risk subpopulation of patients with early breast cancer and large tumor burden 18 . Currently there are only meta-analyses based on published data 44 ,  45 ,  46 which consistently show a benefit for dose-dense chemotherapy compared to conventional chemotherapy. The most extensive analysis with a total of 17 188 patients from 8 studies reported a relative reduction of recurrence risk by 16% (HR (DFS) = 0.84; 95% CI: 0.77 – 0.91) and a reduction of the mortality risk by 14% (HR (OS) = 0.86; 95% CI: 0.79 – 0.93) 46 . The risk profiles of the investigated study populations differed. Individual studies which included patients with a particularly high baseline risk showed a greater benefit for patients 47 . The German ETC study only included patients with more than 4 positive lymph nodes 48 ,  49 . The risk of recurrence after 5 and 10 years for these women treated with dose-dense chemotherapy decreased proportionally compared to conventional chemotherapy by 28% and 26%, respectively. This corresponds to a benefit in absolute terms of 8% and 9%, respectively. Patientsʼ mortality risk after 5 and 10 years had decreased proportionally by 24% and 28%, respectively; this corresponds to an absolute improvement of 5% and 10%, respectively 48 ,  49 .

It is important to mention that de-escalation of systemic therapy is discussed and even recommended for specific subgroups of patients with early breast cancer and a very low risk of recurrence 14 ,  18 . In a large phase II study, in which patients with HER2-positive early breast cancer, negative lymph node status and tumor diameters < 3 cm received deescalated chemotherapy (i.e. only paclitaxel in combination with trastuzumab without additional anthracyclines), the 7-year rate for DFS was 93.3% (95% CI: 90.4 – 96.2%), the breast-cancer specific survival rate was 98.6% (95% CI: 97.0 – 100%). Only 1% of patients developed distant recurrence 50 .

Multigene signatures

A number of multigene signatures have been developed which aim to identify those patients with early breast cancer whose prognosis is so favorable that it is worth discussing whether chemotherapy might be dispensed with 51 . According to the recommendations of the AGO, methodologically standardized and clinically validated multigene tests could be useful for women with hormone receptor-positive, HER2-negative, node-negative early breast cancer as the findings could be used to support decisions for or against adjuvant chemotherapy when conventional prognostic parameters including Ki-67 do not support a definitive decision 18 . This recommendation was based on data from large prospective/retrospective studies and the initial results of prospective studies 52  –  67 . In one study, the 3-year DFS of patients with early, hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer and a low recurrence score (RS) ≤ 11 who received endocrine therapy alone was 98% even without adjuvant chemotherapy 65 . Another study reported a DFS of 93.8% and an OS of 98% after 5 years for patients with hormone receptor-positive, HER2-negative, lymph node-negative tumors and a low RS (< 11) following endocrine therapy alone 66 .

Tools to Assess Clinical Benefit in Oncology

Defining the term clinical benefit in the context of therapies for early breast cancer is currently a challenge.

There are a number of different national institutions which systematically assess health-relevant technologies. They include the National Institute for Health and Care Excellence (NICE) in the United Kingdom, the Haute Autorité de Santé (HAS) in France and the Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA, Federal Joint Committee) supported by the Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit (IQWiG, Institute for Quality and Efficiency in Healthcare) in Germany. NICE appraises therapies to obtain standardized health economic assessment measures such as QALY (quality-adjusted life years) and ICER (incremental cost-effectiveness ratio), which are independent of specific indications 68 . After considering the severity of disease, efficacy, adverse events, therapeutic value compared with other available therapies, and public health benefits, HAS assesses the actual clinical benefit of therapies by first categorizing them as insufficient or sufficient, then rating the benefit as “low”, “moderate” or “substantial”. HAS also assesses therapies for their clinical added value based on their comparative efficacy and safety, rating the clinical added value as either “major”, “substantial”, “moderate”, “minor” or “no improvement”. The parameters determining classification into the individual categories are not described 69 . The IQWiG provides concrete thresholds in the form of the upper limit of the 95% confidence interval for the relative risk, using figures obtained to assess the extent of the additional benefit for the categories “mortality”, “morbidity”, “health-related quality of life” and “adverse events”. The additional benefit achieved in each of these categories may be rated as major (overall mortality < 0.85; severe symptoms, adverse events and quality of life > 0.75), considerable (overall mortality < 0.95; severe symptoms, adverse events and quality of life > 0.90; non-severe symptoms and adverse events < 0.80), minor (overall mortality < 1.00; severe symptoms, adverse events and quality of life > 1.00; non-severe symptoms and adverse events < 0.90), or no or only minimal additional benefit. The overall additional benefit provided by an intervention is based on the assessments for the above listed categories 70 . Neither the IQWiG nor the G-BA have published a definitive algorithm determining the additional benefit.

The assessment methods used by this and other HTA institutions do not differentiate between different medical specialties. They use no special methods or parameters to assess systemic oncologic therapies 48 ,  49 ,  50 .

However, two well-known medical societies recently developed tools which aim to provide a standardized and systematic evaluation of the clinical benefit of new systemic oncologic therapies. These tools are the Value Framework of the ASCO and the Medical Oncology Magnitude Clinical Benefit Scale (MCBS) of the ESMO 1 ,  2 .

To assess adjuvant therapies, the ASCO uses the hazard ratio for OS and compares the new therapy with a control therapy. If the HR for OS is not reported, the ASCO uses the HR for DFS. The hazard ratio is classified into 1 of 5 categories depending on the magnitude of the HR. The maximum score is 80 points. A therapy with a HR for DFS > 0.85 will receive 0 points, a therapy with a HR for DFS of between 0.84 and 0.71 is given 15 points, and a therapy with a HR < 0.20 will achieve 80 points. In a second step, the difference between the two therapies with regard to grade 3 – 5 toxicity is also assigned to one of 5 categories. The score for toxicity difference ranges from + 20 for significantly lower toxicity to − 20 for significantly higher toxicity. The final score calculated from the two scales is known as the net health benefit (NHB); the maximum possible number of points is 100. The final score for the therapy is reported descriptively as x number of points out of a maximum possible number of 100 points together with the costs of the new medication in the USA. No threshold values for a clinically relevant benefit are defined and no evaluations are made 1 .

