Zidovudine/Lamivudine vs. Abacavir/Lamivudine vs. Tenofovir/Emtricitabine in fixed-dose combinations as initial treatment for HIV patients: a systematic review and network meta-analysis.

INTRODUCTION: Initial treatment of the HIV is based on the use of three drugs, two of which are nucleoside analog reverse-transcriptase inhibitors. There are three combinations of these drugs which have been approved by different guidelines, each with divergent results in terms of efficacy and safety.
OBJECTIVE: To compare the efficacy and safety of these three combinations.
METHODS: Systematic review and network meta-analysis of randomized clinical trials comparing fixed doses of Tenofovir Disoproxil Fumarate / Emtricitabine (TDF/FTC), Abacavir / Lamivudine (ABC/3TC) and Zidovudine / Lamivudine (ZDV/3TC).
RESULTS: Seven clinical trials met the eligibility criteria. The results suggested higher efficacy with TDF/FTC vs. ABC/3TC at 96 weeks and vs. ZDV/3TC at 48 weeks. However, there is clinical and statistical heterogeneity. Subgroup analysis were performed by third drug and by level of viral load prior to treatment, and found no differences in virological control. Network meta-analysis could only be carried out with TDF/FTC vs. ZDV/3TC, and the proportion of patients with virological response, with no differences at 48 weeks nor at 96 weeks. Direct comparisons showed an increased risk of bone marrow suppression of ZDV/3TC vs. TDF/FTC and of ABC/3TC hypersensitivity reactions vs. ZDV/3TC.
CONCLUSIONS: The results did not show differences in effectiveness among the interventions. However, due to the heterogeneity of the third drug and the follow-up time between the included studies, this result is not definitive. The results raise the need for further studies to help improve treatment recommendations in patients infected with HIV.

Introduction

It has been more than 30 years since five young homosexual men were reported to have a rare Pneumocystis carinii pneumonia disease at three hospitals in Los Angeles, USA . Several events occurred until the definition of Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) in 1982 came about . It was not long before the few initial cases became tens of millions, generating one of the greatest pandemics of modern times .

Twenty-six drugs, which reduce mortality caused by the human immunodeficiency virus (HIV), have been approved for the treatment of HIV. The reduction in initial costs of antiretroviral drugs, the availability of generic drugs and the increase in international financing have marked the expansion of its use in low- and middle-income countries .

Different societies with different health systems have issued antiretroviral treatment guidelines for adults and adolescents, with periodic updating of their recommendations. The guidelines of the European AIDS Clinical Society (EACS), the World Health Organization (WHO) and the International Antiviral Society (USA) define recommendations for preferred treatment schedules for the initiation of antiretroviral therapy, with some differences between them: the WHO guidelines clarify that in cases where tenofovir disoproxil fumarate/emtricitabine (TDF/FTC) cannot be used, zidovudine/lamivudine (ZDV/3TC) may be used and that schedules containing abacavir (ABC) are not considered preferred alternatives. The European Guidelines establish, as preferred treatment schedules, those containing TDF/FTC or abacavir/lamivudine (ABC/3TC), clarifying that the latter should be used with caution in cases with viral loads greater than 100,000 copies/mL. Finally, the USA Panel recommends several different initial schedules, each with an indication or a warning about its use depending on baseline viral load, the third drug chosen in the schedule, and patient-specific conditions that contraindicate the use of one or more of the available medications, making it clear that most of the schedules contain TDF/FTC or ABC/3TC as a treatment cornerstone - .

In Colombia, patient care has been based on the Guía para el manejo del VIH/SIDA. Basada en la evidencia (Guidelines to Managing HIV/AIDS. Evidence-based). In it zidovudine (ZDV) plus lamivudine (3TC) were recommended as the preferred nucleoside reverse-transcriptase inhibitors , . In the 2014 update of this guideline, the ZDV/3TC schedule became recommended as an alternative treatment schedule . In other Latin American countries, such as Argentina and Chile, the three combinations remain as the schedules recommended when initiating therapy , .

All this makes it clear that worldwide, there are two preferred nucleoside reverse-transcriptase inhibitor schedules to be included in antiretroviral therapy (ART) and that in some countries, the ZDV/3TC option is still recommended or considered as an alternative.

The results of direct comparisons of the efficacy and safety of the aforementioned treatment schedules have shown similar effectiveness between schedules containing TDF/FTC vs. ZDV/3TC, with differences in terms of the safety of schedules, even when they are differentiated by gender , . Other studies have found that medications such as 3TC and FTC are clinically equivalent . In some studies comparisons of combinations of ABC/3TC vs. TDF/FTC showed similar antiviral efficacy , , while in another study, greater risk of virologic failure was found in those using ABC/3TC when viral load was greater than 100,000 copies/mL .

As for the safety of the different treatment schedules, there are also divergent results. Differences have been reported in terms of renal side effects, with increased markers of tubular dysfunction in patients receiving TDF/FTC , , without clarity on the clinical relevance of such findings. A greater impact on bone density was observed with TDF/FTC based treatment schedules compared to ABC/3TC based schedules , .

There are no comparisons that include these three schedules, so the aim of this research was to compare the efficacy and safety of the combination of ZDV/3TC vs. ABC/3TC vs. TDF/FTC as components of highly active antiretroviral therapy (HAART) in patients more than 18 years old with HIV who are initiating treatment.

Systematic reviews of randomized clinical trials are considered the standard in evidence-based health care decisions and many systematic reviews use meta-analysis to combine quantitative results and summarize available evidence. Meta-analysis can improve knowledge about a therapeutic strategy by increasing statistical potency and precision in the size of the treatment effect, or by resolving controversies that arise from seemingly contradictory studies. However, they may have limitations that could affect the validity of the results obtained, as is the case with combining studies that have different clinical characteristics among the participants. They can also produce erroneous results if studies are combined that have a risk of bias, and thus generate an inappropriate overview. These limitations must be taken into account prior to performing meta-analysis in order to adequately manage these limitations that then lead to obtaining valid and generalizable results . Ideally clinical trials should simultaneously compare all interventions of interest, however, such studies are almost never available. In the absence of studies involving a direct comparison, an indirect comparison can provide useful evidence. Similarly, the combination of direct and indirect evidence may strengthen the evaluation of available interventions .

Materials and Methods

A systematic review and network meta-analysis were conducted, which included parallel randomized trials, undertaken for any purpose (equivalence, superiority, noninferiority), in a single center or multicenter, in any language, in any country and with any follow-up time. We included studies conducted with patients over 13 years of age, with a confirmed diagnosis of HIV through any direct or indirect confirmatory test, where it was decided to start HAART and who were not previously exposed directly to any antiretroviral drug.

The interventions that were compared were TDF/FTC co-formulations (300/200 mg orally every 24 h), ABC/3TC (600/300 mg orally every 24 h) and ZDV/3TC (300/150 mg orally every 12 h) that would have been performed in direct comparison with each other or with a placebo.

Outcome measures

The outcomes were: (i) mortality; (ii) clinical progression to AIDS (proportion of patients who in the studies have a defined AIDS disease or progress to stage C and/or stage 3 classification of the Centers for Disease Control and Prevention (Atlanta, USA) of 1993 or 2008, after initiating antiretroviral therapy , ; (iii) virological response to antiretroviral therapy defined as the proportion of patients achieving a viral load below 50 copies/mL at 48 and 96 weeks after initiating antiretroviral therapy ; (iv) virological failure (HIV viral load >50 copies/mL 6 months after initiating therapy in people who continue with antiretroviral therapy) ; (v) adherence to treatment (proportion of patients who, at the end of the study, continue with the same initial treatment schedule without interruptions); (vi) immunological failure (CD4 count falling from baseline or persistently less than 100 cells/μL) ; (vii) hypersensitivity reaction to ABC (multiple organ syndrome occurring within the first 6 weeks after initiating ABC treatment) ; (viii) proportion of new cases of Acute Myocardial Infarction (AMI) or Acute Cerebrovascular Disease (CVD) after initiating antiretroviral therapy; ix) bone marrow suppression defined as the proportion of new cases of anemia and/or neutropenia after initiating antiretroviral therapy; x) lactic acidosis (increase of serum lactate >5 mmol/L associated with systemic symptoms) ; (xi) lipodystrophy (increased or decreased subcutaneous fat measured by anthropometry or Dual-energy X-ray absorptiometry - DXA) ; (xii) renal abnormalities (tubulopathies, nephrolithiasis, interstitial nephritis) ; and (xiii) osteopenia (postmenopausal woman or man aged ≥50 years with bone mineral density measured by the DXA T-score -1 to -2.5) osteoporosis (postmenopausal woman or man with ≥50 years with bone mineral density measured by the DXA T-score ≤-2.5 or premenopausal woman or man with <50 years with bone mineral density measured by DXA Z-score ≤-2 and fragility fractures) .

Search methods to identify studies

All searches were conducted without language or country restriction. They were limited to studies on humans, from 1995 (the beginning of HAART) until May 2014.

An electronic search was conducted in the following databases: MEDLINE, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR), Latin American and Caribbean Health Sciences Literature (LILACS), African Index Medicus (AIM), International Clinical Trials Registry Platform (WHO), ClinicalTrials. Furthermore, abstracts, posters, talks given at conferences on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), international HIV conferences, AIDS Clinical Trials Group Network (ACTG) were searched. Searches were conducted in the following journals: New England Journal of Medicine, Journal of the American Medical Association (JAMA), the Lancet, and the Journal of the International AIDS Society. We reviewed the references of all studies found.

