Bevacizumab as a treatment for hereditary hemorrhagic telangiectasia in children: a case report.

CASE DESCRIPTION: Five-year-old female patient with hereditary hemorrhagic telangiectasia. CLINICAL
FINDINGS: Deterioration of cardiopulmonary function with higher oxygen requirements secondary to pulmonary arteriovenous shunts, epistaxis. TREATMENT AND OUTCOME: The patient was treated with the monoclonal antibody bevacizumab, which inhibits the vascular endothelial growth factor, with good clinical outcome. CLINICAL RELEVANCE: Hereditary hemorrhagic telangiectasia is an autosomal dominant disorder characterized by arteriovenous malformations in different organs, making its clinical presentations varied. Systemic therapeutic options for a generalized disease are limited. The monoclonal antibody bevacizumab, seems to be a good option in this disorder. Although reported as successful in adult population, its use in pediatric population has not yet been reported. Here we report the use of bevacizumab in a 5-year-old female patient with hereditary hemorrhagic telangiectasia, showing clinical benefits and good outcome.

Introduction

Hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT) or Osler-Weber-Rendu syndrome is an autosomal-dominant multisystemic vascular disorder, characterized by mucocutaneous telangiectases and arteriovenous malformations (AVMs) which predisposes to shunts formation and bleeding. Its prevalence is close to 1: 5,000-8,000 . In most cases, it is associated to mutations in the genes encoding the receptors in the transforming growth factor-β/bone morphogenetic protein (TGF-β/BMP) superfamily. The identified mutations cause impaired endothelial behavior, angiogenesis and/or vascular remodeling , . Mutations in two different genes are responsible for two subtypes: HHT1 (Eng mutation, mostly pulmonary and cerebral AVMs) and HHT2 (Acvrl1 mutation, mainly hepatic AVMs) - .

The number and location of lesions vary, even within the same family. Most telangiectases are in the oral, nasal and gastrointestinal mucosa ; and AVMs may involve lungs , liver and the central nervous system . Epistaxis is usually, not always, the earliest sign , . Onset can also be represented by brain abscess, intracranial hemorrhage or pulmonary symptoms . In pediatric patients with HHT the most common manifestations are epistaxis and mucocutaneous involvement. Other affected organs are lungs and brain, with presence of AVMs even in asymptomatic patients. Large AVMs are frequently associated with complications in childhood , . Liver involvement can lead to liver failure and high-output cardiac failure; portal hypertension and ischemic biliary disease . As no effective systemic therapy is currently available, only local treatments are employed, according to the involved organ. By instance, in the treatment of epistaxis several options such as septodermoplasty, surgical artery ligation and laser, among others, are effective for local control. To treat the gastrointestinal bleeding, the use of laser or heat probe have shown short-term benefit , . The embolization of central nervous system or lungs AVMs has shown to be a good option . Asymptomatic patients with hepatic AVMs are usually not treated , . On the other hand, systemic therapy includes estrogen , tamoxifen for recurrent bleeding but with restrictions due to their known teratogenic effect ; and tranexamic acid which has shown promising results but with a potential prothrombotic effect .

Bevacizumab, a recombinant humanized monoclonal antibody that inhibits the vascular endothelial growth factor (VEGF), binding to its receptors on the surface of the endothelial cells, inhibits proliferation of endothelial cells, endothelial growth and cause regression of existing vessels increasing endothelial cell death . The use of intravenous bevacizumab at doses of 5-10 mg/kg every three weeks in HHT demonstrated decreased episodes of epistaxis and improvement of the high cardiac output secondary to AVMs , and averts the need of liver transplantation after 6 months of treatment in adult patients with hepatic compromise on HHT . In this article, we report the case of a pediatric patient with multiple AVMs secondary to HHT, treated successfully with bevacizumab for three months (6 cycles).

Case report

A 5-year-old female patient was referred to our institution for liver failure and multiple pulmonary arteriovenous fistulas. The mother smoked during the first trimester of pregnancy and congenital cytomegalovirus (CMV) was diagnosed. The child's delivery was at 38 weeks without complications, weight 2,500 g, length 42 cm. Two months after birth the patient developed CMV bronchiolitis obliterans and pneumonia (viral load >120,000 copies), impaired respiratory function and alveolar hemorrhage. She required invasive mechanical ventilation and antiviral therapy. At that time, an abnormal liver function was associated to CMV infection. In addition, hepatic fibrosis, ascites, growth retardation and impaired general condition were all evidenced. At 5 years old she was evaluated because epistaxis, multiple telangiectases on face, breathlessness, ascites, hypoxemia and evidence of multiple pulmonary arteriovenous fistulas. She was referred to our institution due to the case complexity. The patient was admitted to the pediatric intensive care unit. On physical examination, she presented a poor general status with growth retardation, heart rate of 80 beats per minute, respiratory rate of 25 breaths per minute, blood pressure 96/55 mmHg, temperature 36.2o C, oxygen saturation 84%, weight 12.5 kg and height 88 cm. Multiple telangiectases on face, hypertelorism and low-set ears were evidenced. Supplementary oxygen was necessary with a 60% Venturi device. Cardiopulmonary examination showed a grade II/IV systolic heart murmur in mesocardium. Pulmonary auscultation was normal. In the abdominal examination an enlarged liver (3 cm below the right costal margin) without splenomegaly was documented. Limbs with drumstick-like fingers, capillary refill of two seconds, peripheral and central cyanosis were also observed. Neurological examination was normal.

