Influence of emphysema distribution on pulmonary function parameters in COPD patients.

OBJECTIVE: To evaluate the impact that the distribution of emphysema has on clinical and functional severity in patients with COPD.
METHODS: The distribution of the emphysema was analyzed in COPD patients, who were classified according to a 5-point visual classification system of lung CT findings. We assessed the influence of emphysema distribution type on the clinical and functional presentation of COPD. We also evaluated hypoxemia after the six-minute walk test (6MWT) and determined the six-minute walk distance (6MWD).
RESULTS: Eighty-six patients were included. The mean age was 65.2 ± 12.2 years, 91.9% were male, and all but one were smokers (mean smoking history, 62.7 ± 38.4 pack-years). The emphysema distribution was categorized as obviously upper lung-predominant (type 1), in 36.0% of the patients; slightly upper lung-predominant (type 2), in 25.6%; homogeneous between the upper and lower lung (type 3), in 16.3%; and slightly lower lung-predominant (type 4), in 22.1%. Type 2 emphysema distribution was associated with lower FEV1, FVC, FEV1/FVC ratio, and DLCO. In comparison with the type 1 patients, the type 4 patients were more likely to have an FEV1 < 65% of the predicted value (OR = 6.91, 95% CI: 1.43-33.45; p = 0.016), a 6MWD < 350 m (OR = 6.36, 95% CI: 1.26-32.18; p = 0.025), and post-6MWT hypoxemia (OR = 32.66, 95% CI: 3.26-326.84; p = 0.003). The type 3 patients had a higher RV/TLC ratio, although the difference was not significant.
CONCLUSIONS: The severity of COPD appears to be greater in type 4 patients, and type 3 patients tend to have greater hyperinflation. The distribution of emphysema could have a major impact on functional parameters and should be considered in the evaluation of COPD patients.

INTRODUCTION

The lung disease known as COPD is characterized by persistent airflow limitation that is usually progressive, consisting of a combination of small airways disease (obstructive bronchiolitis) and parenchymal destruction (emphysema).(1) There is increasing evidence to suggest that distinguishing different phenotypic profiles of patients with COPD has prognostic and therapeutic implications.(2-4) In fact, COPD patients with confirmed emphysema have more severe lung function impairment, more intense airway inflammation, and possibly more important extrapulmonary disability than do those without emphysema.(2,5,6) The lung hyperinflation caused by the loss of lung elastic recoil has been associated with limitations in the functional capacity of these patients. (7,8) In addition, the destruction of the alveolar-capillary membrane in emphysema is responsible for more profound hypoxemia.(9)

Advances in CT scanning and image processing software have allowed the precise measurement of the extent of low-attenuation areas corresponding to emphysema. In validation studies, the results obtained with these techniques have been found to correlate well with pathologic and functional features.(10-13) This kind of assessment has been mainly used in order to evaluate patients for lung volume reduction procedures and to monitor replacement therapy in alpha-1 antitrypsin-deficient patients.(14-16) However, quantifying emphysema might have broader utility, given that some reports have shown that the heterogeneity of the distribution of parenchymal damage might be associated with different degrees of clinical severity.(13,17-19) Nevertheless, the results are contradictory, which might be attributable to the different methods that have been used in those analyses. The majority of authors have employed computer-assisted measurements, which are expensive and not widely available. In order to promote a definitive widespread use of imaging data in the clinical evaluation of patients with emphysema, we believe that there is also a need to standardize qualitative methods.

The aim of the present study was to evaluate the impact that the distribution of emphysema has on clinical and functional features in COPD patients. In order to test our hypothesis, we used a visual classification system to categorize patients according to the regional distribution of their emphysema.

METHODS

Study subjects

This was a cross-sectional observational study involving COPD patients with emphysema, recruited between August of 2011 and August of 2012 from the pulmonology outpatient clinic of the Centro Hospitalar de São João, a tertiary care medical center located in the city of Porto, Portugal. We included patients with pulmonary emphysema and any degree of airflow limitation who had been clinically stable in the 3 months prior to their inclusion in the study. The inclusion criteria were having a post-bronchodilator FEV1/FVC < 0.70 and showing evidence of emphysema on visual inspection of CT images, estimated to involve > 25% of the lung parenchyma.(20) Patients with a history of asthma, bronchiectasis, tuberculosis sequelae, lung fibrosis, thoracic surgery, or other confounding diseases were excluded (Figure 1). The study was approved by the local research ethics committee, and all patients gave written informed consent.