The ESMO developed and validated the MCBS as a tool to determine the clinical benefit of new systemic therapies. In contrast to the tool described above, the MCBS evaluates clinical benefit in terms of clinical relevance. Three categories – A, B and C – are used to evaluate adjuvant therapies. Category C indicates that there is no clinically relevant benefit. The classification is based on the benefits of the new therapy with regard to the endpoints OS or DFS, if OS is not available. Toxicity, quality of life and costs of therapy are included in the assessment if the new therapy is shown to be not inferior with regard to OS and DFS ( Fig. 1 ). The highest clinically relevant benefit (grade A) is achieved if the absolute improvement in mortality after at least 3 years is more than 5%. If the OS data is immature, there must be a significant improvement in DFS with a lower limit of the 95% confidence interval (CI) of less than 0.65 to achieve grade A. A clinically relevant benefit for the second highest category B is present if there is an absolute improvement in mortality after at least 3 years of 3 – 5%. If the OS is immature, a significant improvement in DFS where the lower limit of the 95% CI is 0.65 – 0.8 is required to achieve grade B. If OS and DFS of the new therapy are not inferior to those of controls in non-inferiority studies, then the new therapy must additionally show either reduced toxicity or better quality of life or the costs of treatment must be lower for the new therapy to be categorized as offering a clinically relevant benefit (grade B) 2 .

Fig. 1

 ESMO Medical Oncology Magnitude of Clinical Benefit Scale (MCBS): assessment criteria for new adjuvant, neoadjuvant and potentially curative therapies 2 .

Summary and Conclusions

The goal of adjuvant therapy is to improve curative options even further.

Given the above stated aim, assessment of the clinical benefit of an adjuvant therapy for early breast cancer is largely based on efficacy endpoints, although findings for toxicity and quality of life are also taken into account when deciding for or against a specific adjuvant therapy.

Because the mortality rate has decreased significantly in recent years, a benefit in terms of overall survival can only be determined after many years of follow-up. Disease-free survival, which has been accepted as a surrogate marker for overall survival 2 ,  71 ,  72 , has therefore become more important for the assessment of treatment modalities 1 ,  2 ,  12 ,  13 . In a curative setting, a relapse with recurrence of disease is per se a relevant event for the patient.

The evidence from existing adjuvant therapy standards provides a good scale against which the clinical benefit of new adjuvant therapies for patients with early breast cancer can be measured. It is important to remember, however, that the benefit of established adjuvant therapies in terms of reduced risk of recurrence only began to emerge after 2 to 3 years of follow-up and continued to increase until 5 years of follow-up 28 ,  29 ,  30 ,  32 . The introduction of the therapeutic principles of adjuvant endocrine therapy, polychemotherapy and anti-HER2 therapy led to a reduction in the risk of recurrence by 30 – 50%. Absolute differences in recurrence risk after 5 years were 11.4% 23 ,  28 ,  29 ,  30 ,  32 . Current therapy standards such as chemotherapy with anthracyclines and taxanes or endocrine therapy with aromatase inhibitors over a period of 5 years are further developments of the principles of adjuvant therapy. They have led to more moderate reductions in the recurrence risk of 11 – 16% and 18 – 30%. The absolute improvement after 5 years was 3.6% 28  –  32 . The MCBS of the ESMO requires improvements of a similar magnitude. However, the MCBS does not use absolute improvements measured at specific time-points to assess DFS but uses the hazard ratio instead. According to the MCBS, a new adjuvant therapy offers a clinical benefit if the lower limit of the 95% CI for DFS is < 0.8 2 . It should also be mentioned that improvements of this magnitude reported for taxanes and aromatase inhibitors provided the basis for the approval of these treatment modalities and led to their inclusion in guideline recommendations 73 ,  74 ,  75 .

In consequence, new drugs to treat patients with early breast cancer should be considered as offering a clinical benefit if they lead a further reduction in the risk of recurrence and the magnitude of the reduction corresponds to that of current therapy standards. After a lengthy period of follow-up the reduction in recurrence risk should also translate into a survival benefit without the patient suffering a lasting adverse effect from toxicities.

Ultimately the question regarding the clinical relevance of a new therapy must be answered individually for every patient. There is a considerable difference in expectations. A German study which surveyed 2155 patients and 527 physicians highlighted the breadth of expectations and the extent of the discrepancy between the expectations of patients and those of their physicians with regard to the benefit of adjuvant therapies. One third of patients and a considerable percentage of physicians had unrealistic assumptions about the expected increases in 5-year survival rates following adjuvant chemotherapy, endocrine therapy or antibody therapy 76 . Because of this, when making an informed decision it is useful to consider the expected benefit in the context of the parameters used to assess established therapy standards.

Einleitung

Die onkologische Therapie erlebt aufgrund der rasanten Fortschritte der Molekularbiologie gerade einen tiefgreifenden Umbruch hin zu einer an der individuellen Tumorbiologie ausgerichteten Behandlung. Dabei müssen sich die zielgerichteten Therapien an den bisher zur Verfügung stehenden Therapieoptionen messen lassen. Vor diesem Hintergrund und auch angesichts der Kosten dieser Innovationen erfährt die Diskussion der Begriffe klinischer Nutzen und klinische Relevanz derzeit neue Aktualität. Das zeigt sich unter anderem daran, dass sich auch wissenschaftliche Gesellschaften wie die American Society of Clinical Oncology (ASCO) und die European Society of Medical Oncology (ESMO) damit beschäftigen, Maßstäbe zur Beurteilung des klinischen Nutzens neuer Medikamente zu entwickeln 1 ,  2 .

Die Frage nach der klinischen Relevanz stellt sich aktuell auch für die weitere Entwicklung der adjuvanten systemischen Therapie des frühen Mammakarzinoms: Zwei Phase-III-Studien haben für neue zielgerichtete Medikamente zur systemischen adjuvanten Therapie des frühen HER2-positiven Mammakarzinoms positive Ergebnisse, d. h. eine signifikante Verbesserung bezüglich des primären Studienendpunkts krankheitsfreies Überleben berichtet 3 ,  4 . Adjuvante Studien mit CDK4/6-Inhibitoren oder Immun-Checkpoint-Inhibitoren sind gestartet oder in der finalen Protokolldiskussion 5 ,  6 ,  7 ,  8 ,  9 ,  10 ,  11 . Doch wonach bemisst sich der klinische Nutzen einer adjuvanten Therapie bei frühem Mammakarzinom? Welche Verbesserungen durch eine neue Therapie sind hier als klinisch relevant einzuordnen?