Extensive studies were completed. At admission: white blood cell count 14,540/µL, neutrophils 8,840/µL, lymphocytes 4,420/µL, monocytes 1,060/µL, hemoglobin 15.2 g/dL, platelets 136,000/µL. Acute-phase reactants were normal (C-reactive protein of 0.37 mg/dL and erythrocyte sedimentation rate in 18 mm/h), Electrolytes were normal. Hepatic involvement was documented with a total bilirubin of 1.78 mg/dL, indirect 1.01 mg/dL and direct 0.77 mg/dL, in addition to abnormal Gamma glutamyl transferase (220 ​​U/L, normal value up to 41 U/mL). Transaminases were also altered (AST 71.2 U/L and ALT 53.6 U/L). Chemical analysis showed a normal renal function; total proteins of 5.90 g/dL, albumin 3.17 g/dL and Ferritin 291.7 ng/mL (reference value 4-67 ng/mL). Acute infectious diseases were all discarded (IgG isotype to CMV, Toxoplasma and Rubella were positive). Immunological analysis showed a positive response to 50% of serotypes 7-14 to Streptococcus pneumoniae for Prevenar 7. High levels of IgE were evidenced. On the other hand, IgA, IgG and IgM total levels were normal. Levels of C3 and C4 were normal. Phenotypic lymphocytic counts were normal (CD3+: 3542/ µL-77%- of lymphocytes, with a ratio CD4+/CD8+: 1). Antinuclear, anti-mitochondrial, and anti-smooth muscle antibodies were all negative. Enzymatic analysis of α-1-antitrypsin and α-fetoprotein were normal. Biopsy of the liver and spleen showed perisinusoidal and septal IV/VI fibrosis, extramedullary hematopoiesis, and portal hypertension. All microbiological analysis were negative. Bone marrow biopsy was normal. Several imaging studies were done, including a normal brain Magnetic Resonance Angiography. Thorax tomography showed abnormal dilation of pulmonary veins, and growth of right cavities. Splenoportal angioresonance of hepatic circulation showed nodular regenerative changes without evidence of focal lesions of neovasculature, and permeable splenic-portal circulation. Endoscopy showed hypertensive gastropathy and esophageal varices grade I-II. Echocardiogram showed multiple secondary intrapulmonary shunts with a positive bubble contrast test; systolic and diastolic functions preserved, mild pulmonary stenosis, peak gradient of 36 mmHg, pulmonary artery pressure in 44 mm Hg and left ventricular ejection fraction of 73%. Abdominal ultrasound showed hepatic nodular regenerative changes, and splenomegaly. Splenoportal Doppler ultrasound described no evidence of vascular abnormalities and portal hypertension with preserved flow. A diagnostic cardiac catheterization was done, showing multiple AVMs in all lung lobes, predominantly on the left lung (Fig. 1).

Figure 1

Cardiac catheterization showed arteriovenous malformations (arrows) on the left lung in the patient with Hereditary hemorrhagic telangiectasia.

During hospitalization, the patient presented several episodes of epistaxis, and deterioration of cardiopulmonary function with higher oxygen requirements secondary to pulmonary arteriovenous shunts. Gastrointestinal, liver or central nervous system shunts were discarded. Because of episodes of spontaneous and recurrent epistaxis, and the presence of multiple telangiectases and pulmonary AVMs, the diagnosis of HHT (Rendu-Osler-Weber) syndrome was made, despite of having no family history. Immunodeficiencies or lymphoproliferative disorders were excluded. Hepatopulmonary syndrome (HPS) was also ruled out based on the presence of pulmonary AVMs, multiple telangiectases, and epistaxis that were compatible with HHT over HPS. Patient required high-flow oxygen, bronchodilators and antihypertensive treatment. Five catheterizations for management were required with the implantation of more than 60 coils. The initial interventional catheterization treated AVMs localized on the right inferior lobe (15 embolizations). The second and the third catheterizations were done in the left inferior lobe and lingula. In the fourth catheterization, recurrence was evidenced in the left lung and new AVMs were found in the right inferior lobe requiring new embolizations.

Due to a regular development and emergence of new arteriovenous communications during cardiac catheterization, in a 6-month period, a systemic treatment was planned. Among the alternatives proposed in the literature, the use of estrogen, thalidomide and bevacizumab were all considered. Because of the age of the patient, the potential toxicity and teratogenicity the use of the first two treatments was discarded. Due to the successful treatment in adult patients with HHT and, after multiple meetings conducting by all the medical specialties, ethics committee of the institution, parents and her health service authorization, we decided to start bevacizumab. Bevacizumab was administered at doses of 5 mg/kg (65 mg) every 15 days. After an 8-month hospitalization, and the infusion of 6 doses of bevacizumab, the patient improved the respiratory symptoms, epistaxis episodes and evolution of arteriovenous malformations without recurrence in the last cardiac catheterization. At discharge, the oxygen requirement decreased from 60% FiO2 to 28%, with an oxygen saturation of 80%. Facial telangiectases improved significantly. Echocardiogram showed also improvement with decreasing pulmonary artery pressure from 44 mmHg to 22 mm Hg and reduction in peak gradient of 36 mmHg to 17 mmHg (Table 1). Thoracic CT showed no new AVMs.

