Variation in lung function is associated with worse clinical outcomes in cystic fibrosis.

OBJECTIVE: To determine whether the variation in lung function over one year is associated with worse clinical outcomes, as well as with a decline in lung function in the following years, in patients with cystic fibrosis (CF).
METHODS: This was a retrospective study involving CF patients (4-19 years of age), evaluated over a three-year period. We evaluated demographic characteristics, chronic Pseudomonas aeruginosa infection, antibiotic use, hospitalization, six-minute walk distance (6MWD), and lung function. The inclusion criterion was having undergone pulmonary function testing at least three times in the first year and at least once in each of the next two years.
RESULTS: We evaluated 35 CF patients. The variation in FEV1 in the first year (ΔFEV1) was greater among those who, in the third year, showed reduced FEV1, had a below-average 6MWD, or were hospitalized than among those with normal FEV1, normal 6MWD, or no hospital admissions, in that same year (p < 0.05), although no such difference was found for antibiotic use in the third year. Subjects showing a ΔFEV1 ≥ 10% also showed a greater decline in FEV1 over the two subsequent years (p = 0.04). The ΔFEV1 also showed an inverse correlation with absolute FEV1 in the third year (r = -0.340, p = 0.04) and with the rate of FEV1 decline (r = -0.52, p = 0.001). Linear regression identified ΔFEV1 as a predictor of FEV1 decline (coefficient of determination, 0.27).
CONCLUSIONS: Significant variation in lung function over one year seems to be associated with a higher subsequent rate of FEV1 decline and worse clinical outcomes in CF patients. Short-term ΔFEV1 might prove useful as a predictor of CF progression in clinical practice.

INTRODUCTION

Cystic fibrosis (CF) is a genetic disease, with a chronic evolution, that compromises the normal function of various organs and systems. It is characterized by changes in the secretions of the respiratory and gastrointestinal tract. It is most common (at 1/3,500 live births) in the White population. , It is a progressive condition in which lung disease is the major determinant of morbidity and mortality.

Due to advances in the treatment and understanding of CF, there has been a significant increase in life expectancy of individuals suffering from the disease. In Europe, CF survival has reached a mean age of approximately 35 years. , Estimates showed that subjects born after 2000 will have a life expectancy of over 50 years of age. , However, the progressive decline in lung function over time appears to be an inevitable characteristic of the disease in nearly all cases. Therefore, impaired lung function, as quantified by measuring FEV1, expressed as a percentage of the predicted value, is one of the main markers affecting clinical decision making about changing or intensifying the treatment regimens employed in CF patients. ,

In recent decades, the FEV1 of subjects with CF has been studied in order to gain a better understanding of the progression of the associated lung disease and to identify risk groups in which more aggressive therapy is indicated. - A decline in FEV1 has been reported to be a marker of greater risk of hospitalization and death in subjects with chronic obstructive pulmonary diseases, , as well as being considered the best single indication for lung transplantation. Previous findings have shown that 80% of CF-related deaths are directly or indirectly associated with reduced lung function.

The risk factors most commonly associated with a progressive decline in FEV1 among CF patients include advanced age, female gender, a ΔF508 mutation in the CF transmembrane conductance regulator, the presence of modifier genes, pancreatic insufficiency, low nutritional status, diabetes mellitus, and colonization of the respiratory tract by Pseudomonas aeruginosa or Burkholderia cepacia . In addition, daily production of sputum, wheezing, and the number of lung exacerbations treated with intravenous antibiotics also seem to be related to a decline in lung function among CF patients. , , The significance and magnitude of the effects of these factors seem to depend on patient age. Furthermore, recent findings suggest that a reduction in the six-minute walk distance (6MWD) is associated with greater severity of lung disease. Although studies have demonstrated that acute exacerbations in CF patients do not modify the coefficient of variation for lung function measured over the course of the same day, other studies have shown that such exacerbations do significantly reduce spirometric values if measured over the course of a year. However, there is still little information on how the variation in lung function over one year can influence the pulmonary and functional decline associated with the disease in subsequent years.

It would be useful to identify additional factors that might help predict lung function decline in the early stages of CF, given that, in many cases, FEV1 becomes abnormal only in the advanced stages of the disease. Therefore, the objective of the present study was to determine whether variation in lung function over the course of one year is associated with worse clinical outcomes and lung function decline in subsequent years.

METHODS

This was a retrospective cohort study, conducted by reviewing a secondary database. We included subjects with a diagnosis of CF, as confirmed by sweat chloride or genetic testing, who were 4-19 years of age and had been treated at the Cystic Fibrosis Outpatient Center of the São Lucas Hospital of the Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS, Pontifical Catholic University of [the state of] Rio Grande do Sul), located in the city of Porto Alegre, Brazil. During the period under study, approximately 80 CF patients were being followed at the Cystic Fibrosis Outpatient Center. Once every three months, each patient underwent clinical evaluation and pulmonary function testing, at which time samples (oropharyngeal swab or sputum samples) were collected for culture. The principal criterion for inclusion was having undergone pulmonary function testing (spirometry) at least three times in the first year (each set of tests having been performed at least three months apart) and at least once in each of the two following years. In addition, we included only individuals for whom the spirometric values were acceptable and reproducible according to international guidelines, including those established for preschool-age children. The variation in FEV1 (ΔFEV1) in the first year was calculated by the following formula:

ΔFEV1 = (hiFEV1 − loFEV1) / hiFEV1

where hiFEV1 is the highest FEV1 (% of predicted) and loFEV1 is the lowest FEV1 (% of predicted). If a subject underwent pulmonary function testing more than once in the second or third year, we selected the best spirometric result obtained, meaning the highest FEV1 (in percentage of the predicted value), in each year evaluated. We excluded subjects for whom the database contained incomplete data. The study was approved by the PUCRS Research Ethics Committee (Protocol no. 08/04102).