Ziel dieses Übersichtsartikels ist es, den Begriff klinische Relevanz für die adjuvante Therapie des frühen Mammakarzinoms zu erörtern. Dies geschieht exemplarisch anhand der Evidenz verschiedener, etablierter adjuvanter Therapiestandards. Dabei wird bewusst nicht auf einzelne Studien, sondern auf große Metaanalysen Bezug genommen sowie, in Analogie zu den Maßstäben von ASCO, ESMO und denen der europäischen und amerikanischen Zulassungsbehörden EMA und FDA 12 ,  13 , auf die Ergebnisse zu Rezidivraten und Gesamtmortalität.

Systemische Therapie des frühen Mammakarzinoms – Rationale und medizinischer Bedarf

Das Mammakarzinom wird heute als generalisierte Systemerkrankung angesehen. Folgerichtig ist die systemische Therapie integraler Bestandteil der Behandlung von Patientinnen mit frühem Mammakarzinom 14 ,  15 ,  16 ,  17 ,  18 ,  19 . Sie hat zum Ziel, die im Frühstadium bereits vorhandenen Mikrometastasen zu eliminieren, so ein Rezidiv zu verhindern und die Wahrscheinlichkeit einer Heilung zu erhöhen 20 ,  21 . Dabei sind neoadjuvante Chemotherapie vor der Primäroperation und adjuvante Chemotherapie danach hinsichtlich des Gesamtüberlebens vergleichbar. Auf dieser Grundlage empfiehlt die AGO, dass bei der Indikation für eine Chemotherapie eine neoadjuvante Gabe erwogen werden sollte 18 .

Das relative 10-Jahres-Überleben an einem Mammakarzinom erkrankter Frauen liegt inzwischen bei 82%. Insgesamt nimmt die Sterblichkeit an Brustkrebs seit den 1990er-Jahren ab – dennoch stellt dieser noch immer ein relevantes Gesundheitsproblem in Deutschland dar 22 . Im Jahr 2013 erkrankten 71 640 Frauen neu daran, 17 853 Patientinnen verstarben. Für das Jahr 2020 liegt die Prognose des Robert Koch-Instituts bei 77 600 Neuerkrankungen 22 .

Trotz aller Erfolge besteht daher noch immer ein relevanter medizinischer Bedarf für die Verbesserung der systemischen Therapie von Patientinnen mit einem frühen Mammakarzinom.

Dies lässt sich am Beispiel des HER2-positiven frühen Mammakarzinoms illustrieren. Die adjuvante Therapie mit Trastuzumab für 1 Jahr erreichte bei Patientinnen mit HER2-positivem frühem Mammakarzinom eine signifikante und deutliche Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens (DFS) (Hazard Ratio [HR] 0,60; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,50 – 0,71, p < 0,00001) und des Gesamtüberlebens (OS) (HR 0,66; 95%-KI 0,57 – 0,77, p < 0,00001) 23 . Nach 10 Jahren hatten allerdings 25 – 31% der Frauen, die in den zulassungsrelevanten Studien eine adjuvante Therapie mit Trastuzumab erhalten hatten, ein Rezidiv entwickelt, davon etwa zwei Drittel Fernmetastasen als erstes Rezidiv. Bis zu 19% der Studienpatientinnen waren innerhalb dieser 10 Jahre verstorben 24  –  26 . Der Anteil der brustkrebsbedingten Todesfälle rangierte in den pivotalen Studien NCCTG 9831/NSABP B-31, BCIRG 006 und HERA je nach medianer Nachbeobachtungszeit von 72% nach 8,3 Jahren, 83% nach 10,3 Jahren bis 91% nach 11,0 Jahren (bezogen auf die Gesamtzahl an Todesfällen in den Therapiearmen der jeweiligen Safety-Population) 27 .

Standards der adjuvanten systemischen Therapie

Endokrine Therapie, Polychemotherapie und Anti-HER2-Therapie gelten als unstrittige Standards in der adjuvanten systemischen Therapie. Ihre Anwendung erfolgt abhängig vom Subtyp und von Risikofaktoren alleine, sequenziell oder in Kombination 14  –  19 .

Adjuvante endokrine Therapie

Bei Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom ist eine adjuvante endokrine Therapie indiziert 17 ,  18 ,  19 . Dieses Therapieprinzip wurde medikamentös mit Tamoxifen eingeführt. In der 1998 veröffentlichten Metaanalyse der Early Breast Cancer Trialistsʼ Group (EBCTCG) wurde dessen Effekt auf Basis der patientenindividuellen Daten von 37 000 Frauen aus 55 Studien untersucht. Nach Ausschluss der Daten der 8000 sogenannten ER-poor Patientinnen mit negativer oder geringer ER-Expression (< 10 fmol/mg zytosolischem Protein), zeigte die 5-jährige Therapie mit Tamoxifen eine proportionale Reduktion des Rezidivrisikos um 47% und des Mortalitätsrisikos um 26% 28 . Eine spätere Metaanalyse der EBCTCG auf der Basis der individuellen Daten von 10 386 Frauen mit ER-positiver Erkrankung berichtete absolute Verbesserungen nach 5, 10 und 15 Jahren mit 5-jähriger adjuvanter Tamoxifen-Therapie. Für die gesamte Population lagen sie für die Rezidivrate bei 11,4, 13,6 und 11,8%, für die Mortalitätsrate bei 3,5, 7,6 und 7,9% ( Tab. 1 ) 29 . Bei gleicher relativer Risikoreduktion von 39% wurden mit Tamoxifen bei nodal-positiven Patienten höhere absolute Verbesserungen erreicht als bei nodal-negativen: nach 5 Jahren 16,1% im Vergleich zu 9,1% 29 .

Tab. 1  Relative und absolute Reduktion von Rezidiv- und Mortalitätsrisiko beim frühen Mammakarzinom durch adjuvante endokrine Therapie 28 ,  29 .