The search terms used were "abacavir", "lamivudine", "tenofovir", "emtricitabine", "zidovudine", "randomized controlled trial", "controlled clinical trial", "randomized", "placebo" drug therapy", "randomly", "trial", "groups" (Appendix 1).

Table 9

Search strategy

PubMed Search Line
1	HIV(MeSH) OR HIV-1(MeSH) OR HIV Infections(MeSH)
2	Abacavir(tiab) OR lamivudine(tiab) OR tenofovir(tiab) OR emtricitabine(tiab) OR zidovudine(tiab)
3	1 and 2
4	3 and systematic(sb)
5	HIV-1(MeSH)
6	5 and 2
7	6 AND (randomized controlled trial(pt) OR controlled clinical trial(pt) OR randomized(tiab) OR placebo(tiab) OR drug therapy(sh) OR randomly(tiab) OR trial(tiab) OR groups(tiab)) NOT (animals (mh) NOT humans (mh))
EMBASE Search Line
	'human immunodeficiency virus'/exp and ('abacavir'/exp or 'lamivudine'/exp or 'tenofovir'/exp or 'emtricitabine'/exp or 'zidovudine'/exp) and ((cochrane review)/lim or (systematic review)/lim or (controlled clinical trial)/lim or (randomized controlled trial)/lim or (metaanalysis)/lim)
Cochrane Search Line
	HIV + (abacavir OR lamivudine OR tenofovir OR emtricitabine OR zidovudine)

Selection of studies

The final selection of studies was done by two independent reviewers, both experts in the care of patients with HIV in Colombia and students of epidemiology, with advice from a librarian, expert in health sciences database searches.

Both reviewers assessed all titles and abstracts and excluded those considered irrelevant to the review as they did not meet the inclusion criteria or were duplicates. Subsequently, they evaluated the complete written text of each study to verify the eligibility criteria. Agreement between the two reviewers was assessed using simple kappa statistics, resolving disagreements through discussion between the two.

Selection and handling of variables

Variables -belonging to the following types that were considered relevant for the comparison of the studies and for the measurement of outcomes- were selected: source; eligibility; methods; participants; interventions; outcomes; results; and funding source.

Assessment of risk of bias in studies included

We performed the criteria recommended by Cochrane Collaboration and the Review Manager 5.3 program, which included a review of the random sequence generation, allocation concealment, blinding of participants and personnel, blinding of the outcome assessment, reporting and management of lost data, selective reporting and other potential biases.

Geometry of the network

The geometry of the network was defined according to the direct comparisons found in the studies chosen after meeting the eligibility criteria and a review by the evaluators. If among all the included studies there was at least one direct comparison between each of the evaluated treatments, it was defined that the geometry of the network corresponded to a closed loop .

Measures of treatment effect

After analyzing the type of outcomes studied which correspond to proportions (number of patients with HIV compared to the total number of patients assigned to each treatment) and analyzing the advantages and disadvantages of each measure of the effect -taking into account that relative measures are more consistent than absolute measures as is the ease of interpretation by clinicians , it was defined that the most consistent measure with our outcomes is relative risk, with a respective 95% confidence interval. When the data were extracted, when a reported outcome with continuous measures was found, it was analyzed whether it was possible to extract the means and the standard deviations in order to analyze by means difference.

Analysis methods

Synthesis of data

The estimation of the effect of each outcome was performed initially by meta-analysis of direct comparisons in order to obtain the effect of each combination and to be able to use it later in the network meta-analysis. To that effect, considering that the studies could have reported a small number of occurrences and that the generic method of inverse variance may be less robust in this context, the Mantel Hanzel method was used for dichotomous results, with relative risk as a measure of effect. Similarly, the comparisons were analyzed by random effects analysis, because due to conditions such as variability of the third drug between studies, it cannot be concluded that there is no variation between the size of the effect between studies. In each measurement, clinical heterogeneity was assessed by investigating and comparing the baseline characteristics of the participants included in each study (comparative interventions, age, gender, viral load, CD4+ T lymphocytes count), and heterogeneity (variability in the effects of the intervention) using the statistic I². When clinical or statistical heterogeneity (I² greater than 40%) was found, the variables considered as effect modifiers -defined as those characteristics of the patients or the studies that may be associated with the final effect of the treatment - were evaluated by means of subgroup analysis and if these variables were homogeneous among the comparisons evaluated, a statistical analysis by means of meta-analysis was determined .

The total number of patients exposed in each outcome corresponded to the total number of patients randomly assigned to each comparison, since the analyzes in each study were by intention to treat and in order to preserve the random assignment as an assumption for direct and indirect comparisons.

Indirect comparisons

According to the geometry of the network found and having a priori the possibility that it was closed loop, with a minimum direct comparison available between two interventions, it was put forward that a final analysis for each outcome be performed using the method of mixed comparisons, or Bucher's method of indirect comparisons. These methods have as a fundamental assumption that comparisons occur through a closed loop for mixed comparisons and that the relative efficacy of one treatment is the same in all studies included in the indirect comparison for the Bucher method. Additionally, for their results to be valid, the effect of any treatment must be interchangeable through the other studies in the network. This method has the strength to preserve random assignment .

There are several statistical programs that allow comparisons to be made, and in the case of comparisons with networks, such as ours with three interventions, where the individual studies are comparisons of two branches, simple methods have been designed in Excel sheets for obtaining the results .

Evaluation of inconsistency

In order to carry out indirect comparisons, it is essential that the principles of transitivity be observed, that is, the similarity between the variables modifying the effect and the consistency between the studies, defined as the agreement between the direct and indirect sources of evidence and that it be evaluated statistically by the inconsistency factor through the specific loop approximation.

Evaluation of reporting biases

To evaluate the presence of bias the following strategies were used: funnel plot and prevention of language bias, duplicate publication, location, and citation by strict compliance with the methodology designed for the systematic review.

Subgroup analysis

According to previous knowledge and reports on studies, the main causes of heterogeneity in the effects of each treatment, also defined as effect modifiers, were considered to be the viral load level and the third drug. For this reason, subgroup analysis was performed according to baseline viral load prior to initiating treatment, assessing differences in effects between subgroups with viral loads greater than or equal to 100,000 copies/mL and less than 100,000 copies/mL and the differential response according to the third drug (non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitor, protease inhibitor or integrase inhibitor).

Results

The search identified 5,152 titles from the initial evaluation, of which 4,936 were excluded after the revision of the title, abstract and due to possible duplication. 2,711 were excluded because the therapy evaluated did not correspond to the one included in the review, 1,963 evaluated outcomes not studied in our review, 89 were studies of children, 74 of pregnant women, 40 studied treatments for another pathological condition associated with HIV, 10 corresponded to diagnostic studies and 49 duplicate titles were detected between the databases. The remaining 216 articles were reviewed fully, verifying eligibility criteria. Following this review, we obtained 15 publications corresponding to 7 studies, 5 comparing ABC/3TC vs. TDF/FTC, one ZDV/3TC vs. TDF/FTC and one ABC/3TC vs. ZDV/3TC (Fig. 1).

Figure 1

Flowchart with search results.

The agreement between the two reviewers was evaluated using a simple kappa statistic, obtaining a kappa of 0.9239 (CI 95%: 0.81-1.00). The two disagreements between the reviewers were resolved by discussion between them and there was no need to go to a third reviewer.

After defining the studies included in the meta-analysis, the following network of direct comparisons was obtained, the number indicates the number of studies between each node (Fig. 2).

Figure 2

Evidence Network for Meta-analysis. The numbers between the nodes are equivalent to the number of studies that directly compared the interventions joined by the line.

Evaluation of risk of bias in studies included

The risk of bias according to the domains recommended by the Cochrane Collaboration was evaluated with the following results (Fig. 3). Although some studies were at risk of bias because they had not been blinded and although in the publications the reasons for this were not found, it was considered satisfactory to keep them for the analysis considering that they all fulfilled the condition of adequate random assignment.

Figure 3

The Risk of Bias in the Clinical Trials Included in the Review

Five studies reported results at 48 and/or 96 weeks and two studies had reported results only at 48 weeks at the time of the review. In all studies the random assignment was made on the basis of nucleoside analog reverse-transcriptase inhibitors. Three studies were open-label trials in terms of blinding; others reported double-blind allocation and follow-up. All reported intention-to-treat analysis in their methods and reported the causes of missing data. Three studies assigned efavirenz (EFV) as the third drug in both branches. One study randomly assigned TDF/FTC or ABC/3TC to EFV or atazanavir/ritonavir (ATV/r). A further study assigned ATV/r as the third drug. Finally, one study assigned lopinavir /ritonavir (LPV/r) as the third medication and one more randomized assignment with the entire treatment schedule ABC/3TC plus dolutegravir (DTG) or TDF/FTC plus EFV.

Table 1 presents the baseline characteristics of the patients for each study.

Table 1

Baseline characteristics of patients in each of the studies included.