For each subject, we collected demographic data (age, gender, and race) and anthropometric data, as well as information related to chronic infection with P. aeruginosa , number of days using antibiotics (oral. intravenous, or both), and hospitalization. Chronic P. aeruginosa infection was defined as persistent P. aeruginosa infection for at least six consecutive months (three consecutive tests), as determined by culture of oropharyngeal swab or sputum samples (depending on age or clinical status). To facilitate further analysis, antibiotic use and hospitalization were evaluated as dichotomous variables (antibiotic use, yes/no; hospitalization, yes/no). In addition, we collected data on pulmonary function test (spirometry) results and 6MWD. Furthermore, we determined the rate of FEV1 decline by subtracting the best third-year FEV1 from the best first-year FEV1. The final results are expressed as percentages of the predicted values. The data were entered into a database, stratified by year (first, second, and third year).

Pulmonary function tests were performed with a Koko spirometer (PDS Instrumentation, Inc., Louisville, CO, USA). The spirometric parameters evaluated included FVC, FEV1, and FEF25-75%. All procedures were performed in accordance with the criteria established by the American Thoracic Society. Spirometric data are presented as percentages of the predicted values. A normal FEV1 was defined as a value ≥ 80% of that predicted.

The six-minute walk test (6MWT) was performed in accordance with the American Thoracic Society guidelines. The parameters evaluated in the test included heart rate; SpO2, measured with a pulse oximeter (PalmSAT 2500; Nonin Medical, Plymouth, MN, USA); blood pressure, measured with a sphygmomanometer (Tycos CE0050; Welch Allyn, Skaneateles Falls, NY, USA); respiratory rate, counted as chest wall excursions per minute; and the modified Borg scale score, to quantify the perceived intensity of dyspnea. Subjects were instructed to walk as quickly as possible for six minutes in a 30-m corridor. The 6MWD was calculated by counting the total number of turns made during the test and is expressed in meters. We normalized the 6MWD using a reference equation. Like FEV1, the 6MWD was considered normal if ≥ 80% of the predicted value.

Sample size was estimated based on the behavior of the main variables of interest (FEV1 and 6MWD). Adopting a level of significance of p = 0.05, a power of 80% and a minimum correlation of 0.40, we estimated the minimum sample size to be approximately 32 subjects.

Data normality was tested with the Kolmogorov-Smirnov test. Data with normal distribution are expressed as means and standard deviations. The ΔFEV1 in the first year was calculated as described above. Because ΔFEV1 in the first year had a skewed distribution, we applied square root transformation of the data. Categorical variables are presented as absolute and relative frequencies. In order to analyze differences in the ΔFEV1 in the first year in relation to the main clinical outcomes assessed in the two subsequent years (rate of FEV1 decline, hospitalization, 6MWD, absolute FEV1, and antibiotic use), we used the Student's t-test for independent samples. Correlations between variables were assessed using the Pearson correlation test. We also used a stepwise multiple linear regression model to assess the influence that potential predictor variables (age, gender, body mass index, chronic infection with P. aeruginosa , absolute FEV1 at baseline, and ΔFEV1 in the first year) had on the rate of FEV1 decline. Data were processed and analyzed with the IBM SPSS Statistics software package, version 18.0 (IBM Corporation, Armonk, NY, USA). In all tests, values of p < 0.05 were considered statistically significant.

RESULTS

A total of 38 CF patients were selected for inclusion. For three patients, the data in the database were incomplete, and those patients were therefore excluded. Consequently, the final study sample comprised 35 subjects, of whom 19 (54.2%) were male. The mean age was 11.3 ? 3.8 years. The majority of patients presented anthropometric values within the normal ranges. In general, the sample presented with mild impairment of lung function. The demographic, anthropometric, and clinical characteristics of the sample are shown in Table 1.

Table 1

Characteristics of the study sample at baseline.a

Characteristic	(N = 35)
Age (years)	11.3 ? 3.8 (4.74-19.7)
Male, n (%)	19 (54.2)
White, n (%)	31 (88.5)
Weight (kg)	39.3 ? 13.4 (19.4-63.7)
Height (cm)	142.2 ? 19.3 (104.0-178.5)
BMI (kg/m2)
Absolute	18.9 ? 2.6 (15.0-24.6)
Percentile	57.5 ? 31.5 (9.0-99.0)
Lung function
FEV1 (L)	1.9 ? 0.8 (0.72-4.28)
FEV1 (% of predicted)	84.7 ? 22.1 (40.6-121.0)
FVC (L)	2.4 ? 1.0 (0.99-4.47)
FVC (% of predicted)	93.4 ? 17.7 (55.0-125.6)
FEF25-75% (L)	1.8 ? 1.0 (0.33-5.80)
FEF25-75% (% of predicted)	70.7 ? 35.2 (14.8-150.2)
Chronic bacterial infection
Pseudomonas aeruginosa, n (%)	12 (34.2)
Burkholderia cepacia, n (%)	2 (5.7)
Staphylococcus aureus, n (%)	17 (48.5)
Genotype with at least one ΔF508 allele, n (%)	13 (81.2)b
Pancreatic insufficiency, n (%)	30 (85.7)

BMI: body mass index. aResults presented as mean ? standard deviation (range), except where otherwise indicated. bGenotype data available for only 16 subjects.