Intervention	Patienten (n)	Rezidive					Mortalität
		nach 5 Jahren		nach 10 Jahren		relatives Risiko (95%-KI)	nach 5 Jahren		nach 10 Jahren		relatives Risiko (95%-KI)
		Rate	absolute Differenz	Rate	absolute Differenz		Rate	absolute Differenz	Rate	absolute Differenz
Tamoxifen (Tam) vs. keine endokrine Therapie (ET) 28
keine ET	10 386	26,5%	− 11,4%	38,3%	− 13,6%		13,9%	− 3,5%	30,7%	− 7,6%
5 Jahre Tam		15,1%		24,7%			10,4%		23,1%
Aromataseinhibitor (AI) vs. Tamoxifen 29
5 Jahre Tam	9 885	12,1%	− 3,1%	22,7%	− 3,6%	0,80 (0,73 – 0,88)	9,4%	− 1,2%	24%	− 2,7%	0,89 (0,8 – 0,97)
5 Jahre AI		9,0%		19,1%			8,2%		21,3%
5 Jahre Tam	11 798	12,1%	− 2,6%	19,0%	− 2,0%	0,82 (0,75 – 0,91)	8,8%	− 1,7%	17,5%	− 2,9%	0,82 (0,73 – 0,91)
2 – 3 Jahre Tam → AI bis Jahr 5		9,5%		17,0%			7,1%		14,6%

Die Behandlung mit Aromatasehemmern, die für die endokrine Therapie von postmenopausalen Patientinnen empfohlen wird, ist eine Weiterentwicklung der adjuvanten endokrinen Therapie. Optionen sind die Gabe von Aromatasehemmern über 5 Jahre sowie die Therapie mit unterschiedlichen Sequenzen aus Tamoxifen und Aromatasehemmern (2 – 3 Jahre Tamoxifen gefolgt von Aromatasehemmer für insgesamt 5 Jahre, 2 – 3 Jahre Aromatasehemmer gefolgt von Tamoxifen für insgesamt 5 Jahre, 5 Jahre Tamoxifen gefolgt von 5 Jahren Aromatasehemmer) 17 ,  18 . Standard ist eine Therapiedauer von 5 Jahren. Eine erweiterte Therapie mit Aromatasehemmern über 5 Jahre endokrine Therapie hinaus erfolgt nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung 18 .

Der zusätzliche Effekt von Aromatasehemmern gegenüber Tamoxifen wurde in der 2015 veröffentlichten Metaanalyse der EBCTCG auf Basis der Daten von 31 920 Patientinnen aus 9 Studien untersucht. Im Vergleich zu 5 Jahren adjuvanter Therapie mit Tamoxifen zeigte sich für die 5-jährige Therapie mit Aromatasehemmern eine relative Reduktion des Rezidivrisikos um 20% und des Mortalitätsrisikos um 11%. Die absoluten Verbesserungen der Rezidivrate betrugen nach 5 Jahren 3,1% und nach 10 Jahren 3,6%, die der Mortalitätsrate 1,2 und 2,7% ( Tab. 1 ) 30 . Für die Sequenz Tamoxifen für 2 – 3 Jahre gefolgt von Aromatasehemmertherapie bis zum Jahr 5 zeigte sich im Vergleich zur 5-jährigen adjuvanten Tamoxifen-Therapie eine relative Reduktion des Rezidivrisikos und des Mortalitätsrisikos um jeweils 18%. Die absoluten Verbesserungen der Rezidivrate betrugen hier nach 5 Jahren 2,6% und nach 10 Jahren 2,0%, die der Mortalitätsrate 1,7 und 2,9% ( Tab. 1 ) 30 .

Bei gleicher relativer Risikoreduktion in den unterschiedlichen Subgruppen hingen die absoluten Verbesserungen von der vorliegenden Risikokonstellation ab. So reduzierten sich die 5-Jahres-Rezidivraten für Patientinnen mit nodal-negativer Erkrankung absolut um 1,2%, für Patientinnen mit 1 – 3 positiven Lymphknoten um 3,7% und für die Frauen mit mehr als 4 Lymphknoten um 6,4% 30 .

Eine weitere Metaanalyse untersuchte den Effekt der Aromatasehemmer bei postmenopausalen Patientinnen auf der Basis publizierter Studiendaten. Sie berichtete signifikante Vorteile für DFS (HR 0,70; 95%-KI 0,63 – 0,77) und OS (HR 0,81; 95%-KI 0,71 – 0,93) für die 5-jährige adjuvante Sequenztherapie von Tamoxifen gefolgt von einem Aromatasehemmer gegenüber der 5-jährigen adjuvanten Therapie mit Tamoxifen. Für die erweiterte Therapie mit Aromatasehemmern nach 5 Jahren Tamoxifen-Therapie wurde in dieser Analyse ein signifikanter DFS-Vorteil (HR 0,62; 95%-KI 0,52 – 0,74), jedoch kein OS-Vorteil gezeigt (HR 0,87; 95%-KI 0,66 – 1,16) 31 .

Adjuvante Chemotherapie

Mit Ausnahme von Patientinnen mit HER2-negativer, hormonrezeptorpositiver Erkrankung und niedrigem Risiko besteht beim frühen Mammakarzinom die Option für eine Chemotherapie 14 ,  15 ,  18 . Die deutsche S3-Leitlinie beschreibt als Indikation für eine adjuvante Chemotherapie das Vorliegen eines HER2-positiven Tumors, eines endokrin nicht oder fraglich sensitiven Tumors, einer nodal-positiven Erkrankung, einem Grading G3 oder ein Alter der Patientin < 35 Jahre 17 .

Mehrere Metaanalysen konnten zeigen, dass eine Polychemotherapie sowohl Rezidivrate als auch Gesamtüberleben signifikant verbessert. Unabhängig von Alter, Nodalstatus, Tumorgröße, Tumordifferenzierung, Östrogenrezeptorstatus oder adjuvanter Behandlung mit Tamoxifen zeigte sich eine signifikante relative Risikoreduktion 18 ,  19 ,  22 . Dabei unterschieden sich die absoluten Verbesserungen zwischen Patientinnen mit höherem und geringerem Grundrisiko 28 ,  29 ,  32 .