Study	Publication	Medications used	Number of patients assigned		Age (Median)	Mean (Percentage)	Viral Load (log10)	CD4 (count/µL)
ABC/3TC vs. TDF/FTC 1	Moyle G, Europe, 2013 31	ABC/3TC or TDF/FTC. All accompanied by EFV	ABC/3TC	195	38 (19-70)	83	5.01 (2.88-6.78)	240 (10-610)
	Post F, Europe, 2010 32
			TDF/FTC	197	36 (18-66)	80	5.12 (3.31-6.75)	230 (10-600)
	Stellbrink H, Europe, 2010 20
ABC/3TC vs. TDF/FTC 2	Nishijima T, Japan, 2013 33	ABC/3TC or TDF/FTC. All accompanied by ATV/r	ABC/3TC	54	39 (28.8-44)	98	4.29 (3.92-4.67)	236 (194-301)
			TDF/FTC	55	35 (29-42)	98	4.28 (3.86-4.6)	269 (177-306)
ABC/3TC vs. TDF/FTC 3	Sax P. United States 2009 34	ABC/3TC or TDF/FTC accompanied by EFV or ATV/r	ABC/3TC Efavirenz	465	37 (31-45)	79	4,7 (4.3 - 5.0)	225 (103-324)
	Daar E. United States, 2011 35		ABC/3TC Atazanavir/ritonavir	463	38 (30-45)	84	4.6 (4.3 - 5.1)	236 (72-346)
	Wyatt C, United States, 2014 36		TDF/FTC Efavirenz	464	39 (31-44)	85	4.7 (4.4-4.9)	234 (103-334)
	McComsey G, United States, 2011 37		TDF/FTC Atazanavir/ritonavir	465	39 (31-46)	83	4.7 (4.3-5.1)	224 (87-327)
ABC/3TC vs. TDF/FTC 4	Walmsley S. North America, Europe, Australia. 2013 38	ABC/3TC and Dolutegravir		422	36 (18-68)	84	4.67	334
		TDF/FTC and Efavirenz		422	35 (18-85)	85	4.70	339
ABC/3TC vs. TDF/FTC 5	Smith K, United States, 2009 39	ABC/3TC and Lopinavir/ritonavir		347	38	84	4.90	214
		TDF/FTC and Lopinavir/ritonavir		347	38	80	4.80	193
ABC/3TC vs. ZDV/3TC	DeJesus E, United States, Europe, South and Central America, 2004 40	ABC or ZDV. All also receiving Lamivudine and Efavirenz	ABC/3TC	327	35 (17-74)	80	4.81 (2.29-5.88)	267 (37-1,883)
			ZDV/3TC	327	35 (20-74)	82	4.76 (1.95-5.88)	258 (25-1,198)
ZDV/3TC vs. TDF/FTC	Nicolas A. Europe, United States. 2009 41	ZDV/3TC or TDF/FTC. All accompanied by EFV	ZDV/3TC	258	37	87	5.00	241
	Pozniak A. Europe, United States. 2006 42
	Arribas J. Europe, United States. 2008 43		TDF/FTC	259	36	86	5.00	233
	Gallant J. Europe, United States. 2006 44

'Study' corresponds to the evaluated comparison and 'publication' corresponds to the publications that belonged to the same study. The data, as described in the studies, are presented in medians with their interquartile range. In the boxes where this does not appear, it is due to it not being found in the publication.

Synthesis of results

The results of the direct comparisons are presented in Tables 2 and . No differences were found in mortality in any of the comparisons. Only one study reported the outcome of clinical progression to AIDS, without finding differences between ABC/3TC and ZDV/3TC.

Table 2

Results of Direct Comparisons - Efficacy Outcomes (RR - CI 95%)

	Outcome Studied
Comparison	Clinical progression to AIDS	Proportion of patients with viral load of <50 copies/mL at 48 weeks	Proportion of patients with viral load of <50 copies/mL at 96 weeks	Virological failure
ABC/3TC vs. TDF/FTC	Data were not found	0.98 (0.91-1.06) I² 78%	0.95 (0.92 - 0.98) I² 1%	1.04 (0.68 - 1.61) I² 79%
ABC/3TC vs. ZDV/3TC	1.6 (0.53 - 4.84)	1.01 (0.91 - 1.12)	Only reported at 48 weeks	1.54 (0.78 - 3.04)
ZDV/3TC vs. TDF/FTC	Data were not found	0.88 (0.79 - 0.98)	0.91 (0.8 - 1.04)	1.18 (0.94 - 1.49)

The I² statistic was calculated only for the ABC/3TC vs. TDF/FTC comparison, whose results are deduced from the meta-analysis using the random effects method. The other comparisons had only one study in the direct comparison and the result is deduced from the data extracted from it.

Tabla 3

Results of Direct Comparisons - Safety Outcomes (RR - CI 95%).

	Outcome Studied
Comparison	Mortality at 96 weeks	Hypersensitivity reactions	Proportion of patients with new cases of acute myocardial infarction or acute cerebrovascular event	Bone marrow suppression
ABC/3TC vs. TDF/FTC	1 (0.99-1.00) I² 20%	1.62 (0.32-8.14) I² 85%	1 (1-1) I² 0%	1 (1 - 1) I² 0%
ABC/3TC vs. ZDV/3TC	No deaths reported	9.33 (2.87-30.4)	1 (0.02-50.25)	0.41 (0.17-0.98)
ZDV/3TC vs. TDF/FTC	1.33 (0.30-5.88)	1.20 (0.53-2.72)	1 (0.02-50.02)	2.36 (1.42-3.92)

The I² statistic was calculated only for the ABC/3TC vs. TDF/FTC comparison, whose results are deduced from the meta-analysis using the random effects method. The other comparisons had only one study in the direct comparison and the result is deduced from the data extracted it.

The outcomes of treatment adherence and lactic acidosis were not reported in the studies and therefore were not analyzed. Immunological failure was also not found in the studies, although some reported changes in CD4+ T lymphocytes count from baseline values in medians and in other studies, the type of measurement used was not explained, so it was not possible to do an analysis of difference between means.

With respect to the outcomes, lipodystrophy, renal abnormalities and osteopenia/osteoporosis, were not reported in all studies, or it was done with outcome measurement by different laboratory or clinical methods, and in most, the total of patients allocated was not taken into account but was rather just a subpopulation, which we decided not to analyze due to risk of bias by losing the adequate allocation of confounding variables.

Subgroup analysis

Tables 4, , , and present the results of the analyzes performed by subgroups, according to the value of basal viral load and the third drug. No meta-analysis were performed because in each comparison there was only one study. In the direct comparisons, no statistically significant differences were found between treatments after differentiation by these subgroups.

Table 4

Proportion of patients with viral loads greater than 100,000 copies/mL, the third drug being EFAVIRENZ, presenting the outcome viral load of <50 copies/ml (RR - CI 95%).

Comparison	48 weeks	96 weeks
ABC/3TC vs. TDF/FTC	0.80 (0.64-1.00)	0.90 (0.70-1.15)
ABC/3TC vs. ZDV/3TC	1.00 (0.83-1.19)	Results at 48 weeks
ZDV/3TC vs. TDF/FTC	*	*

* Do not report differentiated events due to viral load

Table 5

Proportion of patients with viral loads less than 100,000 copies/mL, the third drug being EFAVIRENZ, presenting the outcome viral load of <50 copies /mL (RR - CI 95%)

Comparison	48 weeks	96 weeks
ABC/3TC vs. TDF/FTC	0.85 (0.70-1.04)	0.83 (0.63-1.09)
ABC/3TC vs. ZDV/3TC	1.01 (0.89-1.15)	Results at 48 weeks
ZDV/3TC vs. TDF/FTC	*	*

* Do not report differentiated events due to viral load

Table 6

Proportion of patients with viral loads of less than 100,000 copies/mL, the third drug being ATAZANAVIR/RITONAVIR, presenting the outcome viral load of <50 copies/mL (RR - CI 95%).

Comparison	48 weeks	96 weeks
ABC/3TC vs. TDF/FTC	1.03 (0.86-1.24)	0.94 (0.76-1.16)
ABC/3TC vs. ZDV/3TC	*	*
ZDV/3TC vs. TDF/FTC	*	*

* No data were found to measure the outcome

Table 7

Proportion of patients with the third drug LOPINAVIR/RITONAVIR presenting a viral load of <50 copies/ml differentiated by the baseline viral load (RR - CI 95%).

	Viral >100,000 copies/mL		Viral load <100,000 copies/mL
Comparison	48 weeks	96 weeks	Comparison	48 weeks
ABC/3TC vs. TDF/FTC	0.97 (0.83-1.12)	0.97 (0.81-1.15)	1.03 (0.88-1.19)	1.08 (0.90-1.30)
ABC/3TC vs. ZDV/3TC	*	*	*	*
ZDV/3TC vs. TDF/FTC	*	*	*	*

*There were no comparisons with Lopinavir/Ritonavir

Indirect comparisons

Results could be obtained for an indirect comparison between ZDV/3TC vs. TDF/FTC through the common comparator ABC/3TC when the third drug was EFV, for the outcome ratio of patients with viral load of <50 copies/mL at 48 weeks . For this comparison there were no direct comparisons in this subgroup, so the geometry of the network varies with respect to the one initially proposed (Fig. 4). This comparison met the principle of transitivity in terms of factors modifying the effect of baseline viral load and third drug. As we were unable to perform mixed comparisons in the absence of direct comparisons after subgroup analysis between ZDV/3TC and TDF/FTC, we did not calculate the inconsistency factor. Although the meta-analysis of the direct comparison ABC/3TC vs. TDF/FTC showed high statistical heterogeneity (I² = 78%), in the subgroup analysis, only data from a study with this direct comparison were obtained, which allowed indirect comparisons based on a study which compared ABC/3TC with TDF/FTC and a study comparing ABC/3TC vs. ZDV/3TC (Table 8).

