[A case report of T-cell prolymphocytic leukemia complicated with Budd-Chiari syndrome and literature review].

T细胞幼淋巴细胞白血病（T-cell prolymhocytic leukemia，T-PLL）是一种罕见的特殊类型淋巴细胞白血病，中位发病年龄为65岁，多见于男性，属于一种起源于T细胞的外周淋巴细胞肿瘤，进展迅速，疾病预后差，中位生存期为7.5个月。幼稚淋巴细胞白血病中约有20％为T细胞性[1]。本文我们报道1例T-PLL皮肤浸润并最终进展出现Budd-Chiari综合征的患者资料，并对相关文献进行复习。

病例资料

患者，男，64岁。因“口渴、多饮”于2014年2月28日入院。入院查体：体温36.3 °C，脉率62次／min，呼吸24次／min，血压142/78 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa）；皮肤黏膜未见瘀点瘀斑，无黄染；颈部、腋窝、腹股沟可扪及多枚肿大淋巴结，直径1~3 cm，质韧、无压痛、无融合、活动度可；胸骨无压痛，双肺未闻及干湿性啰音；心律齐，未闻及病理性杂音。腹平坦，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋缘下未触及，肝区及双肾区无叩痛，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。血常规示：WBC 87.94×109/L、淋巴细胞绝对值82.66×109/L、HGB 142 g/L、PLT 98×109/L。血生化检查：血糖6.13 mmol/L、血肌酐108 µmol/L、LDH 360 U/L。β2微球蛋白5.04 mg/L。骨髓象：骨髓增生Ⅲ级，淋巴细胞占0.608，全片未见原始及幼稚淋巴细胞，大部分细胞染色质呈聚集状，不均匀，可见一个明显核仁（图1）。免疫组化：POX阴性，PAS淋巴细胞阳性率5%（粗颗粒），NAE阴性，NAE+NaF阴性，CE阴性；酶酯双染阴性。染色体核型分析：45, X,-Y[3]/46, XY[7]。骨髓细胞流式细胞术检测：淋巴细胞占有核细胞47.2%，其中29.37%表达CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8，不表达CD34、CD1a、Ki-67、CD10、CD19、κ、λ、TdT、CD30，为异常表型偏成熟T细胞。未见明显非造血细胞。颈部左侧淋巴结活检病理（图2A）：CD2（+）、CD3ε（−）、CD5（+）、Ki-67阳性指数10%、CD20（−）、CD23（−）、PAX5（−）、CyclinD1（−）、CD7（+）、Bcl-2（+）、TdT（−）、CD12（−）、CD4（−）、CD10（−）、CD79a（−）、CD21（−）、CD38（−）、Bcl-6（−），诊断为小细胞淋巴瘤。人类T细胞白血病病毒1型（HTLV-1) RNA检查为阴性。诊断：T-PLL。患者拒绝化疗自动出院，院外间断服用泼尼松控制病情。2014年7月1日患者因疾病进展再次入院。查体：全身皮肤散在皮疹，主要分布在前胸部、头部皮肤，直径0.5~2 cm不等，局部质硬，无瘙痒，无压痛，未见瘀点、瘀斑、无黄染。颈部可扪及多个肿大淋巴结，质韧，无压痛。皮肤活检（图2B）：真皮层及皮下脂肪组织中见较多大小不一致的淋巴样细胞浸润，以附属器周围尤为明显，未见明确生发中心结构。免疫组化：CD4（弥漫＋），CD2、CD3、CD56（部分＋），CD20、CD79a个别细胞（+），CD30、TdT、MPO、CD34均（−）。病理诊断：病变符合T细胞前淋巴细胞性白血病的皮肤浸润。患者接受1个疗程FCD（氟达拉滨50 mg/d，第1~5天；环磷酰胺0.4 g/d，第1~3天；地塞米松15 mg/d，第1~5天）方案化疗后，皮疹完全消退。但之后治疗患者依从性差，先后完成3个疗程FCD方案治疗后，患者于2015年2月5日要求自动出院，拒绝复查骨髓细胞形态学。

图1

患者骨髓细胞形态学特征（淋巴细胞占0.608，大部分细胞染色质呈聚集状，不均匀，可见一个明显核仁）（×1 000）

图2

患者颈部左侧淋巴结（A）及皮肤（B）活检病理分型（HE染色，低倍）

2月12日患者因全身乏力、骨痛、腹痛就诊，查体全身多处浅表淋巴结肿大，血常规：WBC 105.81×109/L、HGB 153 g/L、PLT 29×109/L。骨髓象：淋巴细胞占0.960，其中幼稚淋巴细胞占0.460。患者住院期间右上腹部疼痛、腹胀，呈进行性加重；少尿；胸闷、气促、烦躁不安；时有恶心、呕吐；并出现发热，体温最高39.5 °C，心率120次／min，呼吸27次／min，血压120/72 mmHg, SPO2 96%，ALT 156.2 U/L，AST 134.0 U/L、LDH 1 482.0 U/L、α羟丁酸脱氢酶1 087.9 U/L、尿素10.20 mmol/L、肌酐163.0 µmol/L，腹部立位平片：腹部未见异常X线征。腹部彩超：门静脉主干及部分肠系膜上静脉血流充盈缺损：注意栓子形成，肝大，脾大。CT示胸腹部多发淋巴结肿大，腹部血管增强扫描未见异常强化影。伴肠系膜周围脂肪间隙渗出性病变（新增）。脾脏增大，较前明显增大。双肺背侧少量渗出性病变。考虑淋巴结肿大导致肝静脉、下腔静脉受压迫所导致Budd-Chiari综合征。对症治疗效果不佳，患者家属要求自动出院，失访。

