The challenge of managing extensively drug-resistant tuberculosis at a referral hospital in the state of São Paulo, Brazil: a report of three cases.

Here, we report the cases of three patients diagnosed with extensively drug-resistant tuberculosis and admitted to a referral hospital in the state of São Paulo, Brazil, showing the clinical and radiological evolution, as well as laboratory test results, over a one-year period. Treatment was based on the World Health Organization guidelines, with the inclusion of a new proposal for the use of a combination of antituberculosis drugs (imipenem and linezolid). In the cases studied, we show the challenge of creating an acceptable, effective treatment regimen including drugs that are more toxic, are more expensive, and are administered for longer periods. We also show that treatment costs are significantly higher for such patients, which could have an impact on health care systems, even after hospital discharge. We highlight the fact that in extreme cases, such as those reported here, hospitalization at a referral center seems to be the most effective strategy for providing appropriate treatment and increasing the chance of cure. In conclusion, health professionals and governments must make every effort to prevent cases of multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis.

INTRODUCTION

The number of cases of multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) and extensively drug-resistant tuberculosis (XDR-TB) has increased significantly, MDR-TB and XDR-TB having become a serious public health problem worldwide. Recent data show that the number of cases of MDR-TB tripled between 2009 and 2013. In 2013, cases of MDR-TB accounted for 3.5% of all new tuberculosis cases and 20.5% of all previously treated tuberculosis cases. Cases of XDR-TB accounted for 9% of all MDR-TB cases reported in 100 countries. MDR-TB is caused by Mycobacterium tuberculosis strains that are resistant to rifampin and isoniazid, whereas XDR-TB is caused by strains that are also resistant to any fluoroquinolone and at least one of three injectable second-line drugs (amikacin, kanamycin, and capreomycin). - The increasing recognition of MDR-TB and XDR-TB has led to the development of new therapeutic strategies combining standard and new antituberculosis drugs. The World Health Organization (WHO) has divided first-line drugs (which are more effective), second-line drugs (which are less effective, are more toxic, and require longer treatment duration), and additional drugs for reinforcement (the use of which depends on their efficacy and tolerability) into five groups. , , Table 1 shows the five groups of drugs and the WHO recommendations for their use.

Table 1

Antituberculosis drug groups proposed by the World Health Organization and step-by-step recommendations for creating a treatment regimen for patients with multidrug-resistant or extensively drug-resistant tuberculosis.

Groups	Drugs	Steps	What to do	Drugs to consider	Notes
1	First-line oral drugs • Isoniazid • Rifampin • Ethambutol • Pyrazinamide • Rifabutin • Rifapentine	1	Choose an injectable (group 2) drug on the basis of drug susceptibility test results or patient history of tuberculosis treatment.	amikacin, capreomycin, and kanamycin	Streptomycin is not generally used, because MDR-TB is highly resistant to it.
2	Injectable drugs • Streptomycin • Kanamycin • Amikacin • Capreomycin	2	Choose a next-generation fluoroquinolone (group 3).	levofloxacin and moxifloxacin	In case of resistance to levofloxacin, moxifloxacin should be used. Moxifloxacin should be avoided in case bedaquiline is used.
3	Fluoroquinolones • Levofloxacin • Moxifloxacin • Gatifloxacin	3	Add two or more group 4 drugs.	cycloserine, terizidone, para-aminosalicylic acid, ethionamide, and prothionamide	Ethionamide and prothionamide are the most effective group 4 drugs. Patient history of tuberculosis treatment, side effects, and cost should be taken into consideration. In general, drug susceptibility testing does not include group 3 drugs.
4	Oral second-line drugs • Ethionamide • Prothionamide • Cycloserine • Terizidone • Para-aminosalicylic acid • Sodium aminosalicylate	4	Add group 1 drugs.	pyrazinamide and ethambutol	Pyrazinamide is commonly used in most treatment regimens. Ethambutol is used on the basis of susceptibility test results.
5	Additional drugs for reinforcement • Linezolid • Ertapenem • Imipenem/cilastatin • Meropenem • Clarithromycin • Thiacetazone • Amoxicillin/clavulanate • Clofazimine • High-dose isoniazid (has a modest effect) • Bedaquiline • Delamanid	5	Consider the possibility of adding group 5 drugs in case it is impossible to use 4 effective group 2-3-4 drugs.	bedaquiline, linezolid, clofazimine, amoxicillin/clavulanate, ertapenem, imipenem/cilastatin + clavulanate, meropenem + clavulanate, high-dose isoniazid, clarithromycin, and thiacetazone	If necessary, 2 or more group 5 drugs can be used. It should be noted that there are no standardized susceptibility tests for group 5 drugs.

Adapted from the World Health Organization and Zumla et al. MDR-TB: multidrug-resistant tuberculosis.