Figure 4

Final Network of Evidence for Meta-analysis. The numbers between the nodes are equivalent to the number of studies that directly compared the interventions joined by the line. The continuous lines correspond to direct comparisons, the dashed line corresponds to the indirect comparison undertaken.

Table 8

Indirect comparison between ZDV/3TC and TDF/FTC by means of the common comparator ABC/3TC/EFV for the proportion of patients with the third drug EFAVIRENZ, presenting the outcome viral load of <50 copies/mL at 48 weeks, differentiated by the baseline viral load (RR - CI95%).

	Viral load >100,000 copies/mL	Viral load <100,000 copies/mL
Direct comparisons
ABC/3TC vs. TDF/FTC	0.80 (0.64-1.00)	0.85 (0.70-1.04)
ABC/3TC vs. ZDV/3TC	1.00 (0.83-1.19)	1.01 (0.89-1.15)
Indirect comparison
TDF/FTC vs. ZDV/3TC	1.25 (0.94-1.67)	1.19 (0.94-1.50)

Evaluation of reporting biases

In order to control the reporting biases, the search for information was developed according to the established protocol. In addition, a visual inspection of bias in the report was performed by means of a funnel plot for each outcome (figures are attached in Appendix 2), observing symmetry in all of them but not being able to perform tests for asymmetry for the number of included studies, between 4 to 5 in each meta-analysis performed on the direct comparison ABC/3TC vs. TDF/FTC.

Discussion

Summary of Evidence

The results obtained in this meta-analysis suggest significant differences in effectiveness outcomes (proportion of patients with viral load of <50 copies/mL) when direct comparisons were evaluated between ABC/3TC vs. TDF/FTC at 96 weeks or ZDV/3TC vs. TDF/FTC at 48 weeks, in favor of TDF/FTC. However, all comparisons were assessed by subgroup analysis, as the review of baseline characteristics in each study made it clear that there were differences in the third drug used, which generated clinical heterogeneity that did not allow for these results to be initially concluded as valid.

Similarly, reports of studies undertaken with the evaluated drugs stated that there were differences in outcomes according to the level of viral load of the patient, prior to the start of treatment.

These analyzes showed that in the direct comparisons of ABC/3TC vs. TDF/FTC and ABC/3TC vs. ZDV/3TC, when the third drug was EFV (with viral load higher and lower than 100,000 copies/mL), there were no significant differences in the outcome of virological response at 48 and 96 weeks. These comparisons allowed an indirect comparison between TDF/FTC and ZDV/3TC at 48 weeks, which also did not report significant differences in the same outcome at 48 weeks.

Likewise, no significant differences were found between ABC/3TC and TDF/FTC when the third drug was ATV/r or LPV/r. Only one study reported a group exposed to DTG as the third drug without being able to obtain a comparator.

The way that outcomes were presented in one of the studies (ABC/3TC vs. TDF/FTC 3) did not allow for the number of patients exposed and with HIV to be extracted, which could have increased the total of patients and hence obtained other conclusions or given greater support to those already obtained.

Significant differences were observed in terms of some adverse effects, specifically bone marrow suppression which affects ZDV/3TC by having a higher risk of presenting this effect in comparison to TDF/FTC or ABC/3TC or hypersensitivity reactions with ABC/3TC versus ZDV/3TC.

Network meta-analysis are supported for their proper development in the random assignment of clinical trials comparing medical interventions directly. This compromises an assumption of similarity, that studies should only be combined if they are considered to be clinically and methodologically similar. In network meta-analysis, covariates that act as effect modifiers should be similar across studies, direct evidence should be consistent with indirect evidence and the evaluation of this assumption should be based initially on clinical judgment on how the differences affect the validity of these types of comparisons . Unfortunately, with the data available and the lack of compliance with the assumptions of transitivity and homogeneity, it was only possible to make an indirect comparison for just one of the outcomes studied.

We analyzed the possibility of evaluating heterogeneity between the studies using meta-regression and sensitivity analysis, however, taking into account the scarcity of data when decreasing the number of potentially comparable studies according to the effect modifying factors and the variability in the measures used in each study, it was not necessary to explore it beyond the analysis of subgroups as only one or no study remained for each comparison.

Limitations

Although there are a large number of studies evaluating the interventions analyzed in this review, few met the eligibility criteria to be included in this meta-analysis of controlled clinical trials, and they all had heterogeneity in the selection of the third drug and in the outcomes studied or the definition thereof. Likewise, potential biases were found, specifically regarding the blinding of evaluators or investigators of patient allocation.

It is important to keep in mind that the studies included in the review have results at 48 and 96 weeks, which does not give information beyond this time. Having this information is fundamental for a disease in which the person who suffers it intends to maintain control of it and have an adequate quality of life for many years.

At the same time, the studies reported their outcomes with types of measures that varied between them or with definitions that were not similar in some outcomes, and this limited the extraction of data for statistical analyzes. Furthermore, a broad number of outcomes were proposed to evaluate the safety of the reviewed treatment schedules, which generated several negative outcomes as insufficient information was found in the included studies. Those that did corresponded to sub-studies with a number of patients less than those who received the random assignment in the initial study, and without being able to take these results in a valid form, adequate distribution of confounding variables between the groups could not be assured. From this limitation, new meta-analysis of individual data, with the request and authorization of the authors of the studies, was proposed, in order to standardize the outcome measures and to obtain data with less heterogeneity and to be able to explore the same factor using techniques such as meta-regression and/or sensitivity analysis.

Another limitation is that the current treatment guidelines establish, as a recommended third medication, drugs different from those presented in this review and although this recommendation is based on randomized clinical trials, this allocation was performed with the third drug, leaving the allocation of the inhibitors of reverse-transcriptase at the discretion of the evaluator, which meant they could not be included in this review in an attempt to avoid potential allocation bias and confounding variables.

Finally, all the studies had as baseline the carrying out of genotyping prior to the start of treatment, an examination provides information on if drug resistance mutations are present and based on this; provide the patient with a treatment schedule that has a low probability of failure by virus resistance. In Colombia, the current guidelines do not contemplate conducting this examination at this time, but rather when the first virological failure occurs, a situation that limits the generalizability of the results of the studies analyzed in our country or in countries where the same situation occurs.

Conclusions

We consider that although the results obtained do not show differences between the treatment schedules evaluated in terms of efficacy outcomes, the limitations discussed previously do not allow these data to be definitive. The results raise the need for further studies, such as clinical trials, to help improve treatment recommendations in HIV-infected patients, with an adequate distribution of the effect modifying factors among the groups compared, as well as evaluating a new systematic review with meta-analysis at the level of the individual data, with the respective permission from the researchers of the included studies or model the results for the future time by means of suitable statistical techniques.

Introducción

Han pasado más de 30 años desde el reporte de cinco jóvenes homosexuales con una rara enfermedad, neumonía por Pneumocystis carinii, en tres centros hospitalarios de Los Angeles, Estados Unidos . Varios eventos ocurrieron desde entonces hasta la definición del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) en 1982 . No pasó mucho tiempo para que los pocos casos iniciales se convirtieran en decenas de millones, generando una de las más grandes pandemias de los tiempos modernos .

Para el tratamiento de la infección por VIH se han aprobado 26 medicamentos los cuales han disminuido la mortalidad por la infección. La reducción en los costos iniciales de los medicamentos antirretrovirales, la disponibilidad de medicamentos genéricos y el incremento del financiamiento internacional han marcado la expansión de su uso en países de bajos y medianos ingresos .

Diferentes sociedades en diversos contextos de sistemas de salud, han emitido guías de tratamiento antirretroviral en adultos y adolescentes, con actualización periódica de sus recomendaciones. En la Guía de la Sociedad Europea de SIDA, la de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la de la Sociedad Antiviral Internacional (Estados Unidos), se definen recomendaciones para los esquemas de inicio preferidos, con algunas diferencias entre ellas, pues la guía de la OMS aclara que en los casos en que no se pueda utilizar Tenofovir Disoproxil Fumarato/Emtricitabina (TDF/FTC), se puede utilizar Zidovudina/Lamivudina (AZT/3TC) y que los regímenes que incluyan Abacavir (ABC) no se consideran alternativas preferidas. La Guía Europea establece como esquemas preferidos aquellos que contengan TDF/FTC o Abacavir/Lamivudina (ABC/3TC), aclarando que este último debe utilizarse con precaución en casos con cargas virales mayores de 100,000 copias/mL); finalmente el panel estadounidense recomienda varios esquemas como regímenes iniciales, cada uno con una indicación o una advertencia sobre su uso dependiendo de la carga viral basal, el tercer fármaco escogido en el régimen y las condiciones específicas del paciente que contraindiquen el uso de uno o varios de los medicamentos disponibles, aclarando que la mayoría de los esquemas contienen TDF/FTC o ABC/3TC como columna vertebral del tratamiento -.

En Colombia la atención de los pacientes se hizo con base en la Guía para el manejo del VIH/SIDA basada en la evidencia. En esta se recomendaban la Zidovudina (AZT) más Lamivudina (3TC) como los inhibidores de transcriptasa reversa análogos de nucleósido preferidos ,. En la actualización de 2014 de esta Guía, el régimen AZT/3TC pasó a ser recomendado como régimen alternativo . En otros países de Latinoamérica, como Argentina y Chile las tres combinaciones se mantienen dentro de los regímenes recomendados para el inicio de la terapia ,.