Figure 1

Flowchart for the selection of the participating patients.

Clinical and pulmonary function assessment

We recorded demographic and anthropometric data, namely age, gender, and BMI.(21) Patients also underwent clinical evaluation, which included the completion of the COPD Assessment Test (CAT) and the modified Medical Research Council (mMRC) scale (for the determination of dyspnea severity),(22) as well as the evaluation of smoking status (current smoker, former smoker, or nonsmoker), smoking history (in pack-years), the presence of significant comorbidities, and current medication use. The number of COPD exacerbations in the last year(23,24) was retrospectively obtained by patient recall, and, in most cases, hospital records were used in order to corroborate the information. Each patient was submitted to spirometry (MasterScreen(tm) Body; Jaeger, Würzburg, Germany), lung volumes and DLCO also being determined, in accordance with international guidelines.(25,26) The six-minute walk test (6MWT) was performed using the methodology described by the American Thoracic Society.(27) Arterial blood gases were measured (RapidLab(tm) 1265; Siemens, Munich, Germany) after a minimum 30-min rest period in a sitting position. We defined hypoxemia as a PaO2 < 60 mmHg at an FiO2 of 0.21.

CT evaluation

All patients underwent multidetector CT of the chest at suspended full inspiration, from the thoracic inlet to the adrenal glands, using a 64-detector row scanner (Somatom Sensation 64; Siemens Healthcare, Erlangen, Germany). The following imaging parameters were used: tube voltage, 120 kVp; tube current, 40 mAs; rotation time, 0.33 s; pitch, 1.3; detector collimation, 32 × 0.6 mm; and slice acquisition by means of a z-flying focal spot, 64 × 0.6 mm. No contrast media were used. From the raw data, 1 mm-thick sections were obtained using a soft tissue kernel reconstruction (B50f; Siemens Healthcare). For the subjects submitted to multiple CT scans, the one performed the closest to study enrollment was used.

Two thoracic radiologists independently reviewed the CT imaging studies. Both were blinded to the clinical information of the patients. Disagreement between the two radiologists was resolved by consensus. They reviewed CT images on the coronal and sagittal planes to assess the heterogeneity of emphysematous changes in an apical-to-caudal direction. For image interpretation, we used a window level of −700 to −900 HU and a window width of 600-1,600 HU.(28) A five-point visual classification system was applied, as previously described.(18) This qualitative evaluation ranks pulmonary emphysema according to its predominant distribution, as follows: type 1, obviously predominant in the upper lung; type 2, somewhat predominant in the upper lung; type 3, equal extent in the upper and lower lung (homogeneous distribution); type 4, somewhat predominant in the lower lung; and type 5, obviously predominant in the lower lung.

Statistical analysis

Variables with normal distribution are expressed as means and standard deviations, whereas those with non-normal distribution are expressed as median and interquartile range (25th to 75th percentile) and categorical variables are expressed as absolute values and proportion. The Student's t-test for independent samples was used in order to compare variables with normal distribution, and the Mann-Whitney U rank test was used in order to compare variables with non-normal distribution. The Pearson's chi-square test was used for categorical variables. One-way ANOVA was used in order to compare the emphysema distribution groups, together with Tukey's post hoc test to identify significant differences. Odds ratios and the corresponding 95% confidence intervals were calculated using binary logistic regression. Odds ratios were adjusted for age and BMI. Statistical significance was set at p < 0.05 (two-tailed), and all statistical analyses were performed with the SPSS Statistics software package, version 19.0 (IBM Corporation, Armonk, NY, USA).

RESULTS

During the study period, 86 COPD patients with pulmonary emphysema were selected, the characteristics of whom are shown in Table 1. Male gender was predominant in this population, all but one of the patients were current or former smokers, and 1 patient presented with homozygous PiZZ alpha-1 antitrypsin deficiency. The CAT scores indicated severe symptoms more often than did the mMRC dyspnea scale scores: 56.1% of the patients had CAT scores ≥ 10, whereas only 40.8% had mMRC scale scores ≥ 2. Only 24.4% of the patients had frequent exacerbations (≥ 2 exacerbations in the last year). Hypoxemia was present in 15 patients (18.8%). The characteristics of the patients demonstrated a wide range of airflow limitation, with an even distribution across the Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease severity classification,(1) which is based on FEV1-mild, in 27.9%; moderate, in 22.1%; severe, in 29.1%; and very severe, in 20.9%-reflecting the spectrum of the disease encountered in clinical practice. However, there was a clear tendency for hyperinflation to be seen in this group of patients, with a median residual volume/total lung capacity (RV/TLC) ratio of 55.5% and a significant median oxygen desaturation during the 6MWT of 6%.