A standard or an individualized approach can be used in order to treat patients with MDR-TB. Official agencies recommend standard treatment regimens on the basis of health data (e.g., resistance patterns) in a given region. , , In Brazil, the treatment of MDR-TB is standardized by the National Ministry of Health. The WHO recommends that the treatment of MDR-TB be divided into two phases: the intensive phase and the maintenance phase. In the intensive phase, which lasts 8 months, at least four potentially effective drugs should be used: an injectable drug (group 2), a fluoroquinolone (group 3), an oral drug (group 4), and an additional drug for reinforcement (group 5). In the maintenance phase, the injectable drug is discontinued, and the remaining drugs should be continued for 12 months after a negative sputum culture. , , However, according to some authors, MDR-TB treatment should continue for at least 20 months. Recent studies have shown that continuing treatment for 18 months after a negative sputum culture prevents treatment failure, recurrence, and mortality. -

The treatment of XDR-TB should be individualized on the basis of patient history of tuberculosis treatment and patterns of resistance to first- and second-line drugs. , , For patients with XDR-TB, the WHO recommends special precautions: the use of pyrazinamide and/or another group 1 drug; the use of next-generation quinolones (moxifloxacin or gatifloxacin) even if drug susceptibility test results show resistance to levofloxacin, ofloxacin, or both; whenever possible, the use of the injectable antituberculosis agent (aminoglycoside or capreomycin) to which the bacterial sample is susceptible, which should continue for 12 months or even for the duration of the treatment; the use of two or more group 5 drugs; and the use of all group 4 drugs that have not been extensively prescribed or that are considered effective.

The objective of the present study was to show the 1-year progression of three XDR-TB patients admitted to Hospital Nestor Goulart Reis (HNGR), which is located in the city of Américo Brasiliense, Brazil, and is a São Paulo State Department of Health referral hospital for the treatment of MDR-TB and XDR-TB patients requiring hospitalization.

CASE REPORTS

Below, we describe the cases of three patients who were admitted to and treated at our institution. Preadmission treatment regimens and drug susceptibility test results for the three patients (herein identified as patient 1, patient 2, and patient 3) are presented in Table 2, whereas postadmission treatment regimens, drug susceptibility test results, body weight, smear microscopy results, results of culture for Koch's bacillus, erythrocyte sedimentation rate (ESR), and C-reactive protein are presented in Table 3.

Table 2

Treatment setting, duration, regimen, and outcome, as well as drug susceptibility test results, for the three patients in the present study prior to their admission to Hospital Nestor Goulart Reis , located in the city of Américo Brasiliense, Brazil.

Treatment setting	Drug susceptibility testing	Treatment duration (from month/year to month/year)	Treatment regimen					Treatment outcome
			R	H	Z	E	S	Et	O	T	C	v	L
Patient 1
Outpatient	Resistance to (R,H,E,S)	05/2001-11/2001	x	x	x									Failure
Outpatient	Resistance to (R,H,E,Z,S)	01/2003-07/2003				x			x	x	x	x		Nonadherence
Outpatient	Resistance to (R,H,Z)	09/2005-09/2007				x			x	x	x	x		Nonadherence
Outpatient	Resistance to (R,H,Z); Susceptibility to (E,S)	11/2007-07/2008				x			x	x		x		Nonadherence
Outpatient	Resistance to (R,H,E,Z)	08/2008-09/2010				x			x	x	x	x		Nonadherence
Outpatient	Resistance to (R,H,E,Z,S)	06/2011-10/2011				x				x		x		Referral for hospitalization (at Sanatorinhos , in the city of Campos do Jordão, Brazil)
Inpatient	Resistance to (A,C,K,S,E,H,O,Z,R)	10/2011-03/2013			x	x				x		x	x	Disciplinary discharge
Inpatient (HNGR)	Resistance to (A,C,S,H,O,Z,R); Susceptibility to (E)	03/2013-08/2013			x	x				x			x	Failure
Patient 2
Outpatient		03/2011-10/2011	x	x	x	x								Failure
Outpatient	Resistance to (R,H,Z,O); Susceptibility to (A,K,Cp,S,E)	03/2012-10/2013				x				x		x	x	Failure
Patient 3
Outpatient		01/2006-05/2006	x	x	x									Nonadherence
Outpatient	Resistance to (R,H); Susceptibility to (Z,E,S,Et)	06/2006-06/2007	x	x	x	x								Nonadherence
Outpatient	Resistance to (R,H); Susceptibility to (Z,E,S,Et)	08/2007-07/2009			x	x	x		x					Cure
Outpatient	Resistance to (R,H); Susceptibility to (Z,E,S)	09/2009-04/2010				x	x		x	X				Failure
Inpatient (at Sanatorinhos , in the city of Campos do Jordão, Brazil)	Resistance to (R,H,S); Susceptibility to (Z,E)	04/2010-03/2012				x				x		x	X	Failure
Outpatient	Resistance to (R,H,S); Susceptibility to (Z,E)	02/2013-02/2014			x	x				x		x	x	Failure

R: rifampin; H: isoniazid; Z: pyrazinamide; E: ethambutol; S: streptomycin; Et: ethionamide; O: ofloxacin; T: terizidone; C: clofazimine; A: amikacin; L: levofloxacin; K: kanamycin; Cp: capreomycin; and HNGR: Hospital Nestor Goulart Reis .

