[Polycythemia vera with Good's syndrome and agranulocytosis: report of a case and literatures review].

真性红细胞增多症（polycythemia vera, PV）是一种慢性造血干细胞克隆性骨髓增殖性疾病，常伴白细胞及血小板增多[1]。97%~99%的PV患者有JAK2V617F或JAK2第12外显子突变[2]。衰竭期可有粒细胞减少和（或）血小板减少。Good综合征（胸腺瘤合并免疫缺陷）是一种少见的成年发病的综合征，在胸腺瘤中的发病率约为5%[3]。我们收治1例PV合并Good综合征及粒细胞缺乏症患者，报告如下并进行文献复习。

病例资料

患者，女，77岁。主因“发热、咳嗽、咳痰20 d”于2014年12月30日入院。患者2年前因“头晕、四肢麻木”而就诊，血常规示WBC 5.2×109/L，中性粒细胞（N）2.3×109/L，HGB 220 g/L，PLT 270×109/L，骨髓象：增生活跃，红系占0.380，粒系占0.320，成熟受阻。骨髓活检：增生大致正常，粒系各阶段细胞均可见（散在或小簇分布），红系增生（以中晚红为主），巨核细胞计数正常范围，可见胞体大、多分叶巨核细胞。JAK2V617F阳性，BCR-ABL阴性。胸部CT：前上纵隔囊实性占位病灶。诊断：PV，胸腺瘤？先后给予羟基脲（0.5 g，每日3次，共1周）、重组人干扰素α-1b（300万U，每周3次，共2周）治疗，均出现粒细胞缺乏。后间断给予放血治疗。考虑手术风险（胸腺瘤侵犯主动脉壁），未行手术治疗。既往史：高血压病3级（极高危）8年，长期服用硝苯地平缓释片治疗，血压控制可。入院时查体：体温38.1 °C，血压120/74 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），颜面潮红，球结膜充血，口腔黏膜见多发溃疡（无白膜覆盖），浅表淋巴结未触及肿大，胸骨无压痛，双肺呼吸音清晰，未闻及干湿性啰音，心脏听诊正常，肝、脾肋缘下未及，双下肢无水肿。实验室检查：血常规：WBC 2.2×109/L，N 0.40×109/L，RBC 7.22×1012/L，HGB 178 g/L，红细胞比容（HCT) 0.548, PLT 281.8×109/L；尿常规、肝肾功、电解质、红细胞沉降率正常；腺病毒、呼吸道合胞病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、副流感病毒、EB病毒、巨细胞病毒检测均阴性；降钙素原<0.05 µg/L；血培养、尿培养均阴性；抗中性粒细胞胞质抗体谱阴性；淋巴细胞亚群：CD3+细胞96.7%（正常参考值65.0%~79.0%），CD4+细胞18.3%（正常参考值34.0%~52.0%），CD8+细胞72.3%（正常参考值21.0%~39.0%），CD4+/CD8+细胞比值为0.25（正常参考值1.00~2.00），NK细胞2.6%（正常参考值10.0%~19.8%），B细胞0.1%（正常参考值9.0%~14.1%）。骨髄象：增生减低，粒系占0.110，红系占0.560（以中、晚幼红为主，成熟红细胞大小不等，可见嗜多染），淋巴细胞占0.265，全片见10个巨核细胞，血小板成堆（图1）。骨髄活检：增生较活跃，脂肪细胞略少，粒系各阶段均可见，散在或小簇分布，易见嗜酸粒细胞；红系比例增高，以中晚红为主，散在或成簇分布，可见双核、分裂相、类巨变表现；巨核细胞计数正常范围，以分叶核为主；铁染色（−），银染色（＋）；融合基因：JAK2 V617F阳性，BCR-ABL阴性。染色体核型正常。胸部CT（图2）：两肺慢性炎症改变，左肺下叶胸膜下多发小结节影，考虑炎性结节；两肺多发微小结节影，两肺下叶充气不均，考虑小气道病变；前上纵隔占位（胸腺瘤？）。心电图未见异常。腹部B超声示：脾大，肋间厚14 cm，长径13 cm，回声均匀。临床诊断：PV，肺炎，粒细胞缺乏症，胸腺瘤，高血压病3级。