Table 1

Demographic, clinical, and imaging characteristics of selected patients with emphysema-predominant COPD.a

Characteristic	(n = 86)
Age,years	65.2 ± 12.2
Gender
Male	79 (91.9)
Female	7 (8.1)
BMI, kg/m2	23.1 ± 4.5
Smoking history, pack-years	54 (38-79)
mMRC dyspnea scale score	1 (0.5-3.0)
mMRC dyspnea scale score ≥ 2	35 (40.8)
CAT score	12 (7.0-22.5)
CAT score ≥ 10	48 (56.1)
Exacerbations in the last year	1 (0-2)
≥ 2 exacerbations in the last year	21 (24.4)
Hypoxemia	15 (18.8)
Post-6MWT desaturation, %	6 (4.0-9.8)
6MWD, m	400 (256.3-463.8)
FVC, % of predicted FEV1 FEV1/FVC ratio RV TLC RV/TLC ratio DLCO	86.1 ± 24.8 50.0 (32.0-83.3) 45.9 (35.0-63.2) 162.0 (125.1-225.0) 118.3 ± 24.4 55.5 (43.9-67.1) 59.0 (40.0-77.7)
Emphysema distribution
Type 1 (obvious upper-lung predominance) Type 2 (slight upper-lung predominance) Type 3 (equal upper- and lower-lung extent) Type 4 (slight lower-lung predominance)	31 (36.0) 22 (25.6) 14 (16.3) 19 (22.1)

mMRC: modified Medical Research Council; CAT: COPD Assessment Test; 6MWT: six-minute walk test; and 6MWD: six-minute walk distance. aValues are presented as mean ± SD, n (%), or median (interquartile range).

In most (36.0%) of the patients, the emphysema was obviously predominant in the upper lung (type 1 distribution). The next most common distributions were types 2 and 4 (somewhat predominant in the upper lung and somewhat predominant in the lower lung, seen in 25.6% and 22.1% of the patients, respectively). Type 3 emphysema distribution (homogeneous distribution between the upper and lower lung) was the least common, seen in only 16.3%. None of the patients in our sample were classified as presenting with type 5 emphysema distribution (obviously predominant in the lower lung). The interobserver correlation for emphysema classification scores was good (rs = 0.621, p < 0.001).

Figure 2 shows the differences found in the clinical parameters according to CT scan classification of emphysema distribution. The six-minute walk distance (6MWD), post-6MWT oxygen desaturation, FVC, FEV1, and FEV1/FVC ratio (in % of the predicted values), as well as DLCO, were found to differ significantly among the groups. Tukey's post hoc test revealed that there were significant differences in all of the abovementioned variables between the patients classified as type 1 than those classified as type 4. In fact, all of those variables appear to get worse in upper-to-lower predominance direction. Patients classified as type 3 showed the highest RV/TLC ratio, although it did not reach statistical significance (p = 0.064).

Figure 2

Lung functional characteristics of patients with different emphysema distribution. *Indicates a p value < 0.05. 6MWT: six-minute walk test; type 1: obviously predominant emphysema in upper lung; type 2: somewhat predominant emphysema in upper lung; type 3: equal extent of emphysema in upper and lower lung; and type 4: somewhat predominant emphysema in lower lung.

The logistic regression analysis for different dimensions of the functional status revealed that type 4 patients had a significantly higher risk for having FEV1 < 65% of the predicted value (adjusted OR = 6.92; 95% CI: 1.43-33.45; p = 0.016), 6MWD < 350 m (adjusted OR = 6.36; 95% CI: 1.26-32.18; p = 0.025), and hypoxemia (adjusted OR = 32.66; 95% CI: 3.26-326.84; p = 0.003; Table 2). However, none of the different types of emphysema distribution were found to be significant predictors of BMI ≤ 21 kg/m2, ≥ 2 exacerbations in the last year, mMRC dyspnea scale score ≥ 2, or post-6MWT oxygen desaturation ≥ 4%.

Table 2

Distribution of pulmonary emphysema according to functional status and the respective functional severity.