Die Einführung der Kombination aus Cyclophosphamid, Methotrexat und 5-Fluorouracil (CMF) markiert den Beginn der Entwicklung der adjuvanten Polychemotherapie 33 . Der Effekt der Kombination wurde eingehend in der auf individuellen Daten von 100 000 Patientinnen beruhenden 2012 veröffentlichten Metaanalyse der EBCTCG untersucht. Das Rezidivrisiko von Patientinnen, die eine Chemotherapie mit CMF in Standarddosierung erhielten, verringerte sich proportional um 30% gegenüber dem von Patientinnen, die keine adjuvante Chemotherapie erhielten. Die absolute Verbesserung der Rezidivrate betrug 9,9% nach 5 Jahren und 10,2% nach 10 Jahren. Das Mortalitätsrisiko wurde proportional um 16% gesenkt mit absoluten Verbesserungen von 2,7 und 4,7% nach 5 und 10 Jahren ( Tab. 2 ) 32 .

Tab. 2  Relative und absolute Reduktion von Rezidiv- und Mortalitätsrisiko beim frühen Mammakarzinom durch adjuvante Polychemotherapie 30 .

Intervention	Patienten (n)	Rezidive					Mortalität
		nach 5 Jahren		nach 10 Jahren		relatives Risiko (95%-KI)	nach 5 Jahren		nach 10 Jahren		relatives Risiko (95%-KI)
		Rate	absolute Differenz	Rate	absolute Differenz		Rate	absolute Differenz	Rate	absolute Differenz
C: Cyclophosphamid, M: Methotrexat, F: 5-Fluorouracil, N+: nodalpositive Patienten
Chemotherapie vs. keine Chemotherapie
keine Chemo	5 253 (N + 34%)	30,2%	− 9,9%	39,8%	− 10,2%	0,70 (0,63 – 0,77)	16,4%	− 2,7%	30,7%	− 4,7%	0,84 (0,76 – 0,93)
Standard CMF		20,3%		29,6%			13,7%		26,0%
Anthrazyklin (A) vs. CMF
Standard CMF	5 122 (N + 61%)	32,9%	− 0,5%	42,1%	− 1,1%	0,99 (0,90 – 1,08)	22,4%	− 0,6%	34,6%	− 1,2%	0,97 (0,89 – 1,07)
Standard 4AC		32,4%		41,0%			21,8%		33,4%
CMF	9 527 (N + 53%)	25,5%	− 3,2%	33,8%	− 2,6%	0,89 (0,82 – 0,96)	15,7%	− 2,9%	27,1%	− 3,9%	0,84 (0,76 – 0,92)
A höhere Kumulativdosis		22,3%		31,2%			12,8%		23,2%
Taxan (T) + Anthrazyklin vs. Anthrazyklin
		nach 5 Jahren		nach 8 Jahren			nach 5 Jahren		nach 8 Jahren
A (More A)	33 084 (N + 82%)	22,0%	− 2,8%	–	–	0,86 (0,82 – 0,91)	12,4%	− 1,2%	–	–	0,90 (0,84 – 0,97)
TA		19,2%		–			11,2%		–
A (same A)	11 167 (N + 100%)	27,3%	− 3,6%	34,8%	− 4,6%	0,84 (0,78 – 0,91)	18,2%	− 1,9%	26,7%	− 3,2%	0,86 (0,79 – 0,93)
TA		23,7%		30,2%			16,3%		23,5%

Die adjuvante Polychemotherapie wurde zunächst mit der Einführung der Anthrazykline verbessert. Dieser Entwicklungsschritt wurde ebenfalls in der EBCTCG-Metaanalyse von 2012 analysiert. Im Vergleich zum Standard CMF erreichte das Anthrazyklin-Schema Doxorubicin und Cyclophosphamid (AC) keine überlegene Wirksamkeit ( Tab. 2 ). Wurden Anthrazyklin-Schemata mit einer höheren Kumulativdosis gegen CMF verglichen, wurde eine relative Reduktion des Rezidivrisikos um 11% erreicht. Die absoluten Verbesserungen der Rezidivrate gegenüber CMF lagen bei 3,2% nach 5 Jahren und 2,6% nach 10 Jahren. Das übersetzte sich in eine relative Reduktion des Sterberisikos um 16% und in absolute Verbesserungen der Mortalitätsrate von 2,9% nach 5 Jahren und 3,9% nach 10 Jahren ( Tab. 2 ) 32 .

Die Hinzunahme von Taxanen stellt einen weiteren Entwicklungsschritt der adjuvanten Polychemotherapie dar. Eine anthrazyklin- und taxanbasierte Chemotherapie ist heute Standardbaustein der adjuvanten systemischen Therapie 14 ,  15 ,  16 ,  17 ,  18 ,  19 .

Mehrere Metaanalysen haben den Stellenwert von Taxanen auf Basis publizierter und damit aggregierter Ergebnisse untersucht, mit ähnlichen Ergebnissen bezüglich der relativen Reduktionen von Rezidiv- und Mortalitätsrisiko 34  –  38 . Exemplarisch seien die Resultate der Cochrane-Metaanalyse angeführt, die 12 Studien mit insgesamt 21 191 Patienten einschloss. Diese fand für taxanhaltige gegenüber nicht taxanhaltigen adjuvanten Regimen eine signifikante Verbesserung von DFS (HR 0,81; 95%-KI 0,77 – 0,86) und OS (HR 0,81; 95%-KI 0,75 – 0,88). Es konnte keine Subgruppe identifiziert werden, die mehr oder weniger von der adjuvanten Taxangabe profitierte 35 .

Die Metaanalyse der EBCTCG von 2012 untersuchte den Effekt der Taxane auf Basis patientenindividueller Daten. Danach erreichte die zusätzliche Gabe eines Taxans im Anschluss an eine Anthrazyklin-Kombination gegenüber der gleichen Anthrazyklin-Therapie ohne Taxan eine relative Reduktion des Rezidivrisikos um 16% und des Mortalitätsrisikos um 14%. Die absoluten Verbesserungen der Rezidivraten lagen nach 5 Jahren bei 3,6% und nach 8 Jahren bei 4,6%, die absoluten Verbesserungen der Mortalitätsrate bei 1,9% nach 5 Jahren und 3,2% nach 8 Jahren. Wurden Taxan-Anthrazyklin-Kombinationen gegen Anthrazyklin-Regime getestet, deren Zyklenzahl im Kontrollarm kompensatorisch gesteigert wurde, dann wurden relative Reduktionen des Rezidivrisikos von 14% und des Mortalitätsrisikos von 10% erreicht. Die absolute Verbesserung der Rezidivrate lag dabei nach 5 Jahren bei 2,8%, die der Mortalitätsrate bei 1,2% ( Tab. 2 ) 32 . Im Vergleich zu den Ergebnissen der Patientinnen in dieser Metaanalyse, die keine adjuvante Chemotherapie erhielten, erreichte die moderne anthrazyklin- und taxanhaltige Chemotherapie absolute Verbesserungen der Rezidivrate 10,9% nach 5 Jahren und 17,2% nach 10 Jahren und der Mortalitätsrate von 6,8% bzw. 16,1% 32 .