图1

骨髄活检病理结果（HE染色，×400）

图2

胸部CT示前上纵隔占位病变（箭头所示）

患者入院先后给予亚胺培南／西司他汀钠、万古霉素抗感染治疗，给予G-CSF 300 µg/d及低分子肝素、阿司匹林肠溶片治疗。治疗第5天体温降至正常，咳嗽、咯痰明显减轻，血常规：WBC 1.6 × 109/L，N 0.11 × 109/L，RBC 6.84×1012/L，HGB 166.5 g/L，PLT 299.2×109/L，HCT 0.515。治疗第10天血常规：WBC 2.0×109/L，N 0.07×109/L，RBC 6.36×1012/L，HGB 156 g/L，PLT 201.3×109/L，HCT 0.487；停用亚胺培南/西司他汀钠，改为哌拉西林／他唑巴坦，并给予氟康唑预防真菌感染。治疗第15天患者再次出现发热，体温最高38.0 °C（可自行下降），血常规：WBC 1.6×109/L，N 0.1×109/L，痰涂片未见抗酸杆菌；半乳甘露聚糖（GM）试验阴性；胸部CT：两肺慢性支气管炎，右肺下叶尖段陈旧病灶，左肺下叶胸膜下小结节，右肺下叶内基底段结节影。治疗调整为G-CSF联合GM-CSF治疗，停用万古霉素，改为左氧氟沙星抗感染治疗。治疗第20天患者仍有低热，血常规：WBC 1.6×109/L，N 0.07 × 109/L；免疫球蛋白：IgA 0.13 g/L，IgG 3.39 g/L，IgM 0.04 g/L。给予静脉丙种球蛋白输注（400 mg·kg−1·d−1×4d）。治疗第21天血常规：WBC 1.5×109/L，N 0.42×109/L。治疗23 d体温正常，血常规：WBC 2.7×109/L, N 1.93×109/L，RBC 6.78×1012/L，HGB 167.8 g/L, PLT 177.3×109/L。因年龄及手术风险（胸腺瘤侵及主动脉）未行手术治疗。出院后，患者于当地医院继续治疗（间断放血及输注静脉丙种球蛋白），随访至2015年8月，先后因呼吸道感染2次入院，抗炎治疗后治愈，期间查中性粒细胞偏低（具体不详）。

讨论及文献复习

Good综合征免疫异常主要以低丙种球蛋白血症、外周血B淋巴细胞减少或缺如、CD4+/CD8+细胞比值倒置、CD4+T细胞减少或T淋巴细胞对丝裂原刺激的增殖反应减弱为特征[4]。淋巴细胞减少的机制尚未阐明，T细胞抑制骨髓中前B细胞分化可能是其机制之一[4]。由于免疫功能缺陷，患者易合并感染。最多见的感染部位为鼻窦肺部感染，其次为慢性腹泻[5]。感染也是患者死亡的主要原因。国外报道5年生存率约为70%[5]，国内报道的10例Good综合征患者的5年生存率为40%[6]。

Good综合征常合并血液系统疾病，以纯红再生障碍性贫血多见[5]，罕见合并粒细胞缺乏[7]–[8]。从患者分离的淋巴细胞或血清抑制物可抑制骨髓粒细胞集落形成[5],[9]，表明粒细胞缺乏与免疫机制相关。本例患者骨髓粒系缺如，经静脉丙种球蛋白输注治疗后粒细胞恢复正常，提示为免疫性粒细胞缺乏症。

Good综合征合并粒细胞缺乏的预后与感染发生的频率和严重程度有关。治疗上，虽然胸腺瘤本身对生存影响不大，但考虑其局部扩散及在自身免疫病中的作用，目前仍提倡手术治疗，但手术切除并不能改善骨髓造血功能[10]。胸腺瘤切除术后也可出现粒细胞缺乏。环孢素A、类固醇激素、抗CD52单抗（Campath-1H）等免疫抑制剂有效[11]–[13]。也有使用血小板受体激动剂艾曲波帕治疗Good综合症合并全血细胞减少有效的报道[14]。对于重度粒细胞缺乏的患者，血浆置换可一过性移除血浆抑制物使粒细胞部分甚至全部恢复正常[15]。

需要注意的是，本例患者2年前诊断PV时同时确诊胸腺瘤，以羟基脲、重组人干扰素α-1b治疗，但均因出现粒细胞缺乏而中断治疗。而治疗前骨髓象显示为粒细胞成熟受阻，说明当时可能已经存在免疫介导的粒细胞受损。