Table 3

Drug susceptibility test results, treatment regimen, body weight, erythrocyte sedimentation rate (ESR), C-reactive protein, sputum smear microscopy, and culture for Koch's bacillus over a one-year period for the three patients studied.

Patient	Drug susceptibility testing	Treatment regimen	Treatment duration	Month	Weight. kg	ESR. mm/h	CRP. mg/l	Culture	Sputum smear microscopy
1	Resistance to (A,Cp,K,S,E, H,O,Z,R)	A (Mon-Fri)+M+ E+T+Et+Lz+I+ Clr+Clv	09/2013-09/2014	Baseline	55.00	27	31.6	positive	negative
				1	54.15	22	6.7	positive	negative
				2	54.30	24	< 6.0	negative	negative
				4	54.85	12	< 6.0	negative	negative
				5	55.60	18	< 6.0	negative	negative
				6	56.00	13	< 6.0	negative	negative
				8	58.55	15	< 6.0	negative	negative
				10	57.45	12	< 6.0	negative	negative
				12	58.25	8	< 6.0	negative	negative
2	Resistance to (A,Cp,K,S,H,O, Z,R); Susceptibility to (E)	S (Mon-Fri)+ M+E+T+ Et+Lz+ I+Clr+Clv	11/2013-11/2014	Baseline	59.40	66	36.4	positive	negative
				2	58.30	7	< 6.0	positive	negative
				4	60.90	9	< 6.0	positive	negative
				6	61.95	24	6.2	negative	negative
				8	62.55	13	< 6.0	negative	negative
				10	64.15	10	< 6.0	negative	negative
				12	64.90	6	< 6.0	negative	negative
3	Resistance to (A,Cp,K,S,H,O,R); Susceptibility to (E.Z)	Cp (Mon-Fri)+M+ E+T+ Et+Lz+I+Clr+ Clv+Z	03/2014-03/2015	Baseline	36.30	89	91.0	positive	positive
				2	40.75	10	59.1	positive	negative
				4	45.60	15	17.4	negative	negative
				6	46.10	20	15.7	negative	negative
				8	47.80	15	16.1	negative	negative
				10	46.90	34	9.2	negative	negative
				12	46.70	11	36.0	negative	negative

CRP: C-reactive protein; A: amikacin; Cp: capreomycin; Clr: clarithromycin; Clv: clavulanate/amoxicillin; S: streptomycin; E: etambutol; Et: ethionamide; I: imipenem; H: isoniazid; K: kanamycin; Lz: linezolid; M: moxifloxacin; O: ofloxacin; Z: pyrazinamide; R: rifampin; T: terizidone; and Mon-Fri: from Monday to Friday.

Chest X-rays (Figures 1, 2, and 3 for patients 1, 2, and 3, respectively), as well as laboratory test results at admission and after 1 year of treatment, can be found in the online supplement of the JBP (http://www.jornaldepneumologia.com.br/detalhe_anexo.asp?id=43)

Click here for additional data file.

Patient 1

A 43-year-old male smoker (with a smoking history of 20 pack-years) presented to our institution. In addition to social drinking, he reported a history of cocaine use (he had not used it since 2011). He was unofficially employed as a car washer. He had previously been treated for tuberculosis but had not adhered to the prescribed treatment regimens. According to the patient, this was due to the fact that he was granted no social security benefit allowances for tuberculosis and had to work during the treatment period. His family income, in Brazilian reals (R$), was 800.00 (US$ 363.00). He lived in a two-bedroom household with his mother. He was admitted to HNGR on March 18, 2013. Treatment for XDR-TB was initiated on September 6, 2013.

Patient 2

A 41-year-old male smoker (with a smoking history of 20 pack-years) presented to our institution. He was a maintenance assistant. He reported a history of alcohol dependence (he had not consumed any alcohol since 2008) but no illicit drug use. He had been on sick leave while on treatment for tuberculosis, having been granted a social security benefit allowance. His family income was R$ 1,400.00 (US$ 437.00). He lived in a single room with his wife, a 1-year-old child, and two teenage children. He was admitted to HNGR on October 24, 2013. Treatment for XDR-TB was initiated on November 1, 2013.

Patient 3

A 25-year-old female smoker (with a smoking history of 5 pack-years) presented to our institution. She was unofficially employed as a clerk in a bakery. She reported social drinking but no illicit drug use. Her salary was R$ 725.00 (US$ 327.00). She had previously been treated for tuberculosis but had not adhered to the prescribed treatment regimens. According to the patient, this was due to the fact that she was granted no social security benefit allowances for tuberculosis and had to work during the treatment period. She lived in a three-bedroom household with three other people (a 5-year-old daughter, a brother, and her mother) and slept alone in one of the bedrooms. She had received home oxygen therapy in the period between December of 2013 and her admission to HNGR. She was hospitalized on February 10, 2014. Treatment for XDR-TB was initiated on March 10, 2014.