Table 1

Echocardiography findings after cardiac catheterizations and embolotherapy.

Catheterization	Time in relation with bevacizumab	Aortic valve Peak gradient (mmHg)	Pulmonary valve peak gradient (mg Hg)	Tricuspid valve	Pulmonary artery pressure (mg Hg)
1	4 months before	32.0 (without insufficiency)	36	Mild to Moderate insufficiency	44
2	3 months before	33.0	32	Mild to moderate insufficiency	42
4	Bevacizumab treatment	28.5	23	Mild insufficiency	32
6	3 months after finish the treatment	27.0	17	Mild insufficiency	22

The drug infusions were well tolerated, with no evidence of infection or adverse effects associated with the injection. After one year of follow-up, the clinical condition of the patient remains stable.

After the third and fifth cardiac catheterization, no echocardiography was done. Last echocardiography was done at discharge after 6 cycles of bevacizumab.

Discussion

HHT is an autosomal dominant disorder, which includes a wide spectrum of mutations and genes involved. According to the genetic abnormality, different organs may be involved. In addition, there is a high incidence of de novo mutations . The HHT diagnosis is made by three of the four Curaçao criteria (epistaxis, multiple telangiectases, visceral gastrointestinal, lung, liver and/or brain lesions, and first-degree relative with HHT) . If three or four are met, a patient has "definite HHT". Our patient had no first-degree relative with HHT but the other three criteria were present. Other diagnosis such as HPS were ruled out based on the presence of pulmonary AVMs and multiple telangiectases and epistaxis that were compatible with HHT. Bevacizumab is an antiangiogenic drug, used mostly as an antineoplastic, decreasing the progression and formation of new vessels. The drug is approved by the FDA for the management of metastatic disease mainly in cervical cancer, glioblastoma, small cell lung and colorectal cancer , . Concerning the HHT, bevacizumab has been used in case reports and series, showing a good outcome with improvement of cardiac index in 87.5% of patients, and reducing dyspnea and episodes of epistaxis from 26 to 6 per month, due to the decrease of the AVMs. Secondary to cardiopulmonary function improvement, the need for liver transplantation in these patients has decreased; and the quality of life in the emotional, physical and vitality aspects improved greatly at 6 months after initiation of treatment , . Although the most important mechanism of action is the inhibitory effect over VEGF, thus inhibiting proliferation of endothelial cells, endothelial growth and cause regression of existing vessels increasing endothelial cell death; other mechanisms have been proposed, including prevention of VEGF-induced vessel permeability, lowering blood inflow through A-V shunts, decrease in cardiac output in patients with severe hepatic vascular malformations and improvement of anemia by reducing epistaxis and gastrointestinal bleeding - . These indirect mechanisms may explain the improvement on facial telangiectases and the oxygen levels seen in our patient. The comparative benefits among bevacizumab vs. AVM occlusion concerning this case are also discussed in Table 2.

Table 2

Discussion of benefits and limitations of embolotherapy in the management of arteriovenous malformations in hereditary hemorrhagic telangiectasia globally and in our patient. The left column lists the potential benefits and limitations of embolotherapy, in the column on the right, these parameters are discussed in relation to our case report. The evidence listed corresponds to other case reports.

Embolotherapy benefits in HHT-AVM	Results in the reported case
PAVM occlusion can eliminate or reduce PAVM-related shunt effect, improving blood oxygenation.	Although little clinical effect was evidenced after several cardiac catheterization and embolizations, emergence of new AVMs was evidenced. After bevacizumab treatment an important clinical improvement in blood oxygenation was seen. Unfortunately, we did not develop a new cardiac catheterization due to the stable clinical condition, thus we cannot demonstrate the PAVM involution. In angio-CT no new AVMs were found. Thus, a direct mechanism may be elucidated. In addition, indirect mechanisms of bevacizumab may be implicated in the clinical amelioration including decrease in cardiac output due to AVM control and improvement of anemia 23 .
AVM occlusion can prevent possible future AVM-related brain abscess/stroke events.	To date, there is no evidence that bevacizumab will have better or equal performance concerning this issue. In our patient, no brain AVMs were evidenced and no cerebral accidents occurred 1 year after treatment. However a longer follow-up is required.
AVM occlusion may prevent future AVM enlargements.	No imaging studies are available after one year of follow-up in our patient. Therefore we do not have evidence that bevacizumab prevented possible enlargement of persistent AVMs. A longer follow-up is required.
Embolotherapy limitations in HHT-AVM	Results in the reported case
Complex AVMs, with multiple feeding arteries, may not be occluded completely.	In this case, it seems that bevacizumab gave better results than embolotherapy, as recanalization occurred after embolization. However, it is known that some recanalization events take place in complex PAVMs when too small feeding vessels cannot be effectively embolized, thus going towards enlargement some weeks/months after treatment. Usually, these collateral vessels are treated in a subsequent session with good outcome and often definite regression of the PAVM. It may be speculated that the fourth embolization session, permitted a definitive regression of the complex PAVMs, and that no further embolization would have been required to treat new PAVMs or re-perfused PAVMs. In this case, the observed amelioration would be due to a bevacizumab effect exerted on PAVM symptoms (possibly through alternative mechanisms) rather than on real PAVM involution.
Embolotherapy has a small, but significant risk of recurrence, especially in children.	Recurrence after embolotherapy has been reported up to 15% of cases 24 . The fourth embolization was due to a reperfusion of an occluded vessel, supporting bevacizumab, as a mechanism to prevent recurrence risk in PAVM treatment. However, the follow-up is too short to draw a definitive conclusion.
PAVMs with diffuse pattern, according to Faughnan 25 and Pierucci 26 , are refractory to embolotherapy and have no current therapeutic options, except lung transplantation.	Faughnan and Pierucci have shown that about 5% of PAVMs have a diffuse pattern (i.e., every subsegmental artery of a lobe has at least one PAVM). Embolization has shown to be quite ineffective in these cases. In our case no diffuse pattern was found. The use of bevacizumab in this subgroup of patients, who currently have no therapeutical option, deserves to be evaluated.