Adjuvante Anti-HER2-Therapie

Bei Patientinnen mit HER2-positivem frühem Mammakarzinom ist nach den aktuellen klinischen Therapieleitlinien die adjuvante Therapie mit Trastuzumab für 1 Jahr indiziert. Bei nodal-negativer Erkrankung wird die Indikation in Abhängigkeit von der Tumorgröße definiert: nach einigen Leitlinien bereits ab einer Tumorgröße von > 5 mm 15 ,  16 ,  18 bei allen Leitlinien ab einer Größe von 1 cm 15 ,  16 ,  17 ,  18 .

Die adjuvante zielgerichtete Therapie gegen HER2 wurde mit Trastuzumab eingeführt. Es liegen eine Reihe von Metaanalysen vor, darunter bisher allerdings keine auf Basis patientenindividueller Daten. Sie zeigen alle signifikante Steigerungen von DFS und OS durch die adjuvante Anti-HER2-Therapie mit Trastuzumab 39 ,  40 ,  41 . Die umfassendste Analyse stellt die Cochrane-Metaanalyse mit 8 Studien beim frühen HER2-positiven Brustkrebs dar. In dieser betrug die relative Reduktion des Rezidivrisikos für die Therapie mit Trastuzumab gegenüber der Therapie ohne Trastuzumab 40% (HR für DFS 0,60; 95%-KI 0,50 – 0,71) und die des Mortalitätsrisikos 34% (HR für OS 0,66; 95%-KI 0,57 – 0,77) 23 . Aus den Metaanalysen gibt es keine Angaben zu absoluten Verbesserungen. In den zulassungsrelevanten Studien lagen sie für DFS nach 5 Jahren bei 5,9 – 9% und nach 10 Jahren bei 5,1 – 11,5%, für OS nach 5 Jahren bei 2,4 – 5% und nach 10 Jahren bei 4,6 – 8,8% 24 ,  25 ,  26 ,  42 ,  43 .

Eskalation und Deeskalation der adjuvanten systemischen Therapie

Das Beispiel der Eskalation der adjuvanten systemischen Therapie in Form der dosisdichten Chemotherapie zeigt deutlich, dass die Höhe des zusätzlichen Nutzens einer neuen adjuvanten Therapie vom Basisrisiko der Patientinnen abhängt. Die dosisdichte Chemotherapie ist die Therapie der Wahl in der Hochrisiko-Subpopulation von Patientinnen mit frühem Mammakarzinom und hoher Tumorlast 18 . Es liegen bisher lediglich Metaanalysen auf Basis publizierter Daten vor 44 ,  45 ,  46 , die konsistent einen Vorteil der dosisdichten gegenüber der konventionellen Chemotherapie zeigen. Die umfassendste Analyse mit insgesamt 17 188 Patientinnen aus 8 Studien berichtete eine relative Reduktion des Rezidivrisikos um 16% (DFS HR 0,84; 95%-KI 0,77 – 0,91) und des Mortalitätsrisikos um 14% (OS HR 0,86; 95%-KI 0,79 – 0,93) 46 . Dabei war das Risikoprofil der untersuchten Studienpopulationen unterschiedlich. In einzelnen Studien, in die Patientinnen mit einem besonders hohen Basisrisiko eingeschlossen wurden, war der Vorteil für die Patientinnen größer 47 . So wurden in die deutsche ETC-Studie nur Patientinnen mit mehr als 4 positiven Lymphknoten eingeschlossen 48 ,  49 . Deren Rezidivrisiko wurde mit intensivierter dosisdichter Chemotherapie gegenüber konventioneller Chemotherapie nach 5 bzw. 10 Jahren proportional um 28% bzw. 26% gesenkt; dies entspricht einem absoluten Benefit von 8% bzw. 9%. Das Mortalitätsrisiko der Patientinnen reduzierte sich nach 5 bzw. nach 10 Jahren proportional um 24% bzw. 28%, dies entspricht einem absoluten Zugewinn von 5 bzw. 10% 48 ,  49 .

Es sollte nicht unerwähnt bleiben, dass für Subgruppen von Patientinnen mit frühem Mammakarzinom aufgrund eines sehr geringen Rezidivrisikos eine Deeskalation der systemischen Therapie diskutiert oder bereits empfohlen wird 14 ,  18 . So betrugen in einer großen Phase-II-Studie, in der Patientinnen mit HER2-positivem frühem Mammakarzinom, negativem Nodalstatus und Tumoren < 3 cm eine deeskalierte Chemotherapie, d. h. lediglich Paclitaxel in Kombination mit Trastuzumab ohne zusätzliche Anthrazykline, erhielten, die 7-Jahres-Raten für DFS 93,3% (95%-KI 90,4 – 96,2%) und für das brustkrebsspezifische Überleben 98,6% (95%-KI 97,0 – 100%). Nur 1% der Patientinnen erkrankten an Fernmetastasen 50 .

Multigensignaturen

Eine Reihe von Multigensignaturen wurden mit dem Ziel entwickelt, Patientinnen mit frühem Mammakarzinom zu identifizieren, deren Prognose so günstig ist, dass der Verzicht auf eine adjuvante Chemotherapie diskutiert werden kann 51 . Nach den Empfehlungen der AGO können methodisch standardisierte und klinisch validierte Multigentests bei Frauen mit einem hormonrezeptorpositiven, HER2-negativen, nodal-negativen frühen Mammakarzinom bei der Entscheidung für oder gegen eine adjuvante Chemotherapie herangezogen werden, wenn die konventionellen Prognoseparameter einschließlich Ki-67 keine eindeutige Entscheidung erlauben 18 . Grundlage dieser Empfehlung sind Daten aus großen prospektiv-retrospektiven Studien und erste Ergebnisse prospektiver Studien 52 ,  53 ,  54 ,  55 ,  56 ,  57 ,  58 ,  59 ,  60 ,  61 ,  62 ,  63 ,  64 ,  65 ,  66 ,  67 . So betrug das 3-Jahres-DFS von Patientinnen mit frühem hormonrezeptorpositivem HER2-negativem Mammakarzinom und einem niedrigen Recurrence Score (RS) ≤ 11 mit rein endokriner Therapie auch ohne adjuvante Chemotherapie 98% 65 . Eine weitere Studie berichtete für Patientinnen mit hormonrezeptorpositiven, HER2-negativen und nodal-negativen Tumoren mit einem niedrigen RS (< 11) unter reiner endokriner Therapie nach 5 Jahren ein DFS von 93,8% und ein OS von 98% 66 .