DISCUSSION

In the present study, we reported three cases of XDR-TB patients who had previously been treated for tuberculosis. The use of a treatment regimen based on the WHO guidelines in association with a new combination of antituberculosis drugs (imipenem and linezolid) resulted in clinical and bacteriological cure, as well as in significant radiological improvement. To our knowledge, our study is the first in Latin America and the second in the world to report the use of imipenem for the treatment of patients with XDR-TB, as well as being the first in the world to report the cases of three XDR-TB patients who were cured with the use of imipenem-linezolid.

At HNGR, treatment is initiated after careful clinical and medication history taking. Smear microscopy is performed at the hospital. Cultures for Koch's bacillus and drug susceptibility testing are performed at the Adolfo Lutz Institute and repeated every two months. Laboratory tests are performed at the São Paulo State University School of Pharmaceutical Sciences and repeated every three months. At admission, chest X-rays and CT scans are taken, the former being repeated every two months. The initial proposal is inpatient treatment for 24 months, depending on the clinical, bacteriological, and laboratory response.

Both MDR-TB and XDR-TB are multifactorial and are caused by one or more of the following: inappropriate treatment regimens, inadequate drug doses, or inadequate treatment duration; mismanagement of antituberculosis drugs, affecting supply and quality; laboratories where resolution rates are low; addition of one or more drugs to a treatment regimen that has failed; treatment discontinuation or irregular medication use; and infection with primary MDR-TB strains.

The chest X-rays taken at admission revealed serious pulmonary sequelae in patients 1 and 3, a finding that might be due to the fact that those patients had been treated for tuberculosis several times before, albeit erratically and, consequently, ineffectively. Patient 2 had received a basic treatment regimen under supervision. The fact that the treatment failed might be attributed to primary MDR-TB.

Patients 1 and 2 received treatment with nine different drugs, and patient 3 received treatment with ten drugs, in accordance with the WHO guidelines for the treatment of MDR-TB (Table 1) and XDR-TB, as well as having received drugs that susceptibility test results showed they were sensitive to. Before their hospitalization, our patients had alternately or inconsistently used group 1 drugs, group 2 drugs, group 3 drugs, and group 4 drugs (Table 2). Patient 1 was the only patient who had used a group 5 drug (clofazimine; Table 2). For patients with XDR-TB, there are few drug options to create an acceptable and effective treatment regimen. Our three patients received an injectable (group 2) drug and a next-generation fluoroquinolone (moxifloxacin). Despite relative contraindications in the WHO guidelines, streptomycin was given to patient 2 because the patient had received amikacin under supervision for approximately 20 months before hospital admission and because capreomycin was unavailable at the time. All patients received group 4 drugs (terizidone and ethionamide) and group 5 drugs (imipenem and linezolid). A case-control study showed the efficacy and tolerability of the meropenem-clavulanate/linezolid combination in the treatment of patients with MDR-TB or XDR-TB. A recent study showed the efficacy of ertapenem as an alternative for the treatment (including outpatient treatment) of MDR-TB. In the present study, clavulanate was used as an adjuvant to imipenem/cilastatin and in combination with amoxicillin, given that clavulanate is not provided separately. Although the effect of clarithromycin on M . tuberculosis is uncertain, clarithromycin was used in all three patients because of its synergistic effect with linezolid. , According to the WHO guidelines, ethambutol does not have a key role in the treatment of MDR-TB, even in cases of patients who are susceptible to it (e.g., patients 2 and 3 in the present study). Nevertheless, all three patients in the present study received ethambutol. Patient 3 was the only patient who received pyrazinamide, on the basis of susceptibility test results.

After the first year of treatment, the proposed follow-up consisted of maintaining the use of injectable drugs for 18 months and the use of oral drugs for 24 months (Tables 1 and ). At this writing, patients 1 and 2 had been discharged as cured, whereas patient 2 had had clinical, radiological, and bacteriological improvement. It is of note that none of the patients had adverse drug reactions.

Tabela 3

Resultados de teste de sensibilidade, tratamento realizado, evolução do peso, VHS, proteína C reativa, baciloscopia e cultura para bacilo de Koch em um ano de tratamento dos três pacientes estudados.

Paciente	Teste de sensibilidade	Tratamento	Duração	Mês	Peso, kg	VHS, mm/h	PCR, mg/l	Cultura	Baciloscopia
1	Res (A,Cp,K, S,E,H,O,Z,R)	A (2-6 f) +M+E+T+Et+ Lz+I+Clr+Clv	09/2013-09/2014	Inicial	55,00	27	31,6	positiva	negativa
				1	54,15	22	6,7	positiva	negativa
				2	54,30	24	< 6,0	negativa	negativa
				4	54,85	12	< 6,0	negativa	negativa
				5	55,60	18	< 6,0	negativa	negativa
				6	56,00	13	< 6,0	negativa	negativa
				8	58,55	15	< 6,0	negativa	negativa
				10	57,45	12	< 6,0	negativa	Negativa
				12	58,25	8	< 6,0	negativa	negativa
2	Res (A,Cp,K,S,H, O,Z,R); Sen (E)	S (2-6 f) +M+E+T+Et+ Lz+I+Clr+Clv	11/2013-11/2014	Inicial	59,40	66	36,4	positiva	negativa
				2	58,30	7	< 6,0	positiva	negativa
				4	60,90	9	< 6,0	positiva	negativa
				6	61,95	24	6,2	negativa	negativa
				8	62,55	13	< 6,0	negativa	negativa
				10	64,15	10	< 6,0	negativa	negativa
				12	64,90	6	< 6,0	negativa	negativa
3	Res (A,Cp,K,S,H, O,R); Sen (E,Z)	Cp (2-6 f) +M+E+T+Et+ Lz+I+Clr+Clv+Z	03/2014-03/2015	Inicial	36,30	89	91,0	positiva	positiva
				2	40,75	10	59,1	positiva	negativa
				4	45,60	15	17,4	negativa	negativa
				6	46,10	20	15,7	negativa	negativa
				8	47,80	15	16,1	negativa	negativa
				10	46,90	34	9,2	negativa	negativa
				12	46,70	11	36,0	negativa	negativa