Variable	Emphysema distribution	Frequencya	Adjusted ORb (95% CI)	p
		n (%)
FEV1 < 65% of predictedc	Type 1 Type 2 Type 3 Type 4	14 (45.2%) 13 (61.9%) 12 (85.7%) 15 (78.9%)	1 (reference) 1.69 (0.32-8.92) 5.79 (1.06-31.64) 6.92 (1.43-33.45)	0.045* 0.537 0.043* 0.016*
6MWD < 350 mc	Type 1 Type 2 Type 3 Type 4	1 (3.6%) 2 (9.5%) 3 (21.4%) 9 (52.9%)	1 (reference) 1.63 (0.31-8.70) 5.58 (1.01-30.84) 6.36 (1.26-32.18)	0.064 0.567 0.049* 0.025*
Hypoxemiad	Type 1 Type 2 Type 3 Type 4	3 (13.0%) 4 (20.0%) 6 (50.0%) 9 (52.9%)	1 (reference) 2.85 (0.24-33.89) 7.60 (0.67-86.19) 32.66 (3.26-326.84)	0.006* 0.408 0.102 0.003*

6MWD: six-minute walk distance; type 1: obvious upper-lung predominance; type 2: slight upper-lung predominance; type 3: equal upper- and lower-lung extent; type 4: slight lower-lung predominance. aCorresponds only to patients with the lowest functional status, as defined in the first column. bAdjusted for age and body mass index. cCut-off value for the assignment of at least 1 point on the Body mass index, airflow Obstruction, Dyspnea, and Exercise capacity (BODE) index. dDefined as a PaO2 < 60 mmHg with an FiO2 of 0.21.

*p < 0.05.

DISCUSSION

Although COPD is a highly heterogeneous disease, its phenotyping can be more precise when CT of the lung parenchyma is combined with an evaluation of the clinical and physiological characteristics. Here, we describe the role of using a qualitative analysis of CT findings in order to determine the distribution of pulmonary emphysema and the potential contribution of that distribution to further characterizing the clinical severity of these patients.

Patients with COPD were classified according to a subjective heterogeneity analysis of upper versus lower lung distribution of pulmonary emphysema, using a visual scoring system first described by Chae et al.(18) In their assessments of the regional heterogeneity of the distribution of emphysema, those authors found a significant correlation between the quantitative assessment (with a computer algorithm) and the visual assessment. They also found that there was a considerable interobserver agreement in the visual assessment. Therefore, visual assessment of the distribution of pulmonary emphysema could be a reliable method, with one major advantage, which is the fact that everyone can use it, especially when CT analysis software is not available.

Our results suggest that, among COPD patients with emphysema, there is greater COPD severity, defined as a higher degree of airflow obstruction and lower alveolar-capillary diffusing capacity, in those with predominantly lower-lung emphysema, whereas functional status is better in those with predominantly upper-lung emphysema. These results can be explained, in part, by the smaller area of the lung affected when emphysema is predominantly in the upper lobes.

Regarding the COPD patients with homogeneous emphysema (type 3), our data indicate a tendency toward higher hyperinflation, with a higher RV/TLC ratio (Figure 2), although the difference did not reach statistical significance. That is probably associated with the broader, more uniform distribution of parenchymal destruction, together with the fact had a median pack-year smoking history was higher among the patients with type 3 emphysema distribution (60 pack-years vs. 40.5 pack-years for those with type 1 emphysema distribution; p = 0.012).

After stratifying the study population according to the cut-off values for the assignment of at least 1 point on the Body mass index, airflow Obstruction, Dyspnea, and Exercise capacity (BODE) index,(21) which assesses the risk of death for COPD patients, we observed that type 4 emphysema distribution (slightly predominant in the lower lung) significantly increases the risk of severe airway obstruction (FEV1 < 65% of predicted) and reduced the 6MWD to < 350 m (Table 2). Hypoxemia was identified as another risk factor for mortality in COPD.(21,29) Our results show that patients with emphysema that is slightly predominant in the lower lung are more likely to be hypoxemic.

Our findings are consistent with those of previous studies showing a strong association between lower-zone emphysema and airflow limitation.(18,19,30) In another study, however, upper-zone predominance of emphysema was associated with a worse total St George's Respiratory Questionnaire score, although it was not significantly associate with FEV1 (% of predicted).(17) Reports are also inconsistent concerning the relationship between diffusing capacity and regional differences in emphysema distribution. Gurney et al.(31) observed that DLCO is more strongly affected by lower-lung emphysema than by upper-lung emphysema, whereas Parr et al.(32) found DLCO to be relatively preserved in patients with lower-lung emphysema. Those differences might be attributable to the different methods applied for assessing the regional distribution of emphysema.