Lo anterior deja claro que existen en el mundo dos regímenes de inhibidores de transcriptasa reversa análogos de nucleósidos preferidos para incluir en los esquemas de inicio de tratamiento antirretroviral (TAR) y que en algunos países, la opción de AZT/3TC sigue siendo contemplada como recomendada o alternativa

Los resultados de las comparaciones directas de la eficacia y seguridad de los regímenes mencionados han mostrado una efectividad similar entre regímenes que contienen TDF/FTC vs AZT/3TC, con diferencias en cuanto a la seguridad de los regímenes, incluso diferenciados por género ,. Otros estudios han encontrado que medicamentos como 3TC y FTC son clínicamente equivalentes . La comparación de las combinaciones de ABC/3TC vs TDF/FTC en algunos estudios mostró una eficacia antiviral similar ,, mientras que en otro se encontró mayor riesgo de falla virológica en los que utilizaron ABC/3TC cuando la carga viral es mayor de 100,000 copias/mL .

En cuanto a la seguridad de los diferentes esquemas, también existen resultados divergentes. Se han reportado diferencias en cuanto a efectos secundarios renales, con incremento en marcadores de disfunción tubular en pacientes que recibieron TDF/FTC ,, sin dejar clara la relevancia clínica de tales hallazgos. De igual manera se observó un mayor impacto en la densidad ósea con los esquemas basados en TDF/FTC comparados con los esquemas basados en ABC/3TC ,.

No existen comparaciones que incluyan estos tres regímenes, por lo que el objetivo de esta investigación fue comparar la eficacia y seguridad de la combinación de AZT/3TC vs ABC/3TC vs TDF/FTC como integrantes del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) en pacientes mayores de 18 años con infección por VIH e indicación de inicio de tratamiento.

Las revisiones sistemáticas de ensayos clínicos con asignación aleatoria se consideran el estándar en las decisiones del cuidado de la salud basadas en la evidencia. Muchas revisiones sistemáticas utilizan metanálisis para combinar resultados cuantitativos y resumir la evidencia disponible. De esta manera, un metanálisis puede mejorar el conocimiento acerca de una estrategia terapéutica aumentando la potencia estadística, la precisión en el tamaño del efecto del tratamiento o resolviendo controversias que surgieron de estudios aparentemente contradictorios. Sin embargo, pueden tener limitaciones que pueden afectar la validez de los resultados obtenidos, en el caso de combinar estudios con características clínicas diferentes entre los participantes en los mismos, o con resultados erróneos si se combinan estudios con riesgo de sesgo, generando un resumen inapropiado. Estas limitaciones deben tenerse en cuenta previo a la realización del metanálisis para un adecuado manejo de dichas limitaciones que lleven a obtener resultados válidos y generalizables . Idealmente los ensayos clínicos deberían comparar simultáneamente todas las intervenciones de interés; sin embargo, tales estudios casi nunca están disponibles. En ausencia de estudios que comprendan una comparación directa, una comparación indirecta podría proveer evidencia útil. De igual manera, la combinación de evidencia directa e indirecta puede fortalecer la evaluación de las intervenciones disponibles .

Materiales y Métodos

Se realizó una revisión sistemática y metanálisis en red en la que se incluyeron ensayos clínicos paralelos con asignación aleatoria, realizados con cualquier propósito (equivalencia, superioridad, no inferioridad), en un solo centro o multicéntricos, en cualquier idioma, en cualquier país y con cualquier tiempo de seguimiento. Se incluyeron estudios realizados con pacientes mayores de 13 años, con diagnóstico confirmado de infección por VIH por medio de cualquier prueba confirmatoria directa o indirecta, en quienes se decidió iniciar TARGA y que no estuvieran expuestos previamente en forma directa a ningún medicamento antirretroviral.

Las intervenciones que se compararon fueron las coformulaciones de TDF/FTC (300/200 mg cada 24 h vía oral), ABC/3TC (600/300 mg cada 24 h vía oral) y AZT/3TC (300/150 mg cada 12 h vía oral) que se hubieran realizado en comparación directa entre ellas o con placebo.

Medidas de desenlace

Los desenlaces fueron: i) mortalidad, ii) progresión clínica a SIDA (proporción de pacientes que en los estudios presentan una enfermedad definitoria de SIDA o progresan al estadio C y/o 3 de la clasificación de los Centros para el control de enfermedades de Atlanta, USA (CDC) de 1993 o 2008, luego de iniciar el tratamiento antirretroviral) ,, iii) respuesta virológica al tratamiento antirretroviral definida como la proporción de pacientes que alcanzaron una carga viral menor a 50 copias/mL a las 48 y 96 semanas, luego de iniciar el tratamiento antirretroviral , iv) falla virológica (carga viral de VIH > 50 copias/mL 6 meses después de iniciar la terapia en personas que se mantienen en tratamiento antirretroviral) , v) adherencia al tratamiento (Proporción de pacientes que al finalizar el tiempo del estudio continúan con el mismo esquema inicial sin interrupciones del mismo), vi) falla inmunológica (conteo de CD4 que cae desde la línea de base o es inferior a 100 células/µL persistentemente) , vii) reacción de hipersensibilidad a ABC (síndrome clínico multiorgánico que se presenta en las primeras 6 semanas luego de iniciar tratamiento con ABC) , viii) proporción de nuevos casos de Infarto Agudo de miocardio (IAM) o Evento cerebrovascular agudo (ECV) luego del inicio del tratamiento antirretroviral, ix) supresión de médula ósea definida como la proporción de nuevos casos de anemia y/o neutropenia luego del inicio del tratamiento antirretroviral, x) acidosis láctica (aumento del lactato sérico >5 mmol/L asociado a síntomas sistémicos) , xi) lipodistrofia (Aumento o disminución de la grasa subcutánea medida por antropometría o absorciometría de rayos x de energía dual - DXA) (26), xii) anormalidades renales (tubulopatías, nefrolitiasis, nefritis intersticial) , y xiii) osteopenia (mujer posmenopaúsica u hombre con ≥ 50 años con densidad mineral ósea medida por T-score en DXA -1 a -2.5) osteoporosis (mujer posmenopaúsica u hombre con ≥50 años con densidad mineral ósea medida por T-score en DXA ≤-2.5 o mujer premenopaúsica u hombre con <50 años con densidad mineral ósea medida por Z-score en DXA ≤-2 y fracturas por fragilidad) .

Métodos de búsqueda para la identificación de estudios

Todas las búsquedas se realizaron sin restricción de idioma o país. Se limitaron a estudios en humanos, desde 1995 (inicio de la TARGA) hasta mayo de 2014.

Se hizo una búsqueda electrónica en las siguientes bases de datos: MEDLINE, EMBASE, Registro Central Cochrane de Ensayos Controlados (CENTRAL), Base de datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas, Literatura Latinoamericana de Ciencias de la Salud (LILACS), Índice Médico Africano, Plataforma de registros internacionales de Ensayos Clínicos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), Clinical Trials. Además se buscaron los resúmenes, pósteres, conferencias presentadas en los congresos sobre retrovirus e infecciones oportunistas (CROI), conferencias internacionales del VIH, AIDS Clinical Trials Group Network (ACTG). Se hizo búsqueda en tablas de contenido de las siguientes revistas: New England Journal of Medicine, Journal of American Medical Association (JAMA), LANCET, Journal of the International AIDS Society, Official Journal of the International AIDS Society. Se realizó revisión de las referencias de todos los estudios encontrados.

Los términos utilizados en la búsqueda fueron "abacavir", "lamivudine", "tenofovir", "emtricitabine", "zidovudine", "randomized controlled trial", "controlled clinical trial", "randomized", "placebo", "drug therapy", "randomly", "trial", "groups" (Anexo 1).

Selección de estudios

La selección final de los estudios la hicieron dos revisores de manera independiente, ambos expertos en la atención de pacientes con VIH en Colombia y estudiantes de Epidemiología, con la asesoría de una bibliotecóloga experta en búsqueda en bases de datos de las ciencias de la salud.

Ambos revisores evaluaron todos los títulos y resúmenes y excluyeron aquellos que se consideraron irrelevantes para la revisión, por no cumplir los criterios de inclusión o por duplicación. Posteriormente realizaron evaluación del texto completo de los estudios para verificar los criterios de elegibilidad. El acuerdo entre los dos revisores se evaluó mediante estadístico kappa simple, resolviendo los desacuerdos mediante discusión entre ambos.

Extracción y manejo de las variables

Se extrajeron todas las variables que se consideraron relevantes para la comparación de los estudios y medición de los desenlaces, pertenecientes a los siguientes tipos: fuente, elegibilidad, métodos, participantes, intervenciones, desenlaces, resultados, fuente de financiación.

Evaluación del riesgo de sesgo en los estudios incluidos

Se realizó mediante los criterios recomendados por la Colaboración Cochrane y mediante el programa Review Manager 5.3, que incluyen revisión de la generación de la secuencia de asignación aleatoria, ocultamiento de la asignación, cegamiento del personal participante y los pacientes, cegamiento de la evaluación del desenlace, reporte y manejo de los datos perdidos, reporte selectivo, otros sesgos potenciales.

Geometría de la red

Se definió de acuerdo con las comparaciones directas encontradas en los estudios elegidos luego de cumplir con los criterios de elegibilidad, revisión por evaluadores. Si entre todos los estudios incluidos existió al menos una comparación directa entre cada uno de los tratamientos evaluados, se definió que la geometría de la red correspondió a un asa cerrada .

