[In time: vitamin D deficiency: who needs supplementation?].

Vitamin D has a critical role in calcium metabolism and bone health in children and is postulated to contribute to non-bone conditions, such as respiratory illnesses, atopy and schizophrenia.1 There are clear links between vitamin D deficiency and rickets and neonatal hypocalcaemia, but vitamin D also has a potential role in optimising bone acquisition in childhood.2 Thus the need for vitamin D supplements requires consideration from a range of perspectives.

Rickets

Rickets can be caused by low serum vitamin D levels and/or low dietary calcium intakes, and, less commonly, by disorders of phosphate metabolism. It is important to differentiate these causes as vitamin D supplements alone will not correct rickets unless vitamin D deficiency is the only or major cause. This is seen in a randomised control trial (RCT) in Nigerian children with rickets in which only 19% of those treated with vitamin D alone had near complete resolution, compared to 61% and 58% of those treated with calcium and calcium with vitamin D, respectively.3 In developing countries calciopenic rickets appears more common. Vitamin D given with calcium for calciopenic rickets can result in better outcomes that calcium alone.4

When low calcium intake contributes to rickets, causation may be incorrectly attributed to vitamin D levels which can result in overestimation of a threshold of vitamin D above which vitamin D deficiency rickets does not occur. However, in a RCT of vitamin D supplementation for rickets prevention in Chinese infants, even with low serum 25-hydroxy vitamin D (25(OH)D) concentrations (around 30nmol/L) rickets did not occur.5 Thus vitamin D-related rickets may be most common below this level. This is consistent with data from developed countries where rickets predominantly occurs in populations at known high risk of moderate to severe vitamin D deficiency such as African American populations in the US6 and dark-skinned immigrant populations in Australia.7 , 8 In the latter studies, serum 25(OH)D was <20mmol/L in 73% of cases and in 88% of cases aged less than 6 months,7 though rickets occurred at up to 50nmol/L.8 Therefore, in developed countries, these high risk groups require intervention, either by screening for and correcting significant vitamin D deficiency or by routine vitamin D supplementation of breastfeeding infants at high risk.

Vitamin D supplementation to optimise peak bone mass

Observational evidence links vitamin deficiency in utero and childhood to reduced bone mineral density,2 but RCT data are limited. There are no RCTs of vitamin D supplementation in pregnancy with bone density outcomes in children. In general human milk-fed infants have lower bone accretion compared to formula fed infants.9 While this deficit appears temporary, as catch up growth occurs, it is possible that bone development in breastfeeding infants could be augmented through vitamin D supplements. This and concerns about the risk of rickets in children at risk of vitamin D deficiency has led to widespread recommendation of vitamin D supplementation of breastfeeding infants.2 Unfortunately, RCT data are sparse and unconvincing. Of three small trials of 400IU daily of vitamin D, none demonstrated any benefits of vitamin D supplementation on bone density in the first year of life.2 However, more than half the infants were likely to have vitamin D levels >50nmol/L, so RCTs in deficient infants are urgently needed before benefits in such infants can be ruled out. This is important as vitamin D supplements may only benefit bone mass in deficient children. In a meta-analysis10 , 11 of six RCTs, vitamin D supplementation had no statistically significant or clinically important effects on total body bone mineral content (TB BMC), hip bone mineral density (BMD) or forearm BMD, with a trend to a small effect on lumbar spine (LS) BMD (standardised mean difference (SMD)+0.15, (95%CI −0.01 to +0.31), p=0.07), when studies were analysed regardless of mean study baseline 25(OH)D. However, when grouped by mean baseline 25(OH)D, there were statistically significant effects on TB BMC and LS BMD in studies with mean baseline 25(OH)D <35nmol/L, and the magnitude of effects at all sites were at least 0.2 SMD higher than in studies with mean baseline 25(OH)D ≥35nmol/L. Even in studies with mean serum 25(OH)D <35nmol/L, around 20% of children would be vitamin D replete, so to properly estimate the magnitude of any benefits, RCTs targeting deficient children are needed.