PAVM: pulmonary arteriovenous malformations; AVM: arteriovenous malformations; HHT: hereditary hemorrhagic telangiectasia.

This particular case was a big challenge for us because the local therapeutic alternatives were not enough to improve the clinical of the patient or the progress of the disease. The use of bevacizumab was proposed as a therapeutic off-label option where the local initiative therapies were insufficient. The good evolution of the patient after starting bevacizumab suggested its effectiveness as an antiangiogenic factor.

The use of bevacizumab in the pediatric population has been limited to patients with cancer, for example neuroblastoma, Wilms' tumor, central nervous system tumors, vascular tumors . The most commonly reported adverse events in children have been lymphopenia , Rash, mucositis, proteinuria, arterial hypertension, defective wound healing , epistaxis, with an occurrence in 17% of patients . In the mentioned studies none pediatric patient needed to discontinue the drug due to the presence of adverse effects and its appearance was not associated with the duration of therapy , . In our patient, these adverse effects were actively sought and none of them occurred during follow-up.

However, some considerations must be taken. Our patient seems to have a complex phenotype, HHT being part of a wider clinical spectrum. Hypertelorism, low-set ears, and growth retardation, as well mild pulmonary stenosis, might be due to a dysmorphologic syndrome. As we did not perform genetic analysis, a contiguous-gene deletion syndrome with a deletion encompassing ENG or ALK1/ACVRL1 (the well-known HHT causing syndrome) may be hypothesized. Hence, her failure to respond to embolotherapy might be due to the presence of a more complex syndrome than HHT alone. In this context, the benefic effects of bevacizumab may be related to the complex genetic condition, and no conclusion can be drawn to generalize bevacizumab effect in the whole HHT population. Genetic counselling was requested in our patient.

Concerning mild pulmonary valve stenosis, an improvement was also observed. Thus another bevacizumab-related mechanism rather than AVMs improvement may affect the stenosis. This aspect needs to be further evaluated in other cases.

In addition, our observational period (over 1 year) is too short to get definitive conclusions on bevacizumab effectiveness. Even other events, such as AVM-related brain abscesses that may be prevented with embolotherapy more than bevacizumab. We are following the clinical course of our patient.

Through this case, a new systemic drug choice in pediatric patients with this syndrome is planted, showing an acceptable safety profile, decreasing progression of symptoms, and the need for liver transplantation and improve quality of life.

Introducción

La telangiectasia hemorrágica hereditaria (THH) o síndrome de Osler Weber Rendu es una enfermedad vascular multi sistémica autosómica dominante, caracterizada por telangiectasias mucocutaneas y malformaciones arteriovenosas (MAVs) que predisponen a formación de shunts y sangrados. La prevalencia es cercana a 1:5,000-8,000 . En la mayoría de casos es asociada a mutaciones en los genes que codifican para receptores de la superfamilia del factor de crecimiento transformante β/proteína morfogénica ósea (TGF-β/BMP). Las mutaciones identificadas causan disfunción endotelial, angiogenesis y/o remodelamiento vascular ,. Las mutaciones en dos genes diferentes son las responsables de los 2 subtipos: THH1 (mutación en gen ENG, principalmente MAVs con compromiso pulmonar y cerebral) y THH2 ( Mutación en Acvrl1, principalmente MAVs hepáticas) -.

El número y localización de las lesiones varían, incluso en la misma familia de los pacientes afectados. La mayoría de telangiectasias son en la mucosa oral, nasal y gastrointestinal ; las MAVs pueden comprometer los pulmones , hígado , y sistema nervioso central . La epistaxis es generalmente, aunque no siempre, el signo más temprano ,. La manifestación inicial también puede ser absceso cerebral, hemorragia intracraneal o síntomas pulmonares . En pacientes pediátricos con THH, las manifestaciónes más comunes son epistaxis y compromiso mucocutaneo. Otros órganos afectados son pulmones y cerebro, con presencia de MAVs incluso en pacientes asintomáticos. MAVs grandes se asocian frecuentemente con complicaciones en la infancia ,. El compromiso hepático puede llevar a insuficiencia hepática y a falla cardiaca derecha, hipertensión portal y enfermedad biliar isquémica Dado que actualmente no se dispone de una terapia sistémica eficaz, sólo se emplean tratamientos locales, según el órgano implicado. Por ejemplo, en el tratamiento de la epistaxis varias opciones como septodermoplastia, ligadura de arteria quirúrgica y láser, entre otros, son eficaces para el control local. Para el tratamiento de la hemorragia gastrointestinal, el uso de láser o sonda térmica han mostrado un beneficio a corto plazo ,. La embolización de MAVs del sistema nervioso central o pulmones ha demostrado ser una buena opción . Los pacientes asintomáticos con MAVs hepáticas no suelen ser tratados ,. Por otro lado, la terapia sistémica incluye estrógenos , tamoxifeno para el sangrado recurrente pero con restricciones debido a su efecto teratogénico ; Y el ácido tranexámico que ha mostrado resultados prometedores pero con un potencial efecto protrombótico .

El bevacizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante que inhibe el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), se une a sus receptores en la superficie de las células endoteliales, inhibe la proliferación de células endoteliales, el crecimiento endotelial y causa la regresión de vasos existentes aumentando la muerte celular endotelial . El uso de bevacizumab intravenoso en dosis de 5-10 mg/kg cada tres semanas en THH ha demostrado disminución de episodios de epistaxis y mejoría del alto gasto cardíaco secundario a MAVs y evita la necesidad de trasplante hepático después de seis meses de tratamiento en pacientes adultos con compromiso hepático en THH . En este artículo presentamos el caso de una paciente pediátrica con múltiples MAVs secundarias a THH, tratada con éxito con bevacizumab durante tres meses (6 ciclos).

Reporte de caso

Una paciente de 5 años de edad fue remitida a nuestra institución por insuficiencia hepática y múltiples fístulas arteriovenosas pulmonares. La madre fumó durante el primer trimestre del embarazo y se diagnosticó citomegalovirus congénito (CMV). El parto fue a las 38 semanas sin complicaciones, peso 2,500 g, longitud 42 cm. Dos meses después del nacimiento, el paciente desarrolló bronquiolitis obliterante y neumonía por CMV (carga viral >120,000 copias), deterioro de la función respiratoria y hemorragia alveolar. Requirió ventilación mecánica invasiva y terapia antiviral. En ese momento, presentó una función hepática anormal que se asoció a la infección por CMV. Además, se evidenció fibrosis hepática, ascitis, retraso del crecimiento y deterioro de la condición general. A los 5 años fue evaluada por epistaxis, telangiectasias múltiples en la cara, disnea, ascitis, hipoxemia y evidencia de múltiples fístulas arteriovenosas pulmonares. Ella fue remitida a nuestra institución debido a la complejidad del caso. La paciente fue ingresada en la unidad de cuidados intensivos pediátricos. En el examen físico, presentaba un pobre estado general con retraso del crecimiento, frecuencia cardiaca de 80 latidos por minuto, frecuencia respiratoria de 25 respiraciones por minuto, presión arterial 96/55 mmHg, temperatura 36.2o C, saturación de oxígeno 84%, peso 12.5 kg y estatura de 88 cm. Se evidenciaron múltiples telangiectasias en la cara, hipertelorismo y orejas de implantación baja. Fue necesario tratamiento con oxígeno suplementario con un dispositivo Venturi a 60%. El examen cardiopulmonar evidenció un soplo cardíaco sistólico de grado II/IV en el mesocardio. La auscultación pulmonar fue normal. En el examen abdominal se documentó una hepatomegalia (3 cm por debajo del margen costal derecho) sin esplenomegalia. También se observó acropaquia, llenado capilar de 2 segundos, cianosis periférica y central. El examen neurológico fue normal.

Se completaron estudios de extensión. A la admisión: Leucocitos 14,540/μL, neutrófilos 8,840/μL, linfocitos 4,420/μL, monocitos 1,060/μL, hemoglobina 15.2/μL, plaquetas 136,000/μL. Los reactantes de fase aguda fueron normales (proteína C-reactiva de 0.37 mg/dL y velocidad de eritrosedimentacion en 18 mm/h), los electrolitos fueron normales. Se documentó compromiso hepático con una bilirrubina total de 1.78 mg/dL, bilirrubina indirecta 1.01 mg/dL y bilirrubina directa de 0.77 mg/dL, además de una gamma glutamil transferasa (GGT) anormal (220 U/L, valor normal hasta 41 U/L). Las transaminasas también estaban elevadas (AST 71.2 U/L y ALT 53.6 U/L). Los demás paraclínicos mostraron una función renal normal; Proteínas totales de 5.90 g/dL, albúmina 3.17 g/dL y ferritina 291.7 ng/mL (valor de referencia 4-67 ng/mL). Se descartaron enfermedades infecciosas agudas (los isotipos IgG para CMV, Toxoplasma y Rubéola fueron positivos). El análisis inmunológico mostró una respuesta positiva al 50% para los serotipos 7-14 a Streptococcus pneumonie para Prevenar 7. Se evidenciaron altos niveles de IgE. Por otro lado, los niveles totales de IgA, IgG e IgM fueron normales. Los niveles de C3 y C4 fueron normales. Los recuentos linfocíticos fenotípicos fueron normales (CD3+: 3,542/μL-77% - de linfocitos, con una relación CD4+/CD8+: 1). Los anticuerpos antinucleares(ANAS), anti-mitocondriales y anti-músculo liso fueron todos negativos. El análisis enzimático de α1-antitripsina y α-fetoproteína fue normal. La biopsia del hígado y el bazo mostraron fibrosis perisinusoidal y septal IV/VI, hematopoyesis extramedular e hipertensión portal. Todos los análisis microbiológicos fueron negativos. La biopsia de médula ósea fue normal. Se realizaron varios estudios de imagen, incluyendo una Angiografía por Resonancia Magnética cerebral normal. La tomografía de tórax mostró dilatación anormal de las venas pulmonares y crecimiento de cavidades cardiacas derechas. La angiorresonancia esplenoportal de la circulación hepática mostró cambios regenerativos nodulares sin evidencia de lesiones focales de neovasculatura y circulación esplénica-portal permeable. La endoscopia de vías digestivas altas mostró gastropatía hipertensiva y varices esofágicas grado I-II. El ecocardiograma mostró múltiples derivaciones intrapulmonares secundarias con una prueba positiva de burbujas con contraste, funciones sistólica y diastólica preservada, estenosis pulmonar leve, gradiente pico de 36 mmHg, presión arterial pulmonar en 44 mmHg y fracción de eyección del ventrículo izquierdo del 73%. La ecografía abdominal mostró cambios regenerativos nodulares hepáticos y esplenomegalia. La ecografía Doppler esplenoportal no describió evidencia de anomalías vasculares e hipertensión portal con flujo preservado. Se realizó un cateterismo cardíaco de diagnóstico, mostrando MAVs múltiples en todos los lóbulos pulmonares, predominantemente en el pulmón izquierdo (Fig. 1).