Medidas del efecto del tratamiento

Luego de analizar el tipo de desenlaces estudiados, que corresponden a proporciones (número de pacientes con el evento comparado frente al número total de pacientes asignados a cada tratamiento) y de analizar las ventajas y desventajas de cada medida del efecto, y teniendo en cuenta que las medidas relativas son más consistentes que las medidas absolutas, así como la facilidad de interpretación por los clínicos , se definió que la medida más consistente con nuestros desenlaces es el riesgo relativo, con su respectivo intervalo de confianza del 95%. Al realizar la extracción de los datos, cuando se encontró un desenlace reportado con medidas continuas, se analizó si era posible extraer las medias y las desviaciones estándar con el fin de analizar mediante diferencia de medias.

Métodos de análisis

Síntesis de los datos

La estimación del efecto de cada desenlace se realizó inicialmente mediante metanálisis de comparaciones directas, con el fin de obtener el efecto de cada combinación y poder utilizarlo posteriormente en el metanálisis en red. Para tal efecto, teniendo en cuenta que los estudios podían haber reportado una cantidad escasa de sucesos y que el método genérico de inverso de la varianza puede ser menos robusto en este contexto, se utilizó el método de Mantel - Hanzel para resultados dicotómicos, con riesgo relativo como medida del efecto. De igual manera se analizaron las comparaciones mediante análisis de efectos aleatorios, pues debido a condiciones como la variabilidad del tercer medicamento entre estudios, no se puede concluir que no haya variación entre los tamaños del efecto entre los estudios. En cada medición se realizó evaluación de la heterogeneidad clínica, mediante investigación y comparación de la diversidad en las características basales de los participantes (intervenciones comparadas, edad, género, carga viral, recuento de linfocitos T CD4+) incluidos en cada estudio y de la heterogeneidad estadística (variabilidad en los efectos de la intervención) mediante el estadístico I². Cuando se encontró que existía heterogeneidad clínica o estadística (I² mayor del 40%) se evaluó mediante análisis de subgrupos por las variables consideradas modificadoras del efecto, definidas como aquellas características de los pacientes o de los estudios que pueden estar asociadas con el efecto final del tratamiento y si dichas variables eran homogéneas entre las comparaciones evaluados, se definió realizar un análisis estadístico mediante metanálisis .

El total de pacientes expuestos en cada desenlace correspondió al total de pacientes asignados aleatoriamente a cada comparación, puesto que los análisis en cada estudio fueron por intención a tratar y con el fin de conservar la asignación aleatoria como supuesto para realizar las comparaciones directas e indirectas

Comparaciones indirectas

De acuerdo con la geometría de la red encontrada y teniendo a priori la posibilidad que fuera de asa cerrada, con mínimo una comparación directa disponible entre dos intervenciones, se propuso realizar el análisis final para cada desenlace mediante el método de comparaciones mixtas o el método de comparaciones indirectas de Bucher, los cuales tienen como supuesto fundamental que las comparaciones ocurren a través de un asa cerrada para las comparaciones mixtas y que la eficacia relativa de un tratamiento es la misma en todos los estudios incluidos en la comparación indirecta para el método de Bucher. Además, para que sus resultados sean válidos, el efecto de cualquier tratamiento debe ser intercambiable a través de los demás estudios de la red. Este método tiene la fortaleza de preservar la asignación aleatoria .

Existen diversos programas estadísticos que permiten realizar este tipo de comparaciones y para el caso de comparaciones con redes como la nuestra con 3 intervenciones, donde los estudios individuales son comparaciones de dos brazos, se han diseñado métodos sencillos en hojas de Excel para la obtención de los resultados

Evaluación de la inconsistencia

Para realizar las comparaciones indirectas es fundamental que se cumplan los principios de transitividad, que son la similitud en cuanto a las variables modificadoras del efecto y la consistencia entre los estudios, definida como el acuerdo entre las fuentes directas e indirectas de la evidencia y que se evalúa estadísticamente mediante el factor de inconsistencia a través de la aproximación específica de asa.

Evaluación de sesgos de reporte

Para evaluar la presencia de sesgos se utilizaron las siguientes estrategias: gráfico de embudo y prevención de los sesgos de idioma, publicación duplicada, ubicación, citación, mediante el cumplimiento estricto de la metodología diseñada para la revisión sistemática.

Análisis de subgrupos

De acuerdo con el conocimiento previo y reportes en estudios, se consideró que las principales causas de heterogeneidad en los efectos de cada tratamiento, definidos igualmente como modificadores del efecto, son el nivel de carga viral y el tercer fármaco. Por tal motivo, se realizaron análisis de subgrupos de acuerdo con el nivel basal de carga viral antes del inicio del tratamiento, evaluando las diferencias en los efectos entre los subgrupos con cargas virales mayores o iguales a 100,000 copias/mL y menores de 100,000 copias/mL y la respuesta diferencial de acuerdo al tercer fármaco (inhibidor de transcriptasa reversa no nucleósido, inhibidor de proteasa o inhibidor de integrasa)

Resultados

La búsqueda identificó 5,152 títulos para su evaluación inicial, de los que se excluyeron 4,936 luego de la revisión del título, resumen y posible duplicación. Fueron excluidos 2,711 debido a que la terapia evaluada no correspondía a la incluida en la revisión, 1,963 evaluaban desenlaces no estudiados en nuestra revisión, 89 fueron estudios realizados en niños, 74 en gestantes, 40 estudiaban tratamientos para otra condición patológica asociada al VIH, 10 correspondieron a estudios de diagnóstico y se detectaron 49 títulos duplicados entre las bases de datos. Los 216 artículos restantes fueron revisados en su texto completo verificando criterios de elegibilidad. Luego de esta revisión, se obtuvieron 15 publicaciones correspondientes a 7 estudios, 5 comparando ABC/3TC vs TDF/FTC, uno AZT/3TC vs TDF/FTC y uno ABC/3TC vs AZT/3TC (Fig. 1).

Figura 1

Flujograma con los resultados de la búsqueda

El acuerdo entre los dos revisores se evaluó mediante un estadístico kappa simple, obteniendo un kappa de 0.9239 (IC 95%: 0.81-1.00). Los dos desacuerdos entre los revisores se resolvieron mediante discusión entre los mismos y no hubo necesidad de acudir a un tercer revisor.

Luego de definir los estudios incluidos en el metanálisis se obtuvo la siguiente red de comparaciones directas, el número indica la cantidad de estudios entre cada nodo (Fig. 2)

Figura 2

Red de evidencia para el metanálisis. Los números entre los nodos equivalen a la cantidad de estudios que compararon en forma directa las intervenciones unidas por la línea

Se evaluó el riesgo de sesgos de acuerdo a los dominios recomendados por la colaboración Cochrane, con los siguientes resultados (Fig. 3). A pesar que algunos estudios tenían riesgo de sesgos porque no habían sido cegados y aunque en las publicaciones no se encontraron las razones de ello, se consideró dejarlos para el análisis teniendo en cuenta que cumplieron la condición de asignación aleatoria adecuada en todos ellos.

Figura 3

Riesgo de sesgo en estudios incluidos en el metanálisis.

Cinco estudios reportaron resultados a 48 y/o 96 semanas y dos estudios tenían reporte de resultados sólo a las 48 semanas al momento de realizar la revisión. En todos los estudios la asignación aleatoria se hizo con base en los inhibidores de transcriptasa reversa análogos de nucleósido. Tres estudios fueron de etiqueta abierta en cuanto a su cegamiento, los demás reportaron doble ciego en la asignación y seguimiento. Todos reportaron en sus métodos análisis por intención a tratar y reportaron las causas de los datos perdidos. Tres estudios asignaron como tercer medicamento a Efavirenz (EFV) en ambos brazos. Un estudio asignó aleatoriamente, además de TDF/FTC o ABC/3TC a EFV o Atazanavir/ritonavir (ATV/r). Un estudio más asignó como tercer medicamento a ATV/r. Finalmente, un estudio asignó como tercer medicamento a Lopinavir/ritonavir (LPV/r) y uno más realizó la asignación aleatoria con el esquema completo, ABC/3TC más Dolutegravir (DTG) o TDF/FTC más EFV.

En la Tabla 1 se presentan las características basales de los pacientes para cada estudio

Tabla 1

Características basales de los pacientes en cada uno de los estudios incluidos.