PCR: proteína C reativa; Res: resistente; Sen: sensível; A: amicacina; Cp: capreomicina; Clr: claritromicina; Clv: clavulanato/amoxicilina; S: estreptomicina; E: etambutol; Et: etionamida; I: imipenem; H: isoniazida; K: canamicina; Lz: linezolida; M: moxifloxacina; O: ofloxacina; Z: pirazinamida; R: rifampicina; T: terizidona; e 2-6 f: medicação tomada pelo paciente de segunda à sexta-feira.

The pharmacological treatment of XDR-TB is costly. The Brazilian government spent approximately R$ 76,000.00 (US$ 30,000) per year on drugs alone for each of the patients included in the present study. A study conducted in South Africa showed that the treatment of one patient with XDR-TB costs US$ 26,392, which is four times higher than the treatment of one patient with MDR-TB (US$ 6,772) and 103 times higher than the treatment of one patient with tuberculosis that is susceptible to the basic treatment regimen (US$ 257). In addition, drug-resistant tuberculosis results in destruction of the lung parenchyma, which has an impact on patient quality of life and makes it extremely difficult to calculate post-discharge costs for patients and governments.

In conclusion, governments must make every effort to prevent MDR-TB and XDR-TB. In extreme cases, such as those reported here, hospitalization is required in order to ensure an effective treatment for an adequate period of time.

INTRODUÇÃO

O expressivo aumento do número de casos de tuberculose multirresistente (TB-MDR, do inglês multidrug-resistant ) e de tuberculose extensivamente resistente (TB-XDR, do inglês extensively drug-resistant ) torna essas formas da doença um grave problema de saúde pública mundial. Dados recentes mostram que o número de casos de TB-MDR triplicou entre 2009 e 2013. Em 2013, 3,5% dos casos novos de tuberculose e 20,5% dos casos previamente tratados foram de TB-MDR. A TB-XDR respondeu por 9% dos casos de TB-MDR notificados em 100 países. A TB-MDR é causada pelo Mycobacterium tuberculosis resistente à rifampicina e à isoniazida, enquanto, na TB-XDR, o bacilo apresenta resistência adicional a qualquer fluoroquinolona e a pelo menos um dos três medicamentos injetáveis de segunda linha (amicacina, canamicina ou capreomicina). - O crescente reconhecimento de TB-MDR/XDR provocou o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas utilizando novas e antigas drogas tuberculostáticas. As drogas de primeira linha (mais efetivas), de segunda linha (menos efetivas, mais tóxicas, menos eficazes e que demandam um período mais prolongado de tratamento), e as consideradas de reforço (dependendo de sua eficácia e tolerabilidade) foram agrupadas pela Organização Mundial da Saúde (OMS) em cinco categorias. , , A distribuição dessas drogas em categorias, assim como a recomendação da OMS para sua utilização, está demonstrada na Tabela 1.

Tabela 1

Grupos de drogas antituberculosas propostos pela Organização Mundial de Saúde e a recomendação passo a passo para compor um regime de tratamento para pacientes com tuberculose multirresistente ou extensivamente resistente.