Figura 1

El cateterismo cardíaco mostró malformaciones arteriovenosas (flechas) en el pulmón izquierdo del paciente con telangiectasia hemorrágica hereditaria.

Durante la hospitalización, el paciente presentó varios episodios de epistaxis y deterioro de la función cardiopulmonar con mayores requerimientos de oxígeno secundarios a las derivaciones arteriovenosas pulmonares. Se descartó la presencia de derivaciones gastrointestinales, del hígado o del sistema nervioso central. Debido a los episodios de epistaxis espontánea y recurrente, y a la presencia de múltiples telangiectasias y MAVs pulmonares, se realizó el diagnóstico de síndrome HHT (Rendu-Osler-Weber), a pesar de no tener antecedentes familiares. Se excluyeron inmunodeficiencias o trastornos linfoproliferativos. El síndrome hepatopulmonar (HPS) también se descartó en base a la presencia de MAVs pulmonares, telangiectasias múltiples y epistaxis que eran compatibles con HHT sobre HPS. El paciente requirió oxígeno de alto flujo, broncodilatadores y tratamiento antihipertensivo. Se requirieron cinco cateterismos para el manejo, con la implantación de más de 60 coils. La intervención inicial con cateterismo trató las MAVs localizadas en el lóbulo inferior derecho (15 embolizaciones). El segundo y el tercer cateterismo se realizaron en el lóbulo inferior izquierdo y lingula. En el cuarto cateterismo, la recurrencia se evidenció en el pulmón izquierdo y se encontraron nuevas MAVs en el lóbulo inferior derecho que requirieron nuevas embolizaciones.

Debido a un desarrollo regular de nuevas comunicaciones arteriovenosas durante la terapia de cateterismo cardíaco en un período de seis meses, se planificó un tratamiento sistémico. Entre las alternativas propuestas en la literatura, se consideraron el uso de estrógenos, talidomida y bevacizumab. Debido a la edad del paciente, la toxicidad potencial y la teratogenicidad del uso de los dos primeros tratamientos estos se descartaron. Debido al éxito del tratamiento en pacientes adultos con THH y, después de múltiples reuniones realizadas por todas las especialidades médicas tratantes, el comité de ética de la institución, los padres y su autorización de servicio de salud, decidimos iniciar el bevacizumab. Bevacizumab se administró a dosis de 5 mg/kg (65 mg) cada 15 días. Tras una hospitalización de ocho meses y la infusión de 6 dosis de bevacizumab, la paciente presentó una mejoría en los síntomas respiratorios, episodios de epistaxis y en la evolución de malformaciones arteriovenosas sin recurrencia en el último cateterismo cardíaco. Al momento del alta, el requerimiento de oxígeno disminuyó del 60% FiO2 al 28%, con una saturación de oxígeno del 80%. Las telangiectasias faciales mejoraron significativamente. El ecocardiograma mostró también mejoría con disminución de la presión arterial pulmonar de 44 mmHg a 22 mm Hg y reducción en el gradiente pico de 36 mmHg a 17 mmHg (Tabla 1). La TAC torácica no mostró nuevas MAVs.

Tabla 1

Hallazgos de ecocardiografia despues de los cateterismos cardiacos y emboloterapia.

Cateterismo	Tiempo en relación al bevacizumab	Gradiente pico de válvula aortica mmHg	Gradiente pico de válvula pulmonar (mg Hg)	Válvula tricuspide	Presion de arteria pulmonar (mg Hg)
1	4 meses antes	32.0 (sin insuficiencia)	36	Insuficiencia leve a moderada	44
2	3 meses antes	33.0	32	Insuficiencia leve a moderada	42
4	Tratamiento con Bevacizumab	28.5	23	Insuficiencia leve	32
6	3 meses después de finalizar el tratamiento	27.0	17	Insuficiencia leve	22

Las infusiones del medicamento fueron bien toleradas, sin evidencia de infección o efectos adversos asociados con la inyección. Después de un año de seguimiento, el estado clínico del paciente permanece estable.