In the sample as a whole, the mean ΔFEV1 in the first year was 0.39 ? 0.13%. As can be seen in Figure 1A, that variation was significantly greater among patients who required hospitalization in the third year than among those who did not (p = 0.03). Figure 1B shows that the mean ΔFEV1 in the first year was also significantly greater among patients in whom the 6MWD in the third year was below normal than among those in whom it was normal (p = 0.02). In addition, the mean ΔFEV1 in the first year was significantly greater among the patients who showed lower FEV1 values in the third year (p = 0.03; Figure 1C). However, regarding the use of antibiotic therapy (Figure 1D), the mean ΔFEV1 in the first year did not differ significantly between the patients who were treated with antibiotics in the third year and those who were not (p = 0.44).

Figure 1

Variation in FEV1 (ΔFEV1) in the first year, in relation to the following variables in the third year: hospital admission (A); six-minute walk distance (B); FEV1, as a percentage of the predicted value (C); and antibiotic use (D). 6MWD: six-minute walk distance; and ATB: antibiotic. *p < 0.05.

Among the patients who showed a ≥ 10% ΔFEV1 in the first year, the rate of FEV1 decline over the two following years was significantly greater than among those who did not (p = 0.04; Figure 2). In addition, we identified a significant negative correlation between ΔFEV1 in the first year and absolute FEV1 (% of predicted) in the third year (r = −0.340, p = 0.04), demonstrating that greater variation in lung function in the first year translated to lower FEV1 in the third year (Figure 3A). Likewise, there was a significant negative correlation between the ΔFEV1 in the first year and the rate of FEV1 decline over the two following years (r = −0.52, p = 0.001; Figure 3B).

Figure 2

Comparison of the rate of FEV1 decline between subjects with low and high variation in FEV1 (ΔFEV1) in the first year. *p = 0.04.

Figure 3

Variation in FEV1 (ΔFEV1) in the first year, correlated with FEV1 (% of predicted) in the third year (A) and with the rate of FEV1 decline (B).

The stepwise multiple linear regression model, which included age, gender, body mass index, chronic infection with P. aeruginosa , FEV1 (% of predicted) at baseline, and ΔFEV1 in the first year (Table 2), revealed that ΔFEV1 in the first year was the only significant predictor of the rate of FEV1 decline over the two following years (p = 0.001). The model showed that ΔFEV1 in the first year explained 27% of the subsequent rate of FEV1 decline.

Table 2

Multiple linear regression of the rate of FEV1 decline over the course of two years (the second and third years of the study period).

Parameter	B	Standard error of B	95% CI		p	R2
			Minimum	Maximum
Constant	12.014	6.415	−1.036	25.065
Variation in FEV1 in the first year (%)	−53.494	15.323	−84.668	−22.319	0.001	0.27

B: unstandardized coefficient; and R2: coefficient of determination.

DISCUSSION

The results of the present study suggest that, in children and adolescents with CF, a greater ΔFEV1 over a one-year period is associated with a more pronounced decline in lung function and worse clinical outcomes over the subsequent years. In addition, although the subjects evaluated here showed only mild impairment of lung function and preserved nutritional status, the ΔFEV1 was found to be a predictor of progressive pulmonary decline, indicating that, even in the early stages of CF progression, quantification of this parameter can facilitate clinical detection of the disorder.

Reduced lung function, as identified by the measurement of FEV1, seems to be associated with higher mortality in CF. , However, in many cases, lung function decreases only in the advanced stages of the disease. The findings of the present study demonstrate that subjects who showed greater variation in FEV1 over a one-year period had a greater decline in lung function over the next two years of monitoring. However, the correlation was not strong, which might be explained by the fact that the study sample was composed of young subjects with preserved nutritional status and mild pulmonary impairment. In addition, our findings show that there was a moderate correlation between the ΔFEV1 in the first year and the rate of FEV1 decline over the two following years, indicating that greater variation in lung function over a one-year period translates to a higher rate of decline in lung function in subsequent years. In a previous study, FEV1 variations ≥ 13% were found to be predictive of more rapid clinical progression of lung impairment in CF, and lesser changes were attributed to normal fluctuations in the test. However, other studies have suggested that better lung function is associated with greater variability on the test.

Subjects for whom the ΔFEV1 in the first year was greater showed a reduction in lung function over the next two years of monitoring. That finding demonstrates that, although the determination of FEV1 is considered a useful tool for monitoring the progression of pulmonary impairment in patients with CF, calculating the ΔFEV1 could be a complementary monitoring tool, given that it could be used earlier than can the measurement of FEV1 at a single time point, because, in many cases, the latter is associated with increased mortality only in the advanced stages of the disease. , In the present study, the subjects who showed a ≥ 10% ΔFEV1 in the first year presented a more pronounced decline in FEV1 over the two following years.