Grupos	Drogas	Passos	Ação	Drogas a considerar	Notas
1	Drogas de primeira linha v.o. • Isoniazida • Rifampicina • Etambutol • Pirazinamida • Rifabutina • Rifapentina	1	Escolher uma droga injetável (grupo 2) com base no teste de sensibilidade ou na história minuciosa dos tratamentos prévios.	Amicacina, capreomicina, canamicina	A estreptomicina geralmente não é utilizada pelo alto grau de resistência em pacientes portadores de TB-MDR.
2	Drogas i.v. • Estreptomicina • Canamicina • Amicacina • Capreomicina	2	Escolher uma fluoroquinolona de última geração (grupo 3).	Levofloxacina, moxifloxacina	Se houver resistência a levofloxacina, utilizar moxifloxacina. Evitar o uso de moxifloxacina, se possível, se utilizar bedaquilina.
3	Fluoroquinolonas • Levofloxacina • Moxifloxacina • Gatifloxacina	3	Adicionar duas ou mais drogas do grupo 4.	Cicloserina, terizidona, ácido para-aminossalicílico, etionamida, protionamida	Etionamida/protionamida são consideradas as drogas mais efetivas do grupo 4. Considerar a história dos tratamentos anteriores, os efeitos colaterais e o custo. O teste de sensibilidade geralmente não é realizado para este grupo de drogas.
4	Drogas de segunda linha v.o. • Etionamida • Protionamida • Cicloserina • Terizidona • Ácido para-aminossalicilico • Para-aminossalicilato de sódio	4	Adicionar drogas do grupo 1.	Pirazinamida, etambutol	A pirazinamida é comumente utilizada na maioria dos regimes. O etambutol é utilizado dependendo do teste de sensibilidade.
5	Fármacos de reforço • Linezolida • Ertapenem • Imipenem/cilastatina • Meropenem • Claritromicina • Tioacetazona • Amoxicilina/clavulanato • Clofazimina • Isoniazida em altas doses (ação modesta) • Bedaquilina • Delamanid	5	Considerar a adição das drogas do grupo 5 caso não seja possível utilizar 4 drogas efetivas dos grupos 2-3-4.	Bedaquilina, linezolida, clofazimina, amoxicilina/clavulanato, ertapenem, imipenem/cilastatina com clavulanato, meropenem com clavulanato, isoniazida em altas doses, claritromicina, tioacetazona	Caso haja necessidade de drogas deste grupo, é possível utilizar 2 ou mais drogas considerando que não haja testes de sensibilidade padronizados para este grupo de medicamentos.

Adaptado da Organização Mundial de Saúde(1) e de Zumla et al.(8) TB-MDR: tuberculose multirresistente.

O tratamento para a TB-MDR pode ser padronizado ou individualizado. Regimes padronizados são sugeridos pelos órgãos oficiais com base nos dados de saúde (por exemplo, padrão de resistência) de determinada região. , , No Brasil, o tratamento da TB-MDR é padronizado pelo Ministério da Saúde. A OMS recomenda o tratamento da TB-MDR em duas fases: intensiva e de manutenção. A fase intensiva, com duração de 8 meses, deve incluir no mínimo quatro drogas potencialmente efetivas: uma droga injetável (grupo 2), uma fluoroquinolona (grupo 3), uma droga oral (grupo 4) e um fármaco de reforço (grupo 5). Na fase de manutenção, retira-se a droga injetável, e as outras drogas devem ser mantidas por 12 meses após a negativação da cultura do escarro. , , Entretanto, alguns autores sugerem o tratamento pelo período mínimo de 20 meses. Estudos recentes mostraram que a fase de manutenção pelo período de 18 meses após a negativação da cultura previne a falência, a recidiva e a mortalidade. -

Em relação à TB-XDR, o tratamento deve ser sempre individualmente delineado com base em uma minuciosa história do tratamento antibacilar e nos padrões de resistência às drogas de primeira e segunda linha. , , Para estes casos, a OMS propõe cuidados especiais, entre os quais a utilização de pirazinamida e/ou algum outro fármaco do grupo 1; a utilização de quinolonas de última geração (moxifloxacina ou gatifloxacina) mesmo se o teste de sensibilidade mostrar resistência a levofloxacina e/ou ofloxacina; o uso do agente injetável (aminoglicosídeo ou capreomicina) para qual a amostra bacteriológica é sensível, sempre que possível, e sua extensão de uso por 12 meses ou mesmo por todo o tratamento; a utilização de dois ou mais agentes do grupo 5; e a utilização de todos os agentes do grupo 4 que não foram prescritos extensivamente nos regimes prévios ou ainda aqueles que forem considerados efetivos.

O presente estudo teve como objetivo mostrar a evolução no período de 1 ano de três pacientes com TB-XDR internados no Hospital Nestor Goulart Reis (HNGR), localizado no município de Américo Brasiliense (SP), que é um hospital de referência da Secretária de Estado da Saúde do Estado de São Paulo para o tratamento de TB-MDR/XDR que necessitam internação.

RELATO DE CASOS

Relatamos abaixo os casos de três pacientes que foram internados e tratados na nossa instituição. Os tratamentos e os testes de sensibilidade anteriores à internação desses três pacientes (identificados como pacientes 1, 2 e 3) são descritos na Tabela 2, enquanto tratamentos, testes de sensibilidade, evolução do peso corporal e resultados de baciloscopia, cultura para bacilo de Koch, VHS e proteína C reativa após a internação estão descritos na Tabela 3.

Tabela 2

Local e regime de tratamento, teste de sensibilidade, drogas utilizadas e desfechos anteriores à internação no Hospital Nestor Goulart Reis dos três casos relatados.