Después del tercer y quinto cateterismo cardiaco, no se realizó ecocardiografía. La última ecocardiografía se realizó al alta tras 6 ciclos de bevacizumab.

Discusión

La THH es un trastorno autosómico dominante, que incluye un amplio espectro de mutaciones y genes implicados. Según la anomalía genética, pueden estar involucrados diferentes órganos. Además, existe una alta incidencia de mutaciones de novo . El diagnóstico de THH se realiza mediante tres de los cuatro criterios de Curaçao (epistaxis, telangiectasias múltiples, lesiones viscerales gastrointestinales, pulmonares, hepáticas y/o cerebrales y familiares de primer grado con THH) . Si se cumplen tres o cuatro pacientes, el paciente tiene una "THH definitiva": nuestro paciente no tenía pariente de primer grado con THH, pero los otros tres criterios estaban presentes. Otros diagnósticos como HPS fueron descartados en base a la presencia de MAVs pulmonares y múltiples telangiectasias y epistaxis que son compatibles con THH. El bevacizumab es un fármaco antiangiogénico, usado principalmente como antineoplásico, que disminuye la progresión y la formación de nuevos vasos. El fármaco es aprobado por la FDA para el manejo de la enfermedad metastásica principalmente en cáncer cervical, glioblastoma, cáncer de pulmón de células pequeñas y el cáncer colorrectal ,. En cuanto a la THH, el bevacizumab se ha utilizado en informes de casos y series, mostrando un buen resultado con la mejora del índice cardíaco en el 87.5% de los pacientes y la reducción de la disnea y episodios de epistaxis de 26 a 6 por mes, debido a la disminución de las MAVs. Secundario a la mejora de la función cardiopulmonar, la necesidad de trasplante hepático en estos pacientes ha disminuido, y la calidad de vida en los aspectos emocional, físico y de vitalidad mejoró mucho a los 6 meses después del inicio del tratamiento ,. Aunque el mecanismo de acción más importante es el efecto inhibidor sobre VEGF, inhibiendo así la proliferación de células endoteliales, el crecimiento endotelial y causando la regresión de vasos existentes que aumentan la muerte celular endotelial; Se han propuesto otros mecanismos, entre ellos la prevención de la permeabilidad vascular inducida por VEGF, la disminución de la afluencia de sangre a través de las derivaciones A-V, la disminución del gasto cardiaco en pacientes con malformaciones vasculares hepáticas severas y la mejora de la anemia mediante la reducción de la epistaxis y el sangrado gastrointestinal ,. Estos mecanismos indirectos pueden explicar la mejora de las telangiectasias faciales y los niveles de oxígeno observados en nuestro paciente. Los beneficios comparativos entre el bevacizumab frente a la oclusión AVM en este caso también se discuten en la Tabla 2.

Tabla 2

Comparación entre emboloterapia y THH. Discusión de los beneficios y limitaciones de la emboloterapia en el manejo de malformaciones arteriovenosas en la telangiectasia hemorrágica hereditaria a nivel mundial y en nuestro paciente. En la columna de la izquierda se enumeran los posibles beneficios y limitaciones de la emboloterapia, en la columna de la derecha, estos parámetros se discuten en relación con nuestro caso. La evidencia que se muestra corresponde a otros informes de casos.