The present study has a number of limitations. First, the female gender is not well represented in this study group. However, that is representative of the gender distribution of emphysema patients treated at our outpatient clinic. Second, our sample did not include any subjects with clearly lower lung-predominant emphysema (type 5). Because most of the patients were smokers, that type of emphysema distribution (sparing the upper lung) would be expected to be rather rare. We can presume that the clinical-radiological correlations for type 5 emphysema would be similar to those found for type 4. In order to extrapolate our results, a larger study sample, with similar gender proportions and including all types of emphysema distribution, will be needed. Finally, some interobserver variability is predictable, as previously noticed.(18,33,34) Such disagreement can be seen primarily for patients with the least severe emphysema and with only partial upper or lower lung predominance. In fact, most discordant cases were related to classification differences between contiguous types.

In the past, direct visual observation and subjective visual grading were considered to have similar precision as the computer-assisted methods of emphysema quantification on CT scans.(35-39) Although we have not provided a direct measure of emphysema severity, the purpose of this study was to present a qualitative (rather than quantitative), simple, affordable alternative method that could be widely used by clinicians to classify the heterogeneity of pulmonary emphysema.

In summary, in this group of COPD patients with pulmonary emphysema, lower lung-dominant distribution, as assessed by a subjective score, was found to have a significant impact on physiologic parameters, including pulmonary function test results and exercise capacity, although not on the clinical presentation of the disease, as assessed by the mMRC dyspnea scale score and the number of exacerbations in the last year. Further studies are warranted in order to confirm the importance of our findings.

INTRODUÇÃO

A doença pulmonar conhecida como a DPOC é caracterizada por uma limitação ao fluxo aéreo persistente que é geralmente progressiva, que consiste em uma combinação de doença das pequenas vias aéreas (bronquiolite obstrutiva) e destruição do parênquima (enfisema).(1) Há cada vez mais evidências que sugerem que distinguir diferentes perfis fenotípicos de pacientes com DPOC tem implicações prognósticas e terapêuticas. (2-4) Na verdade, os pacientes com DPOC e enfisema confirmado têm um comprometimento da função pulmonar mais grave, inflamação das vias aéreas mais intensa e possivelmente deficiência extrapulmonar mais importante do que aqueles sem enfisema.(2,5,6) A hiperinsuflação pulmonar causada pela perda de retração elástica pulmonar tem sido associada a limitações na capacidade funcional desses pacientes.(7,8) Além disso, a destruição da membrana alveolocapilar no enfisema é responsável por hipoxemia mais profunda.(9)

Os avanços na digitalização e em programas de processamento de imagens na TC têm permitido a medição precisa da extensão das áreas de baixa atenuação correspondentes ao enfisema. Em estudos de validação, os resultados obtidos com essas técnicas mostraram boa correlação com características patológicas e funcionais.(10-13) Esse tipo de avaliação tem sido usado principalmente para avaliar pacientes para procedimentos de redução do volume pulmonar e para monitorar a terapia de reposição em pacientes deficientes de alfa-1 antitripsina.(14-16) Entretanto, quantificar o enfisema pode ter uma utilidade mais ampla, uma vez que há relatos de que a heterogeneidade da distribuição do dano parenquimatoso pode estar associada a diferentes graus de gravidade clínica.(13,17-19) No entanto, os resultados são contraditórios, podendo ser atribuídos aos diferentes métodos que têm sido utilizados nessas análises. A maioria dos autores tem utilizado medições computadorizadas, que são caras e não amplamente disponíveis. A fim de promover uma utilização generalizada e definitiva dos dados de imagem na avaliação clínica de pacientes com enfisema, acreditamos que há também a necessidade de padronização dos métodos qualitativos.

O objetivo do presente estudo foi avaliar o impacto que a distribuição do enfisema tem em características clínicas e funcionais em pacientes com DPOC. A fim de testar nossa hipótese, foi utilizado um sistema de classificação visual para categorizar os pacientes de acordo com a distribuição regional do seu enfisema.