Instrumente zur Beurteilung des klinischen Nutzens in der Onkologie

Die Definition des Begriffs klinischer Nutzen ist eine aktuelle Herausforderung für die Therapie des frühen Mammakarzinoms.

Es gibt verschiedene nationale Institutionen, die gesundheitsrelevante Technologien systematisch bewerten. Beispiele sind das National Institute for Health and Care Excellence (NICE) in Großbritannien, die Haute Autorité de Santé (HAS) in Frankreich oder der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) mit Unterstützung des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit (IQWiG) in Deutschland. Am Ende der Bewertung durch NICE stehen indikationsunabhängige, normierte gesundheitsökonomische Kennzahlen wie QALY (lebensqualitätsadjustiertes Lebensjahr) und ICER (incremental cost-effectiveness ratio) 68 . HAS ermittelt unter Einbeziehung von Schwere der Erkrankung, Effektivität, Nebenwirkungen, therapeutischem Stellenwert im Vergleich mit anderen verfügbaren Therapien und Public Health Benefits einen sogenannten tatsächlichen klinischen Nutzen, der als nicht ausreichend oder ausreichend mit den 3 Kategorien niedrig, moderat und beträchtlich gewertet wird. Es wird ferner basierend auf einer vergleichenden Betrachtung von Effektivität und Sicherheit ein klinischer Zusatznutzen in den 5 Kategorien bedeutend, beträchtlich, moderat, gering und keine Verbesserung ermittelt. Kenngrößen, welche die Zuordnung zu den einzelnen Kategorien bedingen, werden nicht genannt 69 . Das IQWiG benennt konkrete Schwellenwerte in Form der oberen Grenzen der 95%-Konfidenzintervalle für das relative Risiko und formuliert daraus die Größe des Zusatznutzens in den Kategorien Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen. In diesen kann ein bedeutender (Wert für Gesamtmortalität < 0,85, für schwerwiegende Symptome, Nebenwirkungen und Lebensqualität > 0,75), beträchtlicher (Wert für Gesamtmortalität < 0,95, für schwerwiegende Symptome, Nebenwirkungen und Lebensqualität > 0,90, für nicht schwerwiegende Symptome und Nebenwirkungen < 0,80), geringer (Wert für Gesamtmortalität < 1,00, für schwerwiegende Symptome, Nebenwirkungen und Lebensqualität > 1,00, für nicht schwerwiegende Symptome und Nebenwirkungen < 0,90), kein oder geringerer Zusatznutzen erreicht werden, wobei aufgrund dieser Bewertungen dann eine Gesamtbewertung für den Zusatznutzen einer Intervention ausgesprochen wird 70 . Einen definierten Algorithmus für die Ermittlung dieses Zusatznutzens haben weder IQWiG noch G-BA veröffentlicht.

Die Bewertungsmethodik dieser und weiterer HTA-Institutionen erfolgt ohne Unterscheidung nach medizinischen Therapiegebieten. Spezifische Methoden oder Kenngrößen für die Bewertung systemischer onkologischer Therapien wenden sie nicht an 48 ,  49 ,  50 .

In der jüngeren Vergangenheit entwickelten jedoch 2 renommierte medizinische Fachgesellschaften Instrumente, die zum Ziel haben, den klinischen Nutzen neuer systemischer onkologischer Therapien standardisiert und systematisch zu bewerten: das Value Framework der ASCO und die Medical Oncology Magnitude Clinical Benefit Scale (MCBS) der ESMO 1 ,  2 .

Zur Beurteilung adjuvanter Therapien berücksichtigt ASCO für den Vergleich einer neuen Therapie gegenüber der Kontrolltherapie die Hazard Ratio für OS. Wurde diese nicht berichtet, wird die HR für DFS herangezogen. Je nach Größe wird die Hazard Ratio einer von 5 Kategorien zugeordnet. Daraus ergibt sich ein bestimmter Punktwert von maximal 80 Punkten. Eine Therapie mit einer HR für DFS > 0,85 wird dabei 0 Punkte, eine mit einer HR für DFS zwischen 0,84 und 0,71 15 Punkte und eine mit einer HR < 0,20 80 Punkte erreichen. Im 2. Schritt wird der Unterschied der beiden Therapien in Bezug auf Grad-3 – 5-Toxizität einer von 5 Kategorien zugeordnet, was wiederum einem bestimmten Punktwert von + 20 bei deutlich geringerer Toxizität bis − 20 bei deutlich höherer Toxizität entspricht. Der aus beiden Skalen resultierende Punktwert wird als Net Health Benefit (NHB) bezeichnet und kann maximal 100 Punkte betragen. Das Ergebnis wird lediglich deskriptiv als Punktzahl x von 100 maximal möglichen Punkten zusammen mit den Kosten des neuen Medikaments in den USA für die gesamte Therapie berichtet. Es werden keine Schwellenwerte für einen klinisch relevanten Nutzen definiert oder Wertungen vorgenommen 1 .