Vitamin D and other chronic diseases

The suggestion that vitamin D levels in childhood are related to the occurrence of other chronic diseases is based on limited observational data,1 with only sparse confirmatory RCT evidence. The exception is for birth weight, where observational and RCT data are congruent with a pooled effect size in RCTs of 130g.12 Despite observational associations with respiratory illnesses, RCTs demonstrate no benefit of vitamin D supplements for prevention of pneumonia in infants, or of maternal supplementation in pregnancy for risk of wheeze in offspring at 3 years of age.1 , 13 In infants with pneumonia from a population at high risk of deficiency, vitamin D did not reduce illness duration but reduced the likelihood of repeat pneumonia within 90 days (RR 0.78, 95%CI 0.64–0.94).14

Conclusion

In summary, vitamin D supplementation of pregnant women or children at high risk of very low serum 25(OH) levels is clearly required to prevent rickets and neonatal hypocalcaemia. Supplementation is also needed to treat children with vitamin D deficiency rickets and potentially augment calcium supplements in calciopenic rickets. The ability to improve peak bone mass by correcting vitamin D deficiency in children or in pregnancy remains unproven, so routine vitamin D supplementation cannot be recommended for this purpose. Evidence that vitamin D supplementation improves other health-outcomes is also insufficient to support widespread supplementation.

A vitamina D tem um papel fundamental no metabolismo de cálcio e na saúde óssea das crianças. Acredita-se ainda que ela seja benéfica em doenças não ósseas, tais como doenças respiratórias, atopia e esquizofrenia.1 Existe uma relação clara entre a deficiência de vitamina D e raquitismo e hipocalcemia neonatal, mas a vitamina D também facilita a aquisição de massa óssea na infância.2 Assim, a necessidade de suplementação dessa vitamina precisa ser considerada sob uma série de perspectivas.

Raquitismo

O raquitismo pode ser causado por baixos níveis séricos de vitamina D e/ou por ingestão dietética de cálcio insuficiente; e, menos comumente, por distúrbios no metabolismo de fosfato. É importante diferenciar essas causas, já que a suplementação de vitamina D de forma isolada não cura o raquitismo, a menos que essa deficiência seja a causa única ou principal da doença. Isso foi observado em um estudo clínico randomizado (ECR) com crianças nigerianas com raquitismo, no qual apenas 19% daquelas tratadas exclusivamente com vitamina D tiveram resolução quase completa do quadro, comparadas com 61% e 58% das tratadas com cálcio e cálcio e vitamina D, respectivamente.3 O raquitismo hipocalcêmico é mais comumente observado em países em desenvolvimento. O uso de vitamina D combinada com cálcio para o tratamento de raquitismo hipocalcêmico traz resultados melhores do que o uso de cálcio isoladamente.4

Quando a baixa ingestão de cálcio contribui para o raquitismo, o nexo de causalidade pode ser incorretamente atribuído aos níveis de vitamina D, o que resulta na superestimativa do limiar de vitamina D, acima do qual o raquitismo por deficiência de vitamina D não ocorreria. No entanto, em um ECR que analisou a suplementação dessa vitamina para a prevenção de raquitismo em crianças chinesas, mesmo com baixas concentrações séricas de 25-hidroxi-vitamina D (25[OH]D; cerca de 30nmol/L), a doença não foi observada.5 Assim, o raquitismo dependente de vitamina D pode ser mais comum abaixo desse nível. Isso é consistente com os dados de países desenvolvidos, nos quais o raquitismo ocorre predominantemente em populações sabidamente em alto risco para deficiência de vitamina D moderada a grave, tais como populações Afro-Americanas – nos Estados Unidos6 – e populações de imigrantes de pele escura – na Austrália.7 , 8 Em estudos mais recentes, observaram-se níveis séricos de 25(OH)D<20mmol/L em 73% dos casos e em 88% dos casos com idade inferior a seis meses,7 embora raquitismo tenha sido observado em pacientes com até 50nmol/L.8 Por isso, nos países desenvolvidos é necessária a intervenção nesses grupos de alto risco, seja por triagem e correção deficiências significativas de vitamina D seja por suplementação de vitamina D de rotina em lactentes de alto risco.