Beneficios de emboloterapia en THH y MAVs	Resultados en el reporte de caso
La oclusión de MAVPs puede eliminar o reducir el efecto de derivación relacionado con PAVM, mejorando la oxigenación de la sangre.	Aunque se evidenció poco efecto clínico después de varios cateterismos cardíacos y embolizaciones, se evidenció la aparición de nuevas MAVs. Después del tratamiento con bevacizumab se observó una importante mejoría clínica en la oxigenación sanguínea. Desafortunadamente, no desarrollamos un nuevo cateterismo cardíaco debido a la condición clínica estable, por lo que no podemos demostrar la involución de MAVPs. En el angio TAC no se encontraron nuevas MAVs. Por lo tanto, un mecanismo directo del bevacizumab puede ser la causa. Además, los mecanismos indirectos de bevacizumab pueden estar implicados en el mejoramiento clínico incluyendo la disminución del gasto cardíaco debido al control de MAVs y la mejoría de la anemia 23.
La oclusión de MAVs puede prevenir los abscesos y ACV relacionados a ellas.	A la fecha, no hay evidencia de que el bevacizumab tenga mejor o igual rendimiento en relación a esto. En nuestro paciente, no MAVs cerebrales fueron evidenciadas y no se produjeron accidentes cerebrales 1 año después del tratamiento. Sin embargo, se requiere un seguimiento más largo.
La oclusión de las MAVs puede prevenir su futuro crecimiento.	No hay estudios de imagen disponibles después de un año de seguimiento en nuestra paciente. Por lo tanto, no disponemos de pruebas de que el bevacizumab prevenga el posible crecimiento de las MAVs persistentes. Se requiere un seguimiento más largo.
Limitaciones en emboloterapia HHT-AVM	Resultados en el reporte de caso
Las MAVs complejas, con múltiples arterias nutricias, pueden no ser completamente ocluidas.	En este caso, parece que el bevacizumab dio mejores resultados que la emboloterapia, la recanalización se produjo después de la embolización. Sin embargo, se sabe que algunos eventos de recanalización tienen lugar en MAVPs complejas cuando no se pueden embolizar eficazmente los vasos nutricios demasiado pequeños, lo que hace que haya un aumento de tamaño algunas semanas/meses después del tratamiento. Por lo general, estos vasos colaterales se tratan en una sesión posterior con buen resultado y a menudo una regresión definitiva de las MAVPs. Se puede especular que la cuarta sesión de embolización permitió una regresión definitiva de las MAVPs complejas y que no se requerirá ninguna embolización adicional para tratar nuevas MAVPs o MAVPs re-perfundidas. En este caso, la mejoría observada se debe a un efecto de bevacizumab ejercido sobre las MAVPs (posiblemente a través de mecanismos alternativos) en lugar de sobre la involución real de las MAVPs.
La emboloterapia tiene un pequeño pero significativo riesgo de recurrencia, especialmente en niños.	La recurrencia después de la emboloterapia ha sido reportada hasta el 15% de los casos (24. La cuarta embolización se debió a una reperfusión de un vaso ocluido, apoyando el bevacizumab, como un mecanismo para prevenir el riesgo de recurrencia en el tratamiento con MAVPs. Sin embargo, el seguimiento es demasiado corto para llegar a una conclusión definitiva.
MAVPs con patrón difuso, de acuerdo con Faughnan 25 y Pierucci 26, son refractarios a la embolización y actualmente no tienen opciones terapéuticas actuales, a excepción de trasplante de pulmón.	Faughnan y Pierucci han mostrado que aproximadamente el 5% de las MAVPs tienen un patrón difuso (por ejemplo, cada arteria subsegmentaria de un lóbulo tiene al menos una MAVPs). La embolización ha demostrado ser bastante inefectiva en estos casos. En nuestro caso no se encontró patrón difuso. El uso de bevacizumab en este subgrupo de pacientes, que actualmente no tienen opción terapéutica, merece ser evaluado.

MAVPs: Malformaciones arteriovenosas pulmonares AVM: Malformaciones arteriovenosas THH: Telangiectasia hemorrágica hereditaria

Este caso particular fue un gran desafío para nosotros porque las alternativas terapéuticas locales no fueron suficientes para mejorar la clínica del paciente o el progreso de la enfermedad. El uso de bevacizumab se propuso como una opción terapéutica off-label donde las terapias locales eran insuficientes. La buena evolución del paciente después del inicio del bevacizumab sugirió su eficacia como factor antiangiogénico.

El uso de bevacizumab en la población pediátrica se ha limitado a pacientes con cáncer, por ejemplo, neuroblastoma, tumor de Wilms, tumores del sistema nervioso central, tumores vasculares . Los eventos adversos más frecuentes en niños han sido linfopenia, erupción cutánea, Mucositis, proteinuria, hipertensión arterial, cicatrización de heridas defectuosa, epistaxis, con una incidencia en el 17% de los pacientes . En los estudios mencionados, ningún paciente pediátrico necesitó interrumpir el fármaco debido a la presencia de efectos adversos y su aparición no estuvo asociada con la duración del tratamiento ,. En nuestro paciente, estos efectos adversos fueron buscados activamente y ninguno de ellos ocurrió durante el seguimiento.

Sin embargo, algunas consideraciones deben tomarse. Nuestro paciente parece tener un fenotipo complejo, con la THH siendo parte de un espectro clínico más amplio. El hipertelorismo, las orejas de implantación baja y el retardo del crecimiento, así como la estenosis pulmonar leve, pueden deberse a un síndrome dismorfológico. Como no se realizó el análisis genético, un síndrome de deleción de genes contiguos con una deleción que abarque ENG o ALK1/ACVRL1 (el bien conocido como causante de THH) puede ser la hipótesis. Por lo tanto, su falta de respuesta a la emboloterapia podría deberse a la presencia de un síndrome más complejo que THH solo. En este contexto, los efectos benéficos del bevacizumab pueden estar relacionados con la compleja condición genética, y no se puede sacar ninguna conclusión para generalizar el efecto del bevacizumab en toda la población THH. El asesoramiento genético fue solicitado en nuestro paciente.

En cuanto a la estenosis de válvula pulmonar leve, también se observó una mejoría. Por lo tanto, otro mecanismo relacionado con el bevacizumab además de la mejora de la MAVs puede incidir sobre la estenosis. Este aspecto debe ser evaluado más a fondo en otros casos.

Además, nuestro período de observación (alrededor de 1 año) es demasiado corto para obtener conclusiones definitivas sobre la efectividad del bevacizumab. Incluso otros eventos, como MAVs relacionadas con abscesos cerebrales que se pueden prevenir con emboloterapia más que con bevacizumab. Estamos siguiendo el curso clínico de nuestro paciente.

A través de este caso, se plantea una nueva elección sistémica de fármacos en pacientes pediátricos con este síndrome, mostrando un perfil de seguridad aceptable, disminuyendo la progresión de los síntomas, la necesidad de trasplante hepático y mejorando la calidad de vida.