[Clinical features of hereditary stomatocytosis: 12 cases report and literatures review].

遗传性口型红细胞增多症（hereditary stomatocytosis，HST）是一种常染色体显性遗传性溶血性疾病，特点为外周血出现较多口型红细胞。Lock等[1]于1961年首次报道并命名，HST发病率不详，我国自1983年以来有少数病例报告[2]。HST临床上表现为黄疸、脾脏大及不同程度的贫血，其红细胞形态特点容易被忽视，造成误诊和漏诊。笔者总结我院2011年1月至2015年12月收治的12例HST患者的临床特征，报道如下。

病例与方法

1．病例：2011年1月至2015年12月我院明确诊断的HST患者12例，诊断标准参照文献[3]，满足以下条件：①具有不同程度的贫血、黄疸及脾脏肿大；②血常规和骨髓象符合溶血性贫血，外周血涂片可见较多口型红细胞（占红细胞5%以上）；③排除其他可伴口型细胞的疾病：地中海贫血、肝脏疾病、肌强直症，氯丙嗪、奎尼丁、长春碱等药物治疗后，铅中毒，酒精中毒等。

2．血象及骨髓象检查：包括全血细胞计数、外周血涂片，所有患者均行骨髓涂片及骨髓活检检查。

3．溶血相关检查：生化全套、红细胞渗透脆性（EOF）试验、酸化甘油溶血试验（AGLT50）、Coombs'试验、Ham试验、冷凝集素试验、变性珠蛋白小体（Heniz）、HbA2及HbF检测、血红蛋白电泳、血红蛋白醋酸纤维膜电泳及消化系统超声检查。

4．红细胞酶水平测定：参照国际血液学标准化委员会（ICHS）推荐方法[4]测定红细胞嘧啶5-核苷酸酶（P5′N）、PK及葡萄糖6磷酸脱氢酶（G-6-PD）活性。

结果

1．一般资料：12例HST患者中男性4例，女性8例，中位发病年龄20.5（1~35）岁（表1）。1例有阳性家族史；1例有短暂输血史。

表1

12例遗传性口型红细胞增多症的临床特征

例号	性别	年龄（岁）	HGB（g/L）	Ret（%）	MCV（fl）	MCH（pg）	MCHC（g/L）	TBIL（µmol/L）	IBIL（µmol/L）	AGLT50（s）	脾脏长径（cm）
1	女	18	95	23.31	130.3	41.7	320	127.9	72.0	290	/
2	男	24	76	25.03	132.4	55.9	422	88.8	41.8	50	11.4
3	女	14	107	11.40	99.4	34.0	342	51.4	40.3	290	16.7
4	女	30	66	17.08	122.2	36.7	300	/	/	70	15.9
5	女	4	88	12.30	95.6	32.2	337	26.4	15.1	290	8.1
6	男	31	141	6.89	109.8	34.4	313	93.5	80.1	290	15.4
7	男	36	104	6.79	90.3	32.5	360	29.9	18.3	70	13.8
8	女	19	106	6.98	95.0	35.0	368	167.1	155.9	40	13.6
9	女	23	106	8.73	91.9	30.7	334	95.1	49.0	90	14.1
10	女	19	119	3.59	97.8	32.5	332	66.6	33.1	290	15.4
11	女	37	114	2.79	96.5	31.0	321	58.8	47.8	230	13.4
12	男	52	127	10.13	99.2	34.4	347	101.9	89.0	60	17.3

注：Ret：网织红细胞；MCV：平均红细胞体积；MCH：红细胞平均血红蛋白量；MCHC：红细胞平均血红蛋白浓度；TBIL：总胆红素；IBIL：间接胆红素；AGLT50：酸化甘油溶血试验。/：无数据

2．临床表现：12例患者均有不同程度皮肤、巩膜黄染及脾脏肿大，10例患者起病时有不同程度乏力、尿色加深，其他症状包括：胆结石（4例），腹痛、腹胀（2例），2例行脾切除术。

3．实验室检查特征：12例患者中10例患者贫血，中位HGB 106（66~141）g/L，白细胞及血小板计数均在正常值范围，中位网织红细胞比例0.094（0.028~0.250），中位网织红细胞绝对计数304.3（102.7~531.5）×109/L，中位平均红细胞体积（MCV）98.5（91.9~132.4）fl，中位红细胞平均血红蛋白量（MCH）34.2（31.0~55.9）pg，中位红细胞平均血红蛋白浓度（MCHC）335.5（300~422）g/L，中位总胆红素（TBIL）88.8（26.4~170.1）µmol/L，中位间接胆红素（IBIL）47.8（15.9~155.1）µmol/L，红细胞渗透脆性试验（EOF）增高5例，AGLT50缩短7例（40~230 s），游离血红蛋白增高2例（分别为53.8、74.8 g/L），结合珠蛋白减低11例（0.125~0.375 g/L），Coombs试验、Ham试验、血红蛋白醋酸纤维膜电泳以及红细胞P5′N、PK与红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）活性均正常。详见表1。