As previously mentioned, the multiple linear regression model showed that 27% of the rate of FEV1 decline over the next two years of monitoring could be explained by the ΔFEV1 during the first year. This result highlights the importance of assessing the variation in lung function over a relatively short period of time, given the observed decrease in lung function thereafter. Therefore, we believe that such assessment can represent an additional, useful tool for monitoring disease progression in CF, because an isolated reduction in FEV1 is often seen only in the advanced stages of the disease. Nevertheless, when analyzing the data on variability, we found that approximately 46% of our subjects had a low baseline FEV1, with a consequent increase in FEV1 over the first year, showing that this parameter indicates the variability in lung function in general, rather than specifically indicating the progressive decline expected in CF.

On the basis of a recent review of the literature, we believe that this is the first study to show that short-term variation in lung function is associated with worse clinical outcomes over time in CF patients. Our findings demonstrate that subjects who showed greater ΔFEV1 in the first year were more likely to require hospitalization in the third year. These findings corroborate those of previous studies showing that pulmonary exacerbations cause a decline in lung function over time and that a decline in FEV1 is associated with the severity of pulmonary exacerbations, requiring hospitalization and intravenous administration of antibiotics. , , In addition, a decrease in FEV1 seems to be a predictor of hospitalization and mortality in CF, , and we found that ΔFEV1 over a one-year period had a similar relationship with CF outcomes in the present study.

Previous studies have found an association between the use of antibiotics and a decline in lung function in patients with CF. , In the present study, we found no statistically significant correlation between ΔFEV1 in the first year and antibiotic use. That might be attributable to the small size of our sample and the short study period. Other authors have shown that the use of intravenous antibiotics to treat pulmonary exacerbations is a risk factor for the decline in lung function over time in CF patients. , In addition, it has been suggested that consecutive exacerbations over a short period of time contribute to the progression of lung disease. Furthermore, one previous study demonstrated that the occurrence of three pulmonary exacerbations per year increases the risk of a decline in FEV1 by approximately 5%.

The 6MWT is featured as an important tool for the functional assessment of individual responses to exercise, providing a comprehensive analysis of the cardiovascular and pulmonary function, in the general population as well as in individuals with CF. , Impaired lung function, malnutrition, and muscle weakness have been described as playing major roles in determining the physical performance of CF patients. In addition, a higher respiratory rate, with reduced tidal volume ventilation and hypoxemia, also seems to limit physical activity. , Recent studies have shown that there is a significant correlation between the 6MWD and other important clinical outcomes, such as FEV1, FVC, and disease severity, in CF patients. , , In our study, subjects who showed a greater ΔFEV1 in the first year also presented a below-normal 6MWD in the third year, indicating that the calculation of ΔFEV1 can be an important tool for predicting functional worsening in CF patients. Although two equations have been devised for standardizing 6MWD values in Brazil, , we chose to use international reference values, because the latter include the entire age range represented in our sample and were generated from White individuals, which is relevant given that the majority of the patients in our sample were White.

Our study has certain limitations, primarily those that are inherent to the use of a retrospective design and data collection based on searches of secondary databases. In addition, our sample was quite homogeneous in terms of lung function and nutritional status.

In summary, our findings suggest that variation in lung function over a one-year period is associated with a higher rate of FEV1 decline and worse clinical outcomes in subsequent years. Assessing the ΔFEV1 over a relatively short period of time could, in conjunction with routine monitoring of FEV1, contribute to the prediction of disease progression. Therefore, the calculation of this parameter might become an additional tool for more careful monitoring of the clinical progression of lung disease in patients with CF.

INTRODUÇÃO

A fibrose cística (FC) é uma doença genética, com evolução crônica, que compromete a função normal de diversos órgãos e sistemas. É caracterizada por alterações nas secreções do trato respiratório e gastrointestinal. É mais frequente (na proporção de 1/3.500 nascidos vivos) na população branca. , É uma condição progressiva em que a doença pulmonar é o principal determinante de morbidade e mortalidade.

Em razão dos avanços no tratamento e compreensão da FC, houve um aumento significativo da expectativa de vida dos indivíduos que sofrem da doença. Na Europa, a sobrevida dos pacientes com FC atingiu uma idade média de aproximadamente 35 anos. , Estimativas mostram que pacientes nascidos após 2000 terão um expectativa de vida de mais de 50 anos de idade. , Porém, o declínio progressivo da função pulmonar ao longo do tempo parece ser uma característica inevitável da doença em quase todos os casos. Portanto, o comprometimento da função pulmonar, quantificado pela medição do VEF1, expresso em porcentagem do previsto, é um dos principais marcadores que afetam a tomada de decisão clínica quanto à alteração ou intensificação dos esquemas terapêuticos empregados em pacientes com FC. ,

Nas últimas décadas, tem-se estudado o VEF1 de pacientes com FC para se obter uma melhor compreensão da progressão da doença pulmonar associada e identificar grupos de risco nos quais seja indicado tratamento mais agressivo. - Há relatos de declínio do VEF1 como um marcador de maior risco de hospitalização e morte em pacientes com doenças pulmonares obstrutivas crônicas, , sendo esse declínio também considerado a melhor indicação isolada de transplante pulmonar. Achados anteriores mostraram que 80% das mortes relacionadas a FC estão direta ou indiretamente associadas a redução da função pulmonar.