讨论及文献复习

T-PLL最早描述于1973年[2]，是一种罕见的T细胞性血液系统恶性疾病。该病在国内外均有所报道，患者通常表现为肝脾肿大及广泛的淋巴结侵犯[3]，约三分之一的患者有皮肤浸润。典型的血常规表现为外周血淋巴细胞绝对计数迅速上升，可达到（35~100）×109/L，约三分之一的患者会出现骨髓衰竭，HGB及PLT减少[4]。个别患者表现为类似于慢性淋巴细胞白血病（CLL）惰性发展过程，仅见外周血淋巴细胞增多，但无临床症状[5]。本例患者初诊时无明显症状，疾病进展后出现皮肤浸润，之后出现多浆膜腔积液，最终因胸腹部多发淋巴结肿大，考虑压迫肝静脉、下腔静脉受压迫所导致Budd-Chiari综合征。

约三分之二T-PLL患者幼稚淋巴细胞呈中等大小，胞核规则或不规则，核染色质浓缩，具有明显核仁，胞质可见一些强嗜碱性突起；其余患者中幼稚淋巴细胞胞体较小，胞核不规则，核扭曲偶尔呈脑回样，并有一个光镜下不可见的小核仁[6]–[7]。T-PLL具有T细胞表型，表达CD2、CD3、CD5、CD7。相对于其他成熟T细胞白血病如Sezary综合征和成人T细胞淋巴瘤／白血病，T-PLL患者CD7表达呈强阳性。此外，CD52在T-PLL中呈现高表达（CD52阳性细胞在正常和肿瘤的淋巴细胞以及单核巨噬细胞中均可见到，相比之下T-PLL中表达强度更强），因此患者对CD52单抗-阿仑单抗敏感，治疗反应良好[5],[8]。T-PLL染色体异常很常见，最常涉及到的染色体分别为第14、8和11号染色体。其中最典型的染色体异常为inv(14）（q11;q32），见于超过三分之二的病例，但并非T-PLL所特有，运动失调性毛细血管扩张症和T-PLL有相似的染色体异常，该病也具有高度的T细胞白血病／淋巴瘤形成倾向[9]。在西方国家中，14q异常和染色体8q是常见的，但在日本却很少见[10]。近年来，有研究表明，JAK1~3基因突变的激活可用于鉴别T细胞恶性肿瘤[11]。Kiel等[12]对50例T-PLL患者进行了全基因组测序（WGS）、全外显子组测序（WES）、高分辨率的拷贝数分析和Sanger测序，结果显示38例（76%）T-PLL患者的基因组中存在突变，包括IL2RG、JAK1、JAK3、或STAT5b的突变。Bergmann等[13]利用逐步筛选法对32例T-PLL患者进行JAK3基因突变分析，11例（34%）患者中共发现14种突变，最常见（57%）的为M511I，其中有3例患者具有2种JAK3突变，这3例患者中，2例患者同时检测到M511I及R657Q突变，而另1例患者具有V674F和V678L突变。本例患者骨髓淋巴细胞大部分细胞染色质呈聚集状，不均匀，可见一个明显核仁。骨髓染色体分析中可见45, X，-Y[3]。流式细胞学检查异常细胞主要表达CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8，颈部淋巴结及皮肤活检均为T细胞表型。HTLV-1 RNA阴性。虽因条件限制，未行CD52检查及基因分析，但通过其典型的临床表现及细胞形态学检查，并结合排除诊断，本例患者诊断为T-PLL。

T-PLL在国内外均为罕见病例，目前尚无治疗指南。该病对烷化剂如苯丁酸氮芥治疗反应较差，虽然有个案报道30%~45％患者对烷化剂包括CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）方案以及嘌呤核苷类似物如氟达拉滨治疗有效，但维持时间均短暂，最终疾病均进展[14]。并且T-PLL早期复发很难通过传统的二线方案控制。因此，疾病总体预后较差，中位生存期约7.5个月，5年生存率低于5%。

近年来喷司他汀已被证明是有效的，尤其是在CD25、CD38和CD103阳性患者中效果好[15]–[16]。此外，阿仑单抗也广泛应用在T-PLL患者当中，约有三分之二患者对阿仑单抗治疗有效，甚至包括部分对喷司他汀治疗无效的难治性患者[17]–[19]。另外，一项前瞻性多中心Ⅱ期临床试验中，采用FMC（氟达拉滨、米托蒽醌、环磷酰胺）方案诱导治疗联合阿仑单抗巩固治疗T-PLL，结果显示FMC方案整体有效率是68%，其中6例达到完全缓解，11例达到部分缓解；随后接受阿仑单抗巩固治疗者总有效率上升到92%，其中12例达完全缓解，11例达部分缓解；中位总生存期为17.1个月，中位无进展生存期为11.9个月[20]。最近Herbaux等[21]报道，苯达莫司汀对T-PLL也有一定疗效。本例患者不配合治疗，间断给予3个疗程FCD方案化疗，病情有所控制，但最终进展发生Budd-Chiari综合征。