Tipo de regime	Teste de sensibilidade	Período (mês/ano)	Regime adotado		Desfecho
			R	H	Z	E	S	Et	O	T	C	A	L
Paciente 1
Amb	Res (R,H,E,S)	05/2001-11/2001	x	x	x	Falência
Amb	Res (R,H,E,Z,S)	01/2003-07/2003	x	x	x	x	x	Abandono
Amb	Res (R,H,Z)	09/2005-09/2007	x	x	x	x	x	Abandono
Amb	Res (R,H,Z); Sen (E,S)	11/2007-07/2008	x	x	x	x	Abandono
Amb	Res (R,H,E,Z)	08/2008-09/2010	x	x	x	x	x	Abandono
Amb	Res (R,H,E,Z,S)	06/2011-10/2011	x	x	x	Encaminhado para internação (Sanatorinhos, Campos do Jordão)
Hosp	Res (A,C,K,S,E,H,O,Z,R)	10/2011-03/2013	x	x	x	x	x	Alta disciplinar
Hosp (HNGR)	Res (A,C,S,H,O,Z,R); Sen (E)	03/2013-08/2013	x	x	x	x	Falência
Paciente 2
Amb	03/2011-10/2011	x	x	x	x	Falência
Amb	Res (R,H,Z,O); Sen (A,K,Cp,S,E)	03/2012-10/2013	x	x	x	x	Falência
Paciente 3
Amb	01/2006-05/2006	x	x	x	Abandono
Amb	Res (R,H); Sen (Z,E,S,Et)	06/2006-06/2007	x	x	x	x	Abandono
Amb	Res (R,H); Sen (Z,E,S,Et)	08/2007-07/2009	x	x	x	x	Cura
Amb	Res (R,H); Sen (Z,E,S)	09/2009-04/2010	x	x	x	x	Falência
Hosp (Sanatorinhos, Campos do Jordão) ou Amb	Res (R,H,S); Sen (Z,E)	04/2010-03/2012	x	x	x	x	Falência
Amb	Res (R,H,S); Sen (Z,E)	02/2013-02/2014	x	x	x	x	x	Falência

R: rifampicina; H: isoniazida; Z: pirazinamida; E: etambutol; S: estreptomicina; Et: etionamida; O: ofloxacina; T: terizidona; C: clofazimina; A: amicacina; L: levofloxacina; K: canamicina; Cp: capreomicina; Amb: ambulatorial; Res: resistente; Sen: sensível; Hosp: hospitalar; e HNGR: Hospital Nestor Goulart Reis.

As radiografias de tórax (Figuras 1, 2 e 3 em relação aos pacientes 1, 2 e 3, respectivamente) e os resultados de outros exames laboratoriais na admissão e após 1 ano de tratamento estão disponíveis no suplemento on-line no site do JBP (http://www.jornaldepneumologia.com.br/detalhe_anexo.asp?id=43).

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Paciente 1

Homem de 43 anos, tabagista (20 anos-maço), alcoolismo social e usuário de cocaína até 2011. Lavador de veículos, sem registro. Referia não adesão ao tratamento por não receber auxílio-doença e ser obrigado a trabalhar durante os diversos tratamentos prévios para tuberculose. Tinha renda familiar de R$ 800,00 (US$ 363,00). Residia em domicilio com dois quartos, onde morava com a mãe. Foi internado em 18/03/2013. O início do tratamento para TB-XDR ocorreu em 06/09/2013.

Paciente 2

Homem de 41 anos, tabagista (20 anos-maço), dependente de álcool até 2008, negava uso de drogas ilícitas e era assistente de manutenção. Esteve em licença médica recebendo auxílio-doença durante os tratamentos ambulatoriais prévios. Sua renda familiar era de R$ 1.400,00 (US$ 437,00). Residia em domicilio com cômodo único, onde morava com a esposa, uma criança de 1 ano de idade e dois filhos adolescentes. Foi internado em 24/10/2013. O início do tratamento para TB-XDR ocorreu em 01/11/2013.

Paciente 3

Mulher de 25 anos, tabagista (5 anos-maço), etilista social, negava uso de drogas ilícitas e era balconista em uma padaria. Seu salário era de R$ 725,00 (US$ 327,00), sem registro. Declarava apresentar má adesão ao tratamento por não ter auxílio-doença e ser obrigada a trabalhar durante os diversos tratamentos anteriores. Residia em domicilio de três quartos com mais três pessoas (uma filha de 5 anos, um irmão e sua mãe) e dormia sozinha em um dos quartos. Utilizara oxigênio domiciliar entre dezembro de 2013 e a internação no HNGR. Foi internada em 10/02/2014. O início do tratamento para TB-XDR ocorreu em 10/03/2014.

DISCUSSÃO

No presente estudo, relatamos três casos graves de TB-XDR, com diversos tratamentos prévios, demonstrando que a utilização de um regime de drogas baseado nas diretrizes da OMS e com uma nova proposta de associação de drogas antituberculose (linezolida e imipenem) levou a cura clínica e bacteriológica e importante melhora radiológica dos pacientes. À luz do nosso conhecimento, este é o primeiro relato de casos na América Latina e o segundo em termos globais sobre a utilização do imipenem para o tratamento de pacientes portadores de TB-XDR, assim como o primeiro relato a nível mundial sobre a cura de pacientes TB-XDR com a associação imipenem e linezolida.