Os fatores de risco mais frequentemente associados ao declínio progressivo do VEF1 entre pacientes com FC incluem idade avançada, sexo feminino, uma mutação ΔF508 no regulador da condutância transmembrana da FC, presença de genes modificadores, insuficiência pancreática, baixo estado nutricional, diabetes mellitus e colonização do trato respiratório por Pseudomonas aeruginosa ou Burkholderia cepacia . Além disso, a produção diária de expectoração, a sibilância e o número de exacerbações pulmonares tratadas com antibióticos intravenosos também parecem estar relacionados a declínio da função pulmonar entre pacientes com FC. , , A importância e magnitude dos efeitos desses fatores parecem depender da idade do paciente. Ademais, achados recentes sugerem que a redução da distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos (DTC6) está associada a maior gravidade da doença pulmonar. Embora estudos tenham demonstrado que exacerbações agudas em pacientes com FC não modificam o coeficiente de variação para a função pulmonar medida ao longo do mesmo dia, outros estudos mostraram que tais exacerbações reduzem significativamente os valores espirométricos se os mesmos forem medidos ao longo de um ano. Porém, ainda há pouca informação sobre como a variação da função pulmonar em um ano pode influenciar o declínio pulmonar e funcional associado à doença nos anos subsequentes.

Seria útil identificar fatores adicionais que possam ajudar a prever o declínio da função pulmonar nos estágios iniciais da FC, já que, em muitos casos, o VEF1 torna-se anormal apenas nos estágios avançados da doença. Portanto, o objetivo do presente estudo foi determinar se a variação da função pulmonar ao longo de um ano está associada a piores desfechos clínicos e declínio da função pulmonar nos anos subsequentes.

MÉTODOS

Trata-se de um estudo de coorte retrospectivo realizado por meio da revisão de um banco de dados secundários. Foram incluídos pacientes com diagnóstico de FC, confirmado por dosagem de cloro no suor ou teste genético, entre 4-19 anos de idade, atendidos no Ambulatório de Fibrose Cística do Hospital São Lucas da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS), localizado na cidade de Porto Alegre (RS). Durante o período em estudo, aproximadamente 80 pacientes com FC estavam em acompanhamento no Ambulatório de Fibrose Cística. A cada três meses, cada paciente era submetido a avaliação clínica e testes de função pulmonar, ocasião na qual eram coletadas amostras (swab de orofaringe ou amostras de escarro) para cultura. O principal critério para inclusão foi ter sido submetido a testes de função pulmonar (espirometria) ao menos três vezes no primeiro ano (cada conjunto de testes tendo sido realizado com pelo menos três meses de intervalo) e a pelo menos um teste em cada um dos dois anos subsequentes. Além disso, incluímos apenas indivíduos com valores espirométricos aceitáveis e reprodutíveis de acordo com diretrizes internacionais, incluindo aqueles estabelecidos para pré-escolares. A variação do VEF1 (ΔVEF1) no primeiro ano foi calculada pela seguinte fórmula:

ΔFEV1 = (hiFEV1 − loFEV1) / hiFEV1

onde maVEF é o maior VEF1 (% do previsto) e meVEF é o menor VEF1 (% do previsto). Se um paciente foi submetido a testes de função pulmonar mais de uma vez no segundo ou terceiro ano, selecionamos o melhor resultado espirométrico obtido, ou seja, o maior VEF1 (em porcentagem do previsto), em cada ano avaliado. Foram excluídos pacientes com dados incompletos no banco de dados. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da PUCRS, sob o protocolo n. 08/04102.

Para cada paciente, foram coletados dados demográficos (idade, sexo e raça) e dados antropométricos, assim como informações relativas a infecção crônica por P. aeruginosa , número de dias de uso de antibióticos (orais, intravenosos ou ambos) e hospitalização. Considerou-se como infecção crônica por P. aeruginosa a infecção persistente por P. aeruginosa por pelo menos seis meses consecutivos (três testes consecutivos), determinada por cultura de swab de orofaringe ou de amostras de escarro (dependendo da idade ou estado clínico). Para facilitar análises posteriores, o uso de antibióticos e a hospitalização foram avaliados como variáveis dicotômicas (uso de antibióticos, sim/não; hospitalização, sim/não). Além disso, foram coletados dados sobre resultados de testes de função pulmonar (espirometria) e a DTC6. Ademais, a taxa de declínio do VEF1 foi determinada subtraindo-se o melhor VEF1 do terceiro ano do melhor VEF1 do primeiro ano. Os resultados finais estão expressos como porcentagens dos valores previstos. Os dados foram inseridos em um banco de dados, estratificados por ano (primeiro, segundo e terceiro ano).

Os testes de função pulmonar foram realizados com um espirômetro Koko (PDS Instrumentation, Inc., Louisville, CO, EUA). Os parâmetros espirométricos avaliados incluíram CVF, VEF1 e FEF25-75%. Todos os procedimentos foram realizados de acordo com os critérios estabelecidos pela American Thoracic Society . Os dados espirométricos foram apresentados em porcentagens do previsto. Consideraram-se como normais os valores de VEF1 ≥ 80% do previsto.

