[Bortezomib-based treatment of 26 cases multiple myeloma complicating with intestinal obstruction].

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）常见于老年人群，治疗缓解率低、缓解期短、复发率高、易发生耐药[1]。随着靶向治疗药物硼替佐米的出现，明显改善了初治、复发或难治性MM患者的预后[2]–[4]。2009年美国NCCN指南[5]推荐硼替佐米联合地塞米松（VD）方案为复发/难治性MM的Ⅰ类治疗方案。随着硼替佐米的广泛应用，其不良反应也越来越多地被发现，其中胃肠功能紊乱比较常见，但合并肠梗阻者少见。中我们对接受硼替佐米治疗后合并肠梗阻的26例患者资料进行回顾性分析，并与同期接受硼替佐米治疗未出现肠梗阻的26例患者进行比较。

病例与方法

1．病例：以2013年1月1日至2017年3月1日我院收治的应用含硼替佐米方案治疗后合并肠梗阻（治疗性肠梗阻）的26例MM患者为研究对象，以同期应用含硼替佐米方案治疗未出现肠梗阻的26例MM患者为对照，进行疗效评估及疾病无进展生存（PFS）分析。MM诊断及疗效判断采用2013年中国MM诊治指南标准[6]。

2．治疗方案：VD方案（15例）：硼替佐米1.3 mg/m2，第1、4、8、11天；地塞米松针20~40 mg，第1、4、8、11天。PAD方案（8例）：VD方案加表柔比星9~10 mg·m−2·d−1，共4天；或VD方案加脂质体多柔比星20 mg×2 d；BCD方案（3例）：BD方案加环磷酰胺400 mg/d，第1、5、8天。

3．治疗性肠梗阻与急性肠梗阻的诊断与治疗：治疗性肠梗阻患者多表现为腹胀、停止排便和排气，腹痛不明显，多为麻痹性肠梗阻或者不全肠梗阻；腹部平片或腹部CT示有气液平，提示有肠梗阻或者不全肠梗阻；一般采取保守治疗（包括禁食禁饮、胃肠减压、抑酸、生长抑素、保留灌肠、营养支持及积极维持水电解质平衡，使用胃肠动力药，中药通便等）而不需要手术治疗。急性肠梗阻则多表现为剧烈腹痛、恶心、呕吐，多为机械性或绞窄性肠梗阻，需要紧急手术治疗。

4．统计学处理：采用SPSS17.0软件进行分析，分类资料组间比较采用χ2检验，采用Kaplan-Meier法描绘PFS曲线，Log-rank检验比较组间差异。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1．一般资料：26例治疗性肠梗阻患者中，男19例，女7例，中位年龄68（58~83）岁，其中IgG-κ型10例，IgG-λ型8例，IgA-κ型5例，不分泌型1例，轻链λ型2例。Durine-Salmon（DS）分期Ⅲ期20例，Ⅱ期6例；国际分期系统（ISS）分期Ⅲ期18例，Ⅱ期8例。

2．肠梗阻发生时间：MM患者肠梗阻发生在使用硼替佐米的中位疗程数为1（1~4）个，中位时间为使用硼替佐米后12（6~16）d，肠梗阻持续的中位时间为8（4~12）d。

3．PFS分析：与对照组比较，治疗性肠梗阻患者的中位PFS时间为15.0（95%CI 12.8~17.2）个月，对照组患者的中位PFS时间为33.0（95%CI 30.4~35.5）个月，差异有统计学意义（χ2=39.214，P<0.01）（图1）。所有患者中，年龄≥60岁组（29例）患者的PFS时间明显较年龄<60岁组（23例）缩短（20个月对32个月，χ2=10.894，P=0.001）（图2）。