4．外周血涂片红细胞形态学特征：外周血红细胞大小不等，口型红细胞比例10%~65%，部分病例可见少量小球形红细胞（图1）。

图1

口型红细胞增多症外周血涂片形态（瑞氏染色，高倍镜）

讨论

HST其特点为外周血出现较多口型红细胞，1961年Lock首次报道并命名[1],[5]，其后陆续报道显示HST呈常染色体显性遗传模式，有家族发病倾向，男女均可患病。HST无具体发病率报道，世界各地均有发现，我国仅有极少数病例报道，无发病率方面资料。

HST是一种特殊的红细胞膜异常性疾病，与其他红细胞膜异常所致的溶血性贫血不同，HST的红细胞并非由红细胞膜骨架蛋白编码基因缺陷所致，目前机制尚不明了。生化研究显示HST病变在于红细胞膜阳离子通透性异常[2]–[5]，具体可分为3类：①水肿细胞型：细胞内Na+含量显著增高，K+轻度降低，细胞内Na+的通透性增加，促使Na+从细胞外持续渗入细胞内，造成Na+内漏，导致细胞水肿，使细胞呈现“宽横向裂缝口”型，此型患者红细胞渗透脆性明显增高，MCV增大、MCHC下降；②脱水型/干瘪细胞型：细胞内K+大量外渗，不伴成比例的Na+内流，造成细胞内阳离子、水含量均降低，呈现细胞脱水表现，此型患者红细胞渗透脆性减低，MCV正常或略增大、MCHC增加；③其他类型：包括2,3DPG浓度减低型、GSH减低型、伴冷溶血型口型红细胞增多、Rh抗原缺乏型等特殊类型，这些类型除有细胞内阳离子含量减少以外，尚分别伴有2,3DPG浓度减低、GSH减低、带3蛋白异常、Rh血型抗原缺乏，呈现不同的生化与临床特征。

HST患者的临床表现呈现明显异质性。多数患者可有黄疸、脾脏肿大，由于骨髓造血功能的代偿，可以从无贫血到中、重度贫血，但多数患者为轻度贫血，仅少数患者出现中、重度贫血。脱水型/干瘪细胞型HST可出现假性高钾血症、围产期水肿等特殊表现，部分病例可以合并铁过载。

HST的分子机制尚未阐明。近年由于新基因技术的开展，尤其是二代高通量基因测序技术的建立，全外显子、甚至全基因组测序广泛应用于临床，HST分子机制上有了一定突破。基于脱水型HST家系的研究[6]–[7]，发现并证实PIEZO1（FAM38A）基因与脱水型口型HST有关，发现PIEZO1基因突变（主要为错义突变或周期性重复）影响了阳离子通道PIEZO1蛋白的功能，改变红细胞膜对钾离子通透性，导致脱水型HST的发生，并同时发生假性高钾血症。另有研究发现SLC4A1、ACBC6、KCNN4等基因也参与HST的发病[8]–[10]。

综合本组患者病例资料并复习文献，HST具有以下临床特征：①不同程度黄疸、脾脏肿大；②不同程度的大细胞性贫血或正细胞贫血伴网织红细胞比例增高（HGB可正常）；③外周血涂片可见口型红细胞增多（>5%），可伴球形或靶型红细胞；④EOF可正常或增高，AGLT50试验多数缩短；⑤采用SDS-PAGE法分析，可以检测到红细胞膜蛋白异常，具有鉴别诊断价值；⑥部分病例可检出PIEZO1、SLC4A1、KCNN4基因突变，对于那些没有典型形态特征和（或）在溶血检查中缺少阳性发现的病例，基因筛查有助于疾病诊断和鉴别[3],[11]。

HST诊断主要依赖于血涂片中见到5%以上口型红细胞[3]，家系调查发现类似患者有助于诊断。EOF试验、AGLT50阳性具有一定诊断和鉴别诊断价值。口型红细胞尚可出现于地中海贫血、肝脏疾病、肌强直症以及氯丙嗪、奎尼丁、长春碱等药物治疗后、铅中毒或酒精中毒等疾病，但较少见，同时这些疾病各有其自身特点，因此不难鉴别。

无贫血或轻度贫血的HST患者，对健康影响不大，一般不须特殊治疗。溶血和贫血较重的病例，若为水肿细胞型，因红细胞在脾脏破坏，脾脏切除疗效佳。若为干瘪细胞型，红细胞主要在脾脏外单核巨噬细胞系统破坏，脾切除术通常无效，而且存在脾切除术后血栓风险[5],[12]。有学者主张先进行同位素检查，提示红细胞在脾脏中滞留明显者才考虑切脾，脾切除后仅部分患者血红蛋白升高。推荐切除脾脏年龄参照遗传性球形红细胞增多症（一般为6岁以后进行）[12]。脾切除前可接种肺炎球菌、嗜血杆菌、脑膜炎球菌疫苗，以减少脾切除术后感染的发生。