O teste de caminhada de seis minutes (TC6) foi realizado de acordo com as diretrizes da American Thoracic Society . Os parâmetros avaliados no teste incluíram frequência cardíaca; SpO2, medida com um oxímetro de pulso (PalmSAT 2500; Nonin Medical, Plymouth, MN, EUA); pressão arterial, medida com um esfigmomanômetro (Tycos CE0050; Welch Allyn, Skaneateles Falls, NY, EUA); frequência respiratória, contada pela observação das excursões da parede torácica por minuto; e a pontuação da escala modificada de Borg, para quantificar a intensidade da percepção de dispneia. Os pacientes foram instruídos a caminhar o mais rápido possível durante seis minutos em um corredor de 30 m. A DTC6 foi calculada pela contagem do número total de voltas executadas durante o teste e foi expressa em metros. A normalização da DTC6 foi realizada utilizando-se uma equação de referência. Assim como o VEF1, a DTC6 foi considerada normal se ≥ 80% do previsto.

O tamanho da amostra foi estimado com base no comportamento das principais variáveis de interesse (VEF1 e DTC6). Adotando-se um nível de significância de p = 0,05, um poder de 80% e uma correlação mínima de 0,40, estimou-se o tamanho mínimo da amostra em aproximadamente 32 pacientes.

A normalidade dos dados foi testada pelo teste de Kolmogorov-Smirnov. Os dados com distribuição normal foram expressos em médias e desvios-padrão. A ΔVEF1 no primeiro ano foi calculada conforme descrito acima. Como a ΔVEF1 no primeiro ano apresentou distribuição assimétrica, foi efetuada a transformação raiz quadrada dos dados. As variáveis categóricas foram apresentadas em frequências absolutas e relativas. Para analisar diferenças na ΔVEF1 no primeiro ano em relação aos principais desfechos clínicos avaliados nos dois anos subsequentes (taxa de declínio do VEF1, hospitalização, DTC6, VEF1 absoluto e uso de antibióticos), utilizou-se o teste t de Student para amostras independentes. As correlações entre as variáveis foram avaliadas utilizando-se o teste de correlação de Pearson. Também foi utilizado um modelo de regressão linear múltipla stepwise para avaliar a influência de potenciais variáveis preditoras (idade, sexo, índice de massa corporal, infecção crônica por P. aeruginosa , VEF1 absoluto basal e ΔVEF1 no primeiro ano) sobre a taxa de declínio do VEF1. Os dados foram processados e analisados utilizando-se o pacote estatístico IBM SPSS, versão 18.0 (IBM Corporation, Armonk, NY, EUA). Em todos os testes, valores de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos.

RESULTADOS

Um total de 38 pacientes com FC foi selecionado para inclusão. Para três pacientes, os dados do banco de dados estavam incompletos, e esses pacientes foram, portanto, excluídos. Consequentemente, a amostra final do estudo foi composta por 35 pacientes, dos quais 19 (54,2%) eram do sexo masculino. A idade média foi de 11,3 ? 3,8 anos. A maioria dos pacientes apresentava valores antropométricos dentro dos limites de normalidade. Em geral, a amostra apresentava comprometimento leve da função pulmonar. As características demográficas, antropométricas e clínicas da amostra são apresentadas na Tabela 1.

Tabela 1

Características basais da amostra estudada.a

Características	(N = 35)
Idade (anos)	11,3 ? 3,8 (4,74-19,7)
Sexo masculino, n (%)	19 (54,2)
Raça branca, n (%)	31 (88,5)
Peso (kg)	39,3 ? 13,4 (19,4-63,7)
Altura (cm)	142,2 ? 19,3 (104,0-178,5)
IMC (kg/m2)
Absoluto	18,9 ? 2,6 (15,0-24,6)
Percentil	57,5 ? 31,5 (9,0-99,0)
Função pulmonar
VEF1 (L)	1,9 ? 0,8 (0,72-4,28)
VEF1 (% do previsto)	84,7 ? 22,1 (40,6-121,0)
CVF (L)	2,4 ? 1,0 (0,99-4,47)
CVF (% do previsto)	93,4 ? 17,7 (55,0-125,6)
FEF25-75% (L)	1,8 ? 1,0 (0,33-5,80)
FEF25-75% (% do previsto)	70,7 ? 35,2 (14,8-150,2)
Infecção bacteriana crônica
Pseudomonas aeruginosa, n (%)	12 (34,2)
Burkholderia cepacia, n (%)	2 (5,7)
Staphylococcus aureus, n (%)	17 (48,5)
Genótipo com pelo menos um alelo ΔF508, n (%)	13 (81,2)b
Insuficiência pancreática, n (%)	30 (85,7)

IMC: índice de massa corpórea. aResultados apresentados em média ? desvio-padrão (variação), exceto onde indicado. bDados genotípicos disponíveis apenas para 16 pacientes.

Na amostra total, a ΔVEF1 média no primeiro ano foi de 0,39 ? 0,13%. Como se pode observar na Figura 1A, essa variação foi significativamente maior entre pacientes que necessitaram de hospitalização do que entre aqueles que não necessitaram de hospitalização no terceiro ano (p = 0,03). A Figura 1B mostra que a ΔVEF1 média no primeiro ano também foi significativamente maior entre pacientes com DTC6 abaixo do normal do que entre aqueles com DTC6 normal no terceiro ano (p = 0,02). Além disso, a ΔVEF1 média no primeiro ano foi significativamente maior entre os pacientes que apresentaram valores menores de VEF1 no terceiro ano (p = 0,03; Figura 1C). Porém, com relação ao uso de antibioticoterapia (Figura 1D), a ΔVEF1 média no primeiro ano não diferiu significativamente entre os pacientes tratados com antibióticos no terceiro ano e aqueles que não o foram (p = 0,44).