Estudio	Publicación	Medicamentos utilizados	Número pacientes asignados		Edad (Mediana)	Hombres (Porcentaje)	Carga viral (Log10)	CD4 (recuento/µL)
ABC/3TC vs TDF/FTC 1	Moyle G, Europa, 2013 (31)	ABC/3TC o TDF/FTC. Todos acompañados con EFV	ABC/3TC	195	38 (19-70)	83%	5.01 (2.88-6.78)	240 (10-610)
	Post F, Europa, 2010 (32)
			TDF/FTC	197	36 (18-66)	80%	5.12 (3.31-6.75)	230 (10-600)
	Stellbrink H, Europa, 2010 (20)
ABC/3TC vs TDF/FTC 2	Nishijima T, Japón, 2013 (33)	ABC/3TC o TDF/FTC. Todos acompañados de ATV/r	ABC/3TC	54	39 (28.8-44)	98.1%	4.29 (3.92-4.67)	236.5 (194-301.3)
			TDF/FTC	55	35 (29-42)	98.2%	4.28 (3.86 - 4.6)	269 (177-306)
ABC/3TC vs TDF/FTC 3	Sax P. Estados Unidos, 2009 (34)	ABC/3TC o TDF/FTC acompañados de EFV o ATV/r	ABC/3TC Efavirenz	465	37 (31-45)	79%	4.7 (4.3-5.0)	225 (103-324)
	Daar E. Estados Unidos, 2011 (35)		ABC/3TC Atazanavir/ritonavir	463	38 (30-45)	84%	4.6 (4.3-5.1)	236 (72-346)
	Wyatt C, Estados Unidos, 2014 (36)		TDF/FTC Efavirenz	464	39 (31-44)	85%	4.7 (4.4-4.9)	234 (103-334)
	McComsey G, Estados Unidos, 2011 (37)		TDF/FTC Atazanavir/ritonavir	465	39 (31-46)	83%	4.7 (4.3-5.1)	224 (87-327)
ABC/3TC vs TDF/FTC 4	Walmsley S. Norteamérica, Europa, Australia. 2013 (38)	ABC/3TC más Dolutegravir		422	36 (18-68)	84%	4.67	334.5
		TDF/FTC más Efavirenz		422	35 (18-85)	85%	4.7	339
ABC/3TC vs TDF/FTC 5	Smith K, Estados Unidos, 2009 (39)	ABC/3TC más Lopinavir/ritonavir		347	38	84%	4.9	214
		TDF/FTC más Lopinavir/ritonavir		347	38	80%	4,8	193
ABC/3TC vs AZT/3TC	DeJesus E, Estados Unidos, Europa, Sur y Centro América, 2004 (40)	ABC o AZT. Todos recibiendo además Lamivudina y Efavirenz	ABC/3TC	327	35 (17-74)	80%	4.81 (2.29-5.88)	267 (37-1883)
			AZT/3TC	327	35 (20-74)	82%	4.76 (1.95-5.88)	258 (25-1,198)
AZT/3TC vs TDF/FTC	Nicolas A. Europa, Estados Unidos. 2009 (41)	AZT/3TC o TDF/FTC. Todos acompañados de EFV	AZT/3TC	258	37	87%	5.00	241
	Pozniak A. Europa, Estados Unidos. 2006 (42)
	Arribas J. Europa, Estados Unidos. 2008 (43)		TDF/FTC	259	rowspan="2"36	86%	5.00	233
	Gallant J. Europa, Estados Unidos. 2006 (44)

El estudio corresponde a la comparación evaluada y publicación corresponde a las publicaciones que pertenecían al mismo estudio. Los datos, de acuerdo a lo descrito en los estudios se presentan en medianas con su rango intercuartil, en las casillas que este no se presenta se debe a que no se encontró en la publicación

Síntesis de los resultados

Los resultados de las comparaciones directas se presentan en las Tablas 2 y . No se encontraron diferencias en cuanto a mortalidad en ninguna de las comparaciones. Sólo un estudio reportó el desenlace de progresión clínica a SIDA, sin encontrar diferencias entre ABC/3TC y AZT/3TC.

Tabla 2

Resultados de las comparaciones directas - Desenlaces de eficacia (RR - IC 95%)

	Desenlace estudiado
Comparación	Progresión clínica a sida	Proporción de pacientes con carga viral <50 copias/mL a las 48 semanas	Proporción de pacientes con carga viral >50 copias/mL a las 96 semanas	Falla virológica
ABC/3TC vs TDF/FTC	No se encontraron datos	0.98 (0.91-1.06) I² 78%	0.95 (0.92-0.98) I² 1%	1.04 (0.68-1.61) I² 79%
ABC/3TC vs AZT/3TC	1.6 (0.53-4.84)	1.01 (0.91-1.12)	Sólo tiene reporte a las 48 semanas	1.54 (0.78-3.04)
AZT/3TC vs TDF/FTC	No se encontraron datos	0.88 (0.79-0.98)	0-91 (0.80 - 1.04)	1.18 (0.94-1.49)

El estadístico I² se calculó sólo para la comparación ABC/3TC vs TDF/FTC, cuyos resultados se deducen de la realización de metanálisis con el método de efectos aleatorios. Las demás comparaciones sólo tenían un estudio en la comparación directa y el resultado se deduce de los datos extraídos del mismo.

Tabla 3

Resultados de las comparaciones directas - Desenlaces de seguridad (RR - IC 95%).

	Desenlace estudiado
Comparación	Mortalidad 96 semanas	Reacciones de hipersensibilidad	Proporción de pacientes con nuevos casos de infarto agudo del miocardio o evento cerebrovascular agudo	Supresión de médula ósea
ABC/3TC vs TDF/FTC	1.00 (0.99-1.00) I² 20%	1.62 (0.32-8,14) I² 85%	1 (1-1) I² 0%	1 (1-1) I² 0%
ABC/3TC vs AZT/3TC	No reportaron muertes	9,33 (2,87 - 30,4)	1.00 (0.02-50.25)	0.41 (0.17-0.98)
AZT/3TC vs TDF/FTC	1,33 (0,3 - 5,88)	1,2 (0,53 - 2,72)	1.00 (0.02-50.02)	2.36 (1.42-3.92)

El estadístico I² se calculó sólo para la comparación ABC/3TC vs TDF/FTC, cuyos resultados se deducen de la realización de metanálisis con el método de efectos aleatorios. Las demás comparaciones sólo tenían un estudio en la comparación directa y el resultado se deduce de los datos extraídos del mismo.

Los desenlaces de adherencia al tratamiento y acidosis láctica no fueron reportados en los estudios por lo cual no se analizaron. La falla inmunológica, tampoco se encontró en los estudios, aunque algunos informaron el cambio en el recuento de linfocitos CD4+ desde el valor basal en medianas y en otros no se explicaba el tipo de medida utilizada, por lo cual no fue posible hacer el análisis de diferencia de medias.

Con respecto a los desenlaces lipodistrofia, anormalidades renales, osteopenia/osteoporosis, tampoco fueron reportados en todos los estudios, o se hizo con medición del desenlace por diferentes métodos de laboratorio o clínicos y en la mayoría no se tuvieron en cuenta al total de los pacientes asignados sino a una subpoblación, que decidimos no analizar por el riesgo de sesgo al perder la asignación adecuada de las variables confusoras.

Análisis de subgrupos

En las Tablas 4, , y se presentan los resultados de los análisis realizados por subgrupos, de acuerdo con el valor de carga viral basal y tercer fármaco. No se realizaron metanálisis porque en cada comparación solo había un estudio. En las comparaciones directas no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los tratamientos luego de diferenciar por estos subgrupos.

Tabla 4

Proporción de pacientes con carga viral >100,000 copias/mL y tercer fármaco EFAVIRENZ, que presentan el desenlace carga viral <50 copias/mL (RR-IC 95%)

Comparación	48 semanas	96 semanas
ABC/3TC vs TDF/FTC	0.80 (0.64-1.00)	0.90 (0.70-1.15)
ABC/3TC vs AZT/3TC	1.00 (0.83-1.19)	Resultados a 48 semanas
AZT/3TC vs TDF/FTC	*	*

* No reportan eventos diferenciados por carga viral

Tabla 5

Proporción de pacientes con carga viral <100,000 copias/mL y tercer fármaco EFAVIRENZ, que presentan el desenlace carga viral <50 copias/mL (RR - IC 95%)

Comparación	48 semanas	96 semanas
ABC/3TC vs TDF/FTC	0.85 (0.70-1.04)	0.83 (0.63-1.09)
ABC/3TC vs AZT/3TC	1.01 (0.89-1.15)	Resultados a 48 semanas
AZT/3TC vs TDF/FTC	*	*

* No reportan eventos diferenciados por carga viral

Tabla 6

Proporción de pacientes con carga viral <100,000 copias/mL y tercer fármaco ATAZANAVIR/RITONAVIR, que presentan el desenlace carga viral <50 copias/mL (RR-IC 95%)

Comparación	48 semanas	96 semanas
ABC/3TC vs TDF/FTC	1.03 (0.86-1.24)	0.94 (0.76-1.16)
ABC/3TC vs AZT/3TC	*	*
AZT/3TC vs TDF/FTC	*	*

* No se encontraron datos para medir el desenlace

Tabla 7

Proporción de pacientes con tercer fármaco LOPINAVIR/RITONAVIR que presentan el desenlace carga viral <50 copias/mL diferenciados por el nivel de carga viral basal (RR-IC 95%)

	Carga viral >100,000 copias/mL			Carga viral <100,000 copias/mL
Comparación	48 semanas	96 semanas	Comparación	48 semanas
ABC/3TC vs TDF/FTC	0.97 (0.83-1.12)	0.97 (0.81-1.15)	1.03 (0.88-1.19)	1.08 (0.90-1.30)
ABC/3TC vs AZT/3TC	*	*	*	*
AZT/3TC vs TDF/FTC	*	*	*	*

* No hubo comparaciones con Lopinavir/Ritonavir

Comparaciones indirectas

Se pudieron obtener resultados para realizar una comparación indirecta entre AZT/3TC vs TDF/FTC por medio del comparador común ABC/3TC cuando el tercer fármaco fue EFV, para el desenlace proporción de pacientes con carga viral <50 copias/mL a las 48 semanas. Para esta comparación no hubo comparaciones directas en este subgrupo, por lo cual la geometría de la red varía con respecto a la inicialmente planteada (Fig. 4). Esta comparación cumplió el principio de transitividad en cuanto a los factores modificadores del efecto nivel de carga viral basal y tercer medicamento. Al no poder realizar comparaciones mixtas (por ausencia de comparaciones directas luego del análisis de subgrupos, entre AZT/3TC y TDF/FTC, no se calculó el factor de inconsistencia. Aunque el metanálisis que se hizo de la comparación directa ABC/3TC vs TDF/FTC presentó alta heterogeneidad estadística (I²= 78%) mediante el análisis de subgrupos sólo se obtuvieron datos de un estudio con esta comparación directa, lo que permitió realizar las comparaciones indirectas basados en un estudio que comparó ABC/3TC con TDF/FTC y un estudio que comparó ABC/3TC vs AZT/3TC (Tabla 8).