Suplementação de vitamina D para aumentar o pico de massa óssea

Evidências observacionais relacionam a deficiência de vitamina no útero e na infância à redução da densidade mineral óssea em crianças,2 mas os dados de ECRs são limitados. Nenhum ECR abordou a suplementação de vitamina D na gravidez e sua associação com resultados de densidade óssea em crianças. De forma geral, lactentes amamentados têm menor crescimento ósseo em comparação com aqueles alimentados com fórmula.9 Embora esse déficit seja aparentemente temporário, já que observa-se a recuperação do crescimento, é possível que o desenvolvimento ósseo em crianças amamentadas possa ser aumentado com suplementação de vitamina D. Essa premissa e as preocupações com o risco de raquitismo em crianças em risco de deficiência de vitamina D levaram à recomendação generalizada de suplementação de vitamina D para lactentes.2 Infelizmente, os dados de ECRs são escassos e pouco convincentes. De três pequenos ensaios com suplementação diária de 400UI de vitamina D, nenhum demonstrou quaisquer benefícios da suplementação de vitamina D na densidade óssea no primeiro ano de vida.2 No entanto, mais da metade das crianças estudadas apresentavam níveis de vitamina D provavelmente superiores a 50nmol/L; portanto, ECRs com crianças com deficiência de vitamina D são necessários urgentemente antes que os benefícios de sua suplementação para tais crianças possam ser descartados. Isso é importante, já que é possível que a suplementação de vitamina D seja benéfica à massa óssea apenas em crianças deficientes. Em uma metanálise10 , 11 de seis ECRs, a suplementação de vitamina D não teve efeitos estatisticamente significantes ou clinicamente importantes sobre o conteúdo mineral ósseo total do corpo (CMO-TC) nem sobre a densidade mineral óssea (DMO) do quadril ou antebraço, mas apresentou uma tendência para um pequeno efeito sobre a DMO da coluna lombar (DMO-CL; diferença média padronizada [DMP] +0,15; [IC95%: 0,01 a 0,31]; p = 0,07), quando os estudos foram analisados independentemente da média inicial de 25(OH)D. No entanto, quando agrupados por média inicial de 25(OH)D, foram observados efeitos estatisticamente significantes no CMO-TC e na DMO-CL em estudos com média inicial de 25(OH)D <35 nmol/L. A magnitude dos efeitos em todos os locais foi no mínimo 0,2 DMP maior do que em estudos com média inicial de 25(OH)D ≥35nmol/L. Mesmo em estudos com média de níveis séricos de 25(OH)D <35 nmol/L, cerca de 20% das crianças teriam níveis de vitamina D adequados. Portanto, para estimar corretamente a magnitude de quaisquer benefícios, são necessários ECRs dirigidos às crianças deficientes.

A vitamina D e outras doenças crônicas

A sugestão de que os níveis de vitamina D na infância estejam relacionados com a ocorrência de outras doenças crônicas é baseada em dados observacionais limitados,1 com poucas evidências de ECR confirmatórias. A exceção é o peso ao nascer, no qual os dados observacionais e ECR são congruentes com um tamanho de efeito agrupado entre ECRs de 130g.12 Ainda que existam associações observacionais com doenças respiratórias, ECRs não demonstraram benefício da suplementação de vitamina D na prevenção da pneumonia em crianças ou da suplementação materna durante a gestação no risco de chiado na criança aos três anos de idade.1 , 13 Em crianças com pneumonia provenientes de uma população em alto risco de deficiência, a vitamina D não reduziu a duração da doença, mas diminuiu a probabilidade de recorrência dentro de 90 dias (RR: 0,78; IC95%: 0,64-0,94).14

Conclusão

A suplementação de vitamina D em grávidas ou em crianças com alto risco para níveis séricos de 25(OH) muito baixos é claramente necessária para evitar o raquitismo e a hipocalcemia neonatal. A suplementação também é necessária para o tratamento de crianças com raquitismo associado à deficiência de vitamina D e, potencialmente, para reforçar os suplementos de cálcio no raquitismo hipocalcêmico. Não existe comprovação de que o pico de massa óssea pode ser aumentado com a correção da deficiência de vitamina D em crianças ou na gestação. Portanto, a suplementação rotineira dessa vitamina não pode ser recomendada para essa finalidade. A evidência de que a suplementação de vitamina D melhora outros desfechos de saúde também é insuficiente para fundamentar a suplementação generalizada.