Figura 1

Variação do VEF1 (ΔVEF1) no primeiro ano, em relação às seguintes variáveis no terceiro ano: hospitalização (A); distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos (B); VEF1 em porcentagem do previsto (C); e uso de antibióticos (D). DTC6: distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos; e ATB: antibióticos. *p < 0,05.

Entre os pacientes que apresentaram ΔVEF1 no primeiro ano ≥ 10%, a taxa de declínio do VEF1 ao longo dos dois anos seguintes foi significativamente maior do que entre aqueles que não apresentaram tal variação (p = 0,04; Figura 2). Além disso, foi identificada uma correlação negativa significativa entre a ΔVEF1 no primeiro ano e o VEF1 absoluto (% do previsto) no terceiro ano (r = −0,340, p = 0,04), demonstrando que quanto maior a variação da função pulmonar no primeiro ano, menor o VEF1 no terceiro ano (Figura 3A). Da mesma forma, houve uma correlação negativa significativa entre a ΔVEF1 no primeiro ano e a taxa de declínio do VEF1 ao longo dos dois anos seguintes (r = −0,52, p = 0,001; Figura 3B).

Figura 2

Comparação da taxa de declínio do VEF1 entre pacientes com baixa e alta variação do VEF1 (ΔVEF1) no primeiro ano. *p = 0,04.

Figura 3

Variação do VEF1 (ΔVEF1) no primeiro ano, correlacionada com o VEF1 (% do previsto) no terceiro ano (A) e com a taxa de declínio do VEF1 (B).

O modelo de regressão linear múltipla passo a passo, que incluiu idade, sexo, índice de massa corporal, infecção crônica por P. aeruginosa , VEF1 basal (% do previsto) e ΔVEF1 no primeiro ano (Tabela 2), revelou que a ΔVEF1 no primeiro ano foi o único preditor significativo da taxa de declínio do VEF1 ao longo dos dois anos seguintes (p = 0,001). O modelo mostrou que a ΔVEF1 no primeiro ano explicou 27% da subsequente taxa de declínio do VEF1.

Tabela 2

Regressão linear múltipla da taxa de declínio do VEF1 ao longo de dois anos (o segundo e terceiro anos do período de estudo).

Parâmetros	B	Erro padrão de B	IC95%		p	R2
			Mínimo	Máximo
Constante	12,014	6,415	−1,036	25,065
Variação do VEF1 no primeiro ano (%)	−53,494	15,323	−84,668	−22,319	0,001	0,27

B: coeficiente não padronizado; e R2: coeficiente de determinação.

DISCUSSÃO

Os resultados do presente estudo sugerem que, em crianças e adolescentes com FC, maiores ΔVEF1 ao longo de um ano estão associadas a declínio mais acentuado da função pulmonar e piores desfechos clínicos ao longo dos anos subsequentes. Além disso, embora os pacientes aqui avaliados tenham apresentado apenas comprometimento leve da função pulmonar e estado nutricional preservado, a ΔVEF1 mostrou ser um preditor de declínio pulmonar progressivo, indicando que, mesmo nos estágios iniciais de progressão da FC, a quantificação desse parâmetro pode facilitar a detecção clínica do distúrbio.

A função pulmonar reduzida, identificada pela medição do VEF1, parece estar associada a maior mortalidade em pacientes com FC. , Porém, em muitos casos, a função pulmonar diminui apenas nos estágios avançados da doença. Os achados do presente estudo demonstram que os pacientes que apresentaram maior variação do VEF1 ao longo de um ano tiveram maior declínio da função pulmonar ao longo dos dois anos subsequentes de acompanhamento. Porém, a correlação não foi forte, o que pode ser explicado pelo fato de a amostra estudada ser composta por pacientes jovens com estado nutricional preservado e comprometimento pulmonar leve. Além disso, nossos achados mostram que houve correlação moderada entre a ΔVEF1 no primeiro ano e a taxa de declínio do VEF1 ao longo dos dois anos seguintes, indicando que quanto maior a variação da função pulmonar ao longo de um ano, maior a taxa de declínio da função pulmonar nos anos subsequentes. Em um estudo anterior, variações do VEF1 ≥ 13% mostraram ser preditivas de progressão clínica mais rápida do comprometimento pulmonar em pacientes com FC, e alterações menores foram atribuídas a flutuações normais no teste. Porém, outros estudos sugeriram que melhor função pulmonar está associada a maior variabilidade no teste.

Os pacientes com maior ΔVEF1 no primeiro ano apresentaram redução da função pulmonar ao longo dos dois anos subsequentes de acompanhamento. Esse achado demonstra que, embora a determinação do VEF1 seja considerada uma ferramenta útil para o acompanhamento da progressão do comprometimento pulmonar em pacientes com FC, o cálculo da ΔVEF1 pode ser uma ferramenta complementar de acompanhamento, pois pode ser utilizada mais precocemente do que a determinação do VEF1 em um único momento, já que, em muitos casos, essa última determinação está associada a maior mortalidade apenas nos estágios avançados da doença. , No presente estudo, os pacientes com ΔVEF1 ≥ 10% no primeiro ano apresentaram declínio mais acentuado do VEF1 ao longo dos dois anos seguintes.