Figura 4

Red final de evidencia para el metanálisis. Los números entre los nodos equivalen a la cantidad de estudios que compararon en forma directa las intervenciones unidas por la línea. Las líneas continuas corresponden a comparaciones directas, la línea discontinuas corresponden a la comparación indirecta realizada.

Tabla 8

Comparación indirecta entre AZT/3TC Y TDF/FTC mediante el comparador común ABC/3TC/EFV para la proporción de pacientes con tercer fármaco EFAVIRENZ que presentan el desenlace carga viral < 50 copias/mL a las 48 semanas, diferenciados por el nivel de carga viral basal (RR - IC 95%).

	Carga viral >100,000 copias/mL	Carga viral <100,000 copias/mL
Comparaciónes directas
ABC/3TC vs TDF/FTC	0.80 (0.64-1.00)	0.85 (0.70-1.04)
ABC/3TC vs AZT/3TC	1.00 (0.83-1.19)	1.01 (0.89 -1.15)
Comparación indirecta
TDF/FTC vs AZT/3TC	1.25 (0.94-1.67)	1.19 (0.94-1.50)

Evaluación de sesgos de reporte

Con el fin de controlar los sesgos de reporte se desarrolló la búsqueda de información de acuerdo al protocolo establecido. Además se realizó inspección visual de sesgo del informe mediante gráfico de embudo para cada desenlace (se adjuntan las Figuras en el Anexo 2, observando simetría en todos, pero sin poder realizar pruebas para asimetría por el número de estudios incluidos, entre 4 a 5 en cada metanálisis realizado en la comparación directa ABC/3TC vs TDF/FTC.

Discusión

Resumen de la evidencia

Los resultados obtenidos en este metanálisis sugieren diferencias significativas en cuanto a los desenlaces de efectividad (proporción de pacientes con carga viral < 50 copias/mL) cuando se evaluaron comparaciones directas entre ABC/3TC vs TDF/FTC a las 96 semanas o AZT/3TC vs TDF/FTC a las 48 semanas, en favor de TDF/FTC. Sin embargo, todas las comparaciones se evaluaron mediante análisis de subgrupos, pues la revisión de las características basales en cada estudio, dejó claro que existían diferencias en cuanto al tercer medicamento utilizado, lo cual generó heterogeneidad clínica que no permitió concluir estos resultados como válidos inicialmente.

De la misma manera, reportes en estudios realizados con los medicamentos evaluados reportaron que existían diferencias en los desenlaces de acuerdo al nivel de carga viral del paciente, previo al inicio del tratamiento.

Mediante estos análisis se encontró que en las comparaciones directas de ABC/3TC vs TDF/FTC y ABC/3TC vs AZT/3TC, cuando el tercer fármaco fue EFV (con carga viral mayor y menor de 100.000 copias/mL), no hubo diferencias significativas en cuanto al desenlace de respuesta virológica a las 48 y 96 semanas. Estas comparaciones permitieron realizar una comparación indirecta entre TDF/FTC y AZT/3TC a las 48 semanas, que tampoco reportó diferencias significativas en el mismo desenlace a las 48 semanas.

De igual manera, no se encontraron diferencias significativas entre ABC/3TC y TDF/FTC cuando el tercer fármaco fue ATV/r o LPV/r. Sólo un estudio reportó un grupo expuesto a DTG como tercer fármaco sin poder obtener un comparador.

La forma de presentar los desenlaces en uno de los estudios (ABC/3TC vs TDF/FTC 3) no permitió extraer el número de pacientes expuestos y con el evento, lo cual pudo haber aumentado el total de pacientes y obtener otras conclusiones o darle mayor soporte a las ya obtenidas.

Se obtuvieron diferencias significativas en cuanto a algunos efectos adversos, específicamente supresión de médula ósea que afecta a AZT/3TC por tener mayor riesgo de presentarlo en comparación con TDF/FTC o ABC/3TC o reacciones de hipersensibilidad con ABC/3TC frente a AZT/3TC.

Los metanálisis en red se apoyan para su desarrollo adecuado en la asignación aleatoria de los ensayos clínicos que comparan las intervenciones médicas en forma directa. Lo anterior compromete un supuesto de similitud, mediante el cual sólo deben combinarse estudios si se considera que son clínica y metodológicamente similares. En los metanálisis en red las covariables que actúan como modificadoras del efecto, deben ser similares entre los estudios, la evidencia directa debe ser consistente con la evidencia indirecta y la evaluación de este supuesto debe basarse inicialmente en el juicio clínico sobre cómo afectan las diferencias la validez de este tipo de comparaciones . Lamentablemente, con los datos disponibles y la falta de cumplimiento de los supuestos de transitividad y homogeneidad, sólo fue posible realizar una comparación indirecta para un solo desenlace estudiado.

Se analizó la posibilidad de evaluar la heterogeneidad entre los estudios mediante metarregresión y análisis de sensibilidad, sin embargo, teniendo en cuenta la escasez de datos al disminuir el número de estudios potencialmente comparables de acuerdo con los factores de modificadores del efecto y a la variabilidad en las medidas resumen utilizadas en cada estudio, no fue necesario explorarla más allá del análisis de subgrupos, pues al realizarlo sólo quedó uno o ningún estudio para cada comparación.

Limitaciones

Si bien existe una gran cantidad de estudios que evalúan las intervenciones analizadas en esta revisión, pocos cumplieron con los criterios de elegibilidad para incluirse en este metanálisis de ensayos clínicos controlados y los mismos presentaron heterogeneidad en cuanto a la selección del tercer medicamento y en cuanto a los desenlaces estudiados o la definición de los mismos. De igual manera se encontraron potenciales sesgos en los mismos, específicamente en cuanto al cegamiento de los evaluadores o investigadores de la asignación de los pacientes.

Es importante tener en cuenta que los estudios incluidos en la revisión tienen resultados a 48 y 96 semanas, lo cual no da información más allá de este tiempo, y conocerla es fundamental para una enfermedad en la cual se pretende que la persona que la padece mantenga el control de la misma y una adecuada calidad de vida durante muchos años.

Al mismo tiempo, los estudios reportaron sus desenlaces con tipos de mediciones que variaron entre los mismos o con definiciones que no fueron similares en algunos desenlaces, lo que limitó la extracción de datos para los análisis estadísticos. Además, se planteó un número amplio de desenlaces para evaluar la seguridad de los esquemas revisados, lo cual generó varios desenlaces negativos al no encontrarse suficiente información en los estudios incluidos y los que lo hicieron, correspondieron a subestudios con un número de pacientes menor a los que recibían la asignación aleatoria en el estudio inicial, sin poder tomar de una manera válida estos resultados pues no se podía asegurar una adecuada distribución de variables de confusión entre los grupos comparados. Se planteó a partir de esta limitación, realizar en un futuro, un nuevo metanálisis de datos individuales, con solicitud y autorización de los autores de los estudios, con el fin de estandarizar las medidas de desenlace y poder realizar obtener datos con menor heterogeneidad y poder explorar la misma mediante técnicas como la metarregresión y/o el análisis de sensibilidad.

Otra limitación es que las guías de tratamiento actual establecen como tercer medicamento recomendado fármacos diferentes a los presentados en esta revisión y que si bien esta recomendación se basa en ensayos clínicos con asignación aleatoria, dicha asignación se realizó a partir del tercer fármaco dejando la asignación de los inhibidores de transcriptasa reversa a criterio del evaluador lo que no permitió incluirlos en esta revisión para evitar potenciales sesgos de asignación y con variables de confusión.

Por último, todos los estudios tuvieron como característica basal la realización de genotipificación previa al inicio del tratamiento, examen que permite conocer la presencia de mutaciones de resistencia a los medicamentos y con esto proveer al paciente un esquema de tratamiento con baja probabilidad de fallar por resistencia del virus. En Colombia, la guía actual no contempla la realización de este examen en este momento, sino cuando se presente la primera falla virológica, situación que limita la generalizabilidad de los resultados de los estudios analizados en nuestro país o en países donde se presente la misma situación.

Conclusiones

Consideramos que si bien, los resultados obtenidos no muestran diferencias entre los esquemas evaluados en cuanto a desenlaces de eficacia, las limitaciones discutidas previamente no permiten que estos datos sean definitivos. Los resultados plantean la necesidad de realizar nuevos estudios que ayuden a mejorar las recomendaciones de tratamiento en los pacientes infectados por el VIH, como ensayos clínicos, con una adecuada distribución de los factores modificadores del efecto entre los grupos comparados, así como evaluar la realización de una nueva revisión sistemática con metanálisis al nivel del dato individual, con el respectivo permiso de los investigadores de los estudios incluidos o modelar los resultados en el tiempo futuro mediante técnicas estadísticas adecuadas.