Die ESMO hat die MCBS als Instrument zur Bestimmung des klinischen Nutzens neuer systemischer Therapien entwickelt und validiert. Im Gegensatz zum vorher beschriebenen Instrument wird hier eine Bewertung des klinischen Nutzens bezüglich klinischer Relevanz vorgenommen. Für adjuvante Therapien gibt es die drei Kategorien A, B, C, wobei Kategorie C bedeutet, dass kein klinisch relevanter Nutzen vorliegt. Die Einteilung erfolgt anhand von Vorteilen der neuen Therapie hinsichtlich der Endpunkte OS oder DFS, wenn ersteres nicht verfügbar. Toxizität, Lebensqualität und Therapiekosten werden dann in die Bewertung einbezogen, wenn für die neue Therapie Nichtunterlegenheit von OS und DFS gezeigt wurde ( Abb. 1 ). Der höchste klinisch relevante Nutzen (Kategorie A) liegt vor, wenn die absolute Verbesserung der Mortalität nach mindestens 3 Jahren mehr als 5% beträgt. Bei unreifen OS-Daten muss zum Erreichen dieser Kategorie eine signifikante DFS-Verbesserung vorliegen, bei der das untere Ende des 95%-Konfidenzintervalls (KI) kleiner als 0,65 ist. Ein klinisch relevanter Nutzen der zweithöchsten Kategorie B wird bei einer absoluten Verbesserung der Mortalität nach mindestens 3 Jahren von 3 – 5% erreicht. Bei unreifen OS-Daten qualifiziert für das Erreichen der Kategorie B eine signifikante DFS-Verbesserung, bei der das untere Ende des 95%-KI 0,65 – 0,8 beträgt. Sind bei Non-Inferiority-Studien OS oder DFS der Kontrolle nicht unterlegen, muss entweder eine geringere Toxizität oder eine bessere Lebensqualität gemessen worden sein oder in der betreffenden Studie müssen geringere Therapiekosten berichtet worden sein, um einen klinisch relevanten Nutzen der Kategorie B zu erreichen 2 .

Abb. 1

 ESMO Medical Oncology Magnitude of Clinical Benefit Scale (MCBS) – Bewertungskriterien für neue adjuvante, neoadjuvante und potenziell kurative Therapien 2 .

Zusammenfassung und Schlussfolgerungen

Das Ziel einer adjuvanten Therapie ist die weitere Verbesserung der kurativen Option.

Vor diesem Hintergrund erfolgt die Beurteilung des klinischen Nutzens einer adjuvanten Therapie bei frühem Brustkrebs maßgeblich anhand von Wirksamkeitsendpunkten, auch wenn Ergebnisse zu Toxizität und Lebensqualität in die Entscheidung für oder gegen eine bestimmte adjuvante Therapie einfließen.

Angesichts der heute erreichten reduzierten Mortalitätsrate lässt sich ein Vorteil im Gesamtüberleben erst nach einer langjährigen Beobachtungszeit nachweisen. Das krankheitsfreie Überleben, als Surrogatmarker für Gesamtüberleben akzeptiert 2 ,  71 ,  72 , wird daher für die Beurteilung wichtiger 1 ,  2 ,  12 ,  13 . Daher ist im kurativen Setting ein Rückfall mit Wiederauftreten der Erkrankung per se ein relevantes Ereignis für die Patientinnen.

Für die Beurteilung des klinischen Nutzens einer neuen adjuvanten Therapie von Patientinnen mit frühem Mammakarzinom bietet die Orientierung an der Evidenz bestehender adjuvanter Therapiestandards einen guten Maßstab. Dabei ist zu beachten, dass sich ein Vorteil hinsichtlich des Rezidivrisikos für die etablierten adjuvanten Therapiemodalitäten erst nach 2 bis 3 Jahren Nachbeobachtung abzuzeichnen begann und sich dann weiter bis zum Jahr 5 steigerte 28  –  30 ,  32 . Die Einführung der Therapieprinzipien adjuvante endokrine Therapie, Polychemotherapie oder Anti-HER2-Therapie resultierte in einer Senkung des Rezidivrisikos um jeweils 30 – 50%. Dabei betrugen die absoluten Unterschiede in der Rezidivrate nach 5 Jahren bis zu 11,4% 23 ,  28 ,  29 ,  30 ,  32 . Aktuelle Therapiestandards wie die Chemotherapie mit Anthrazyklinen und Taxanen oder die endokrine Therapie mit Aromatasehemmern über 5 Jahre sind Weiterentwicklungen adjuvanter Therapieprinzipien. Mit ihnen wurden moderatere Reduktionen des Rezidivrisikos von 11 – 16% bzw. 18 – 30% erzielt. Die absoluten Verbesserungen nach 5 Jahren erreichten dann bis zu 3,6% 28 ,  29 ,  30 ,  31 ,  32 . Der MCBS der ESMO fordert Verbesserungen in ähnlichen Größenordnungen, zieht zur Bewertung des DFS jedoch nicht absolute Verbesserungen zu bestimmten Zeitpunkten, sondern die Hazard Ratio heran. Danach liegt ein klinischer Nutzen für eine neue adjuvante Therapie vor, wenn die untere Grenze des 95%-KI für DFS < 0,8 beträgt 2 . Nicht unerwähnt sollte bleiben, dass Verbesserungen in diesen Größenordnungen für Taxane und Aromataseinhibitoren Grundlage für die Zulassung und für die Aufnahme in Leitlinienempfehlungen waren 73 ,  74 ,  75 .

Folgerichtig sollte neuen Medikamenten für die Behandlung von Patientinnen mit frühem Mammakarzinom ein klinischer Nutzen zugesprochen werden, wenn sie eine weitere Reduktion des Rezidivrisikos in einem auch von den heutigen Therapiestandards erreichten Ausmaß erzielen. Nach längerer Beobachtung sollte sich die Reduktion des Rezidivrisikos auch konkret in einen Überlebensvorteil übersetzen, ohne dass die Patientin durch Toxizitäten nachhaltig beeinträchtigt wird.

Am Ende ist die Frage der klinischen Relevanz einer neuen Therapie gemeinsam mit jeder Patientin individuell zu beantworten. Dabei ist die Bandbreite der Erwartungen groß. Das und eine hohe Diskrepanz in den Erwartungen von Patientinnen und Ärzten an den Nutzen adjuvanter Therapien zeigt unter anderem eine deutsche Studie, in der 2155 Patientinnen und 527 Ärzte befragt wurden. Ein Drittel der Patientinnen, aber auch ein beträchtlicher Anteil der Ärzte hatten unrealistische Annahmen bezüglich der erwarteten Steigerungen der 5-Jahres-Überlebensraten durch eine adjuvante Chemotherapie, endokrine Therapie oder Antikörpertherapie 76 . Gerade vor diesem Hintergrund ist es hilfreich für eine informierte Entscheidung, den zu erwartenden Nutzen im Kontext der Kenngrößen akzeptierter Therapiestandards zu betrachten.