Como mencionado anteriormente, o modelo de regressão linear múltipla mostrou que 27% da taxa de declínio do VEF1 ao longo dos dois anos subsequentes de acompanhamento podem ser explicados pela ΔVEF1 durante o primeiro ano. Esse resultado enfatiza a importância de se avaliar a variação da função pulmonar ao longo de um período de tempo relativamente curto, dada a diminuição da função pulmonar observada depois desse período. Portanto, acreditamos que essa avaliação possa representar uma ferramenta adicional útil para o acompanhamento da progressão da doença em pacientes com FC, pois a redução isolada do VEF1 é frequentemente vista apenas nos estágios avançados da doença. Entretanto, ao analisarmos os dados sobre variabilidade, constatamos que aproximadamente 46% dos nossos pacientes apresentaram VEF1 basal baixo, com consequente aumento do VEF1 ao longo do primeiro ano, mostrando que esse parâmetro indica a variabilidade da função pulmonar em geral, e não especificamente o declínio progressivo esperado em pacientes com FC.

Com base em uma recente revisão da literatura, acreditamos que este seja o primeiro estudo a mostrar que a variação de curto prazo da função pulmonar está associada a piores desfechos clínicos ao longo do tempo em pacientes com FC. Nossos achados demonstram que os pacientes que apresentaram maior ΔVEF1 no primeiro ano foram mais propensos a necessitar de hospitalização no terceiro ano. Esses achados corroboram os de estudos anteriores, que mostraram que exacerbações pulmonares causam declínio da função pulmonar ao longo do tempo e que o declínio do VEF1 está associado à gravidade das exacerbações pulmonares, havendo necessidade de hospitalização e administração intravenosa de antibióticos. , , Além disso, a diminuição do VEF1 parece ser um preditor de hospitalização e mortalidade em pacientes com FC, , e constatamos que a ΔVEF1 ao longo de um ano apresentou relação semelhante com desfechos da FC no presente estudo.

Estudos anteriores constataram uma associação entre o uso de antibióticos e o declínio da função pulmonar em pacientes com FC. , No presente estudo, não foi encontrada nenhuma correlação significativa entre a ΔVEF1 no primeiro ano e o uso de antibióticos. Isso pode ser atribuído ao pequeno tamanho de nossa amostra e ao curto período do estudo. Outros autores mostraram que o uso de antibióticos intravenosos para o tratamento de exacerbações pulmonares é um fator de risco para o declínio da função pulmonar ao longo do tempo em pacientes com FC. , Além disso, sugeriu-se que exacerbações consecutivas ao longo de um curto período de tempo contribuem para a progressão da doença pulmonar. Ademais, um estudo anterior demonstrou que a ocorrência de três exacerbações pulmonares por ano aumenta o risco de declínio do VEF1 em aproximadamente 5%.

O TC6 é caracterizado como uma ferramenta importante para a avaliação funcional de respostas individuais ao exercício, proporcionando uma análise abrangente da função cardiovascular e pulmonar, na população em geral assim como em indivíduos com FC. , O comprometimento da função pulmonar, a desnutrição e a fraqueza muscular foram descritos como de grande importância na determinação do desempenho físico de pacientes com FC. Além disso, o aumento da frequência respiratória, com ventilação com baixo volume corrente e hipoxemia, também parece limitar a capacidade física. , Estudos recentes mostraram que existe uma correlação significativa entre a DTC6 e outros importantes desfechos clínicos, tais como VEF1, CVF e gravidade da doença, em pacientes com FC. , , Em nosso estudo, os pacientes com maior ΔVEF1 no primeiro ano também apresentaram DTC6 abaixo do normal no terceiro ano, indicando que o cálculo da ΔVEF1 pode ser uma ferramenta importante para a previsão de piora funcional em pacientes com FC. Embora duas equações tenham sido desenvolvidas para a padronização dos valores da DTC6 no Brasil, , optamos por utilizar valores de referência internacionais, pois estes últimos incluem toda a faixa etária representada em nossa amostra e foram gerados a partir de indivíduos brancos, o que é relevante já que a maioria dos pacientes de nossa amostra era branca.

Nosso estudo apresenta certas limitações, principalmente as inerentes a utilização de um desenho retrospectivo e coleta de dados baseada em pesquisas em bancos de dados secundários. Além disso, nossa amostra era bastante homogênea em termos de função pulmonar e estado nutricional.

Em resumo, nossos achados sugerem que a variação da função pulmonar ao longo de um ano está associada a maior taxa de declínio do VEF1 e piores desfechos clínicos nos anos subsequentes. A avaliação da ΔVEF1 ao longo de um período de tempo relativamente curto pode, em conjunto com o acompanhamento rotineiro do VEF1, contribuir para a previsão de progressão da doença. Portanto, o cálculo desse parâmetro pode se tornar uma ferramenta adicional para o acompanhamento mais cuidadoso da progressão clínica da doença pulmonar em pacientes com FC.