图1

应用含硼替佐米方案治疗后合并肠梗阻对多发性骨髓瘤患者无进展生存的影响

图2

年龄对应用含硼替佐米方案治疗后多发性骨髓瘤患者无进展生存的影响

4．疗效评价：经治疗后，治疗性肠梗阻组患者完全缓解、非常好的部分缓解、部分缓解、稳定分别为3例（11.5%）、15例（57.7%）、7例（26.9%）、1例（3.8%），对照组分别为14例（53.8%）、9例（34.6%）、3例（11.5%）、0例，两组患者的完全缓解率比较，差异有统计学意义（χ2=11.171，P=0.006）。

5．治疗方案调整及转归：肠梗阻缓解后的患者，调整治疗方案后可继续应用硼替佐米治疗，25例患者由静脉注射改为皮下注射，6例减少硼替佐米的应用剂量（1.0 mg/m2），20例换成硼替佐米单周方案，调整治疗方法有交叉重叠。26例合并肠梗阻的MM患者中23例肠梗阻经保守治疗治愈；2例保守治疗无效，转外科手术后治愈；1例保守治疗无效，放弃治疗后死亡。

讨论及文献复习

MM为最常见的恶性浆细胞病，占血液系统肿瘤的10%。随着硼替佐米在MM治疗中的广泛应用，其不良反应也被大家所熟知，主要有胃肠道反应、血小板减少、周围神经病变、肌肉酸痛、低血压等，其神经毒性可引起麻痹性肠梗阻，若不及时处理，可危及患者生命。目前国内外不断有使用硼替佐米治疗后出现麻痹性肠梗阻的报道[7]–[10]。

目前对于硼替佐米神经毒性的作用机制不太明了，其导致MM患者麻痹性肠梗阻的可能原因为：①硼替佐米抑制患者神经末梢蛋白酶以及破坏神经细胞轴突内正常蛋白的转运，引起肠道植物神经细胞功能障碍，影响局部神经传导或肠道平滑肌收缩；②患者应用5羟色胺类止吐药，进一步抑制了胃肠道的蠕动；③不合理饮食：化疗期间给予高蛋白、高脂饮食，富含膳食纤维食物摄入不足，饮水量不足；④患者精神紧张，焦虑不安，导致胃肠功能低下，肠管蠕动减弱，粪便干结；⑤在治疗期间，未及时给予胃肠动力药及通便的药物，如莫沙必利、乳果糖及中药等口服预防，未及时应用开塞露及灌肠等，以致排便时间延长形成便秘；⑥患者大多临床分期较晚，多伴有多发性骨质破坏，致长期卧床，引起肠蠕动减弱，逐渐出现便秘、肠梗阻；⑦部分患者合并肠道淀粉样变性，肠蠕动进一步减弱，导致肠梗阻的发生。

本文中我们报道的26例MM合并肠梗阻的患者，中位年龄68岁，多数骨质破坏较重，行动不便，出现肠梗阻的时间大部分是在第1个疗程硼替佐米方案的第12天，与文献[11]报道的结果相似，给予积极对症及支持治疗后，23例患者均在1周后缓解，未缓解的2例转普外科进行手术治疗后好转，1例病情加重后放弃治疗出院。患者缓解后尽量减少或者不用5羟色胺类止吐药物，均给予延长硼替佐米的给药间隔时间、更改给药途径（静脉注射改为皮下注射）等处理，可以继续完成硼替佐米的治疗。然而，因硼替佐米减量或者延长治疗周期，影响了MM患者的缓解深度，导致MM患者的早期复发，PFS时间缩短。

MM患者在应用含硼替佐米方案的治疗过程中一旦出现肠梗阻，重者可危及患者生命，预防显得尤为重要。故患者在应用硼替佐米前应先调理好胃肠道，给予清淡易消化和富含纤维的饮食，多饮水，莫沙必利、乳果糖等通便药物应提前应用，减少5羟色胺类止吐药物的应用，放松心情，适度活动，硼替佐米由静脉注射改为皮下注射，减少应用剂量，换成单周方案等，都能起到很好的预防作用[12]–[14]。