No HNGR, o tratamento é iniciado após um minucioso levantamento da história clínica e medicamentosa. A baciloscopia é realizada no próprio hospital. As culturas para bacilo de Koch e os testes de sensibilidade são realizados no Instituto Adolfo Lutz e repetidos bimestralmente. Os exames laboratoriais são realizados na Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade Estadual Paulista e repetidos trimestralmente. À internação, são realizadas radiografias e TCs de tórax, sendo as primeiras repetidas bimestralmente. A proposta inicial ao paciente é de tratamento hospitalar por 24 meses, dependendo da resposta clínica, bacteriológica e laboratorial.

A TB-MDR/XDR é multifatorial, podendo ocorrer por um ou mais dos seguintes fatores: administração de tuberculostáticos feita pelos serviços de saúde com esquemas ou doses inadequadas ou com esquemas por períodos demasiadamente curtos; má gestão na oferta e na qualidade das drogas; laboratórios com capacidade de resolutividade precária; adição de uma ou mais drogas a um esquema já falido; pacientes que interrompem e/ou utilizam os medicamentos de forma irregular; e pacientes que adquirem a doença através de uma cepa primariamente multirresistente.

O fato de os pacientes 1 e 3 terem sido submetidos a diversos tratamentos prévios de forma irregular e, consequentemente, não efetivos, pode ter contribuído para as graves sequelas pulmonares observadas nas radiografias de tórax à internação. O paciente 2 fez tratamento com um esquema básico, de forma supervisionada, e o desfecho foi falência, o que poderia ser explicado por uma cepa de TB-MDR primária.

Utilizamos nove drogas diferentes para o tratamento dos pacientes 1 e 2 e dez drogas para o paciente 3, em acordo com a orientação da OMS para o tratamento de TB-MDR (Tabela 1) e as orientações especiais da mesma para a TB-XDR, além de fármacos aos quais as cepas encontradas se mostraram sensíveis no teste de sensibilidade. Os pacientes utilizaram, previamente à internação e de forma alternada e/ou inconsistente, drogas dos grupos 1 a 4 (Tabela 2). Somente o paciente 1 utilizou uma droga do grupo 5 (clofazimina; Tabela 2). Quando tratamos pacientes portadores de TB-XDR, há poucas alternativas medicamentosas para construir um regime de tratamento aceitável e eficiente. Utilizamos para os três pacientes uma droga injetável (grupo 2) e uma fluoroquinolona de ultima geração (moxifloxacina). Apesar da contraindicação relativa da OMS, optou-se pelo uso da estreptomicina no paciente 2, considerando que o mesmo já havia utilizado a amicacina sob supervisão por aproximadamente 20 meses antes da internação e que não havia disponibilidade de capreomicina na época. Todos receberam as drogas dos grupos 4 (terizidona e etionamida) e 5 (imipenem e linezolida). Um estudo caso-controle prévio mostrou a efetividade e a tolerabilidade da associação meropenem+clavulanato/linezolida no tratamento de pacientes com TB-MDR/XDR. Um estudo recente mostrou a efetividade do ertapenem como alternativa para esse tratamento mesmo ambulatoriamente. Associamos o clavulanato como um agente adjuvante ao imipenem/cilastatina e sempre associado à amoxicilina, considerando que o mesmo não é disponibilizado isoladamente. A claritromicina, apesar de sua atividade incerta sobre o M. tuberculosis , foi utilizada em todos os pacientes pelo seu efeito sinérgico à efetividade da linezolida. , Utilizamos o etambutol em todos os pacientes, inclusive no paciente 1, apesar de a OMS não considerar essa droga como um fármaco-chave nos regimes terapêuticos para TB-MDR, mesmo quando existe sensibilidade à droga (pacientes 2 e 3). Optamos pelo uso da pirazinamida somente para o paciente 3, em acordo com o teste de sensibilidade.

A proposta de seguimento após o primeiro ano foi para manter as medicações injetáveis por 18 meses e as orais por 24 meses (Tabelas 1 e ). Até o momento, os pacientes 1 e 2 tiveram alta por cura, e o paciente 3 mantém melhora clínica, radiológica e bacteriológica. Cabe ressaltar que nenhum paciente apresentou quaisquer efeitos adversos às medicações utilizadas.

O custo da terapêutica medicamentosa para pacientes com TB-XDR traz um grande impacto financeiro. O valor anual despendido pelo poder público somente com medicamentos para cada paciente incluído no presente estudo foi de, aproximadamente, R$ 76.000,00 (US$ 30.000). Um estudo realizado na África do Sul mostrou que o tratamento de um paciente portador de TB-XDR tem um custo de US$ 26.392, quatro vezes maior que o do tratamento de um paciente portador de TB-MDR (US$ 6.772) e 103 vezes maior que o de um paciente portador de tuberculose sensível ao esquema básico (US$ 257). Além disso, temos de considerar a grande destruição do parênquima pulmonar, que não somente impacta a qualidade de vida do paciente, mas torna extremamente difícil o cálculo dos custos posteriores à alta hospitalar, tanto para o paciente como para o poder público.

Em conclusão, são necessários todos os esforços do poder público no sentido de evitar a TB-MDR/XDR. Em casos extremos como os apresentados no presente estudo, é necessário considerar a internação para garantir um tratamento efetivo por um período de tempo adequado.