MÉTODOS

Participantes do estudo

Estudo observacional transversal envolvendo pacientes com DPOC e enfisema, recrutados entre agosto de 2011 e agosto de 2012, acompanhados no ambulatório de pneumologia do Centro Hospitalar de São João, um centro médico terciário localizado na cidade do Porto, Portugal. Foram incluídos pacientes com enfisema pulmonar e qualquer grau de limitação do fluxo aéreo que estivessem clinicamente estáveis nos 3 meses antes da sua inclusão no estudo. Os critérios de inclusão foram ter uma relação FEV1/FVC < 0,70 pós-broncodilatador e mostrar evidências de enfisema na inspeção visual de imagens de TC, estimado em > 25% do parênquima pulmonar.(20) Pacientes com histórico de asma, bronquiectasias, sequelas de tuberculose, fibrose pulmonar, cirurgia torácica ou outras doenças que pudessem causar confusão foram excluídos (Figura 1). O estudo foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa da instituição e todos os pacientes assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido.

Figura 1

Fluxograma para a seleção dos pacientes participantes.

Avaliação clínica e da função pulmonar

Foram registrados os dados demográficos e antropométricos, ou seja, idade, sexo e IMC.(21) Os pacientes também foram submetidos à avaliação clínica, que incluiu responder o COPD Assessment Test (CAT, Teste de Avaliação da DPOC) e da escala modificada do Medical Research Council (mMRC) para a determinação da gravidade da dispneia,(22) bem como a avaliação do status tabágico (fumante atual, ex-fumante ou não fumante), carga tabágica (em anos-maço), a presença de comorbidades significativas e uso de medicação atual. O número de exacerbações da DPOC no último ano(23,24) foi obtido de forma retrospectiva por autorrelato do paciente, e, na maioria dos casos, os prontuários médicos foram usados para corroborar a informação. Cada paciente foi submetido à espirometria (MasterScreen(tm) Body; Jaeger, Würzburg, Alemanha), incluindo a determinação de volumes pulmonares e DLCO, de acordo com diretrizes internacionais.(25,26) O teste de caminhada de seis minutos (TC6) foi realizado utilizando a metodologia descrita pela American Thoracic Society.(27) A gasometria arterial foi mensurada (Rapidlab(tm) 1265; Siemens, Munique, Alemanha). depois de um período mínimo de descanso de 30 min em uma posição sentada. Definimos hipoxemia como PaO2 <60 mmHg em FiO2 de 0,21.

Avaliação da TC

Todos os pacientes foram submetidos à TC com multidetectores do tórax em inspiração máxima sustentada, desde o início do tórax até as glândulas suprarrenais, com um tomógrafo com 64 fileiras de detectores (Somatom Sensation 64; Siemens Healthcare, Erlangen, Alemanha). Foram utilizados os seguintes parâmetros de imagem: tensão de tubo, 120 kVp; corrente do tubo, 40 mAs; tempo de rotação, 0,33 s; pitch, 1,3; colimação do detector, 32 × 0,6 mm; e aquisição de cortes com a técnica z-flying focal spot, 64 × 0,6 mm. Não foram usados quaisquer meios de contraste. A partir dos dados brutos, secções de 1 mm de espessura foram obtidas utilizando uma reconstrução kernel do tecido mole (B50f; Siemens Healthcare). Para os sujeitos submetidos a vários exames de TC, aquele realizado o mais próximo da participação no estudo foi utilizado.

Dois radiologistas torácicos revisaram independentemente os estudos de imagem da TC. Ambos foram cegados em relação aos dados clínicos dos pacientes. Desacordos nos resultados entre os dois radiologistas foram resolvidos por consenso. Eles revisaram as imagens de TC nos planos sagital e coronal para avaliar a heterogeneidade das variações do enfisema na direção apical para caudal. Para a interpretação das imagens, foi utilizado um nível de janela de −700 a −900 UH e largura de janela de 600-1.600 UH.(28) Um sistema de classificação visual de cinco pontos foi aplicado, conforme descrito anteriormente.(18) Essa avaliação qualitativa elenca os tipos de enfisema pulmonar de acordo com a sua distribuição predominante, como se segue: tipo 1, obviamente predominantes no pulmão superior; tipo 2, levemente predominante no pulmão superior; tipo 3, igualdade de extensão no pulmão superior e inferior (distribuição homogênea); tipo 4, levemente predominante no pulmão inferior; e tipo 5, obviamente predominante no pulmão inferior.

Análise estatística

As variáveis com distribuição normal são expressas como médias e desvios-padrão, enquanto aquelas com distribuição não normal são expressas como mediana e intervalo interquartil (percentis 25-75). As variáveis categóricas são expressas em valores absolutos e proporções. O teste t de Student para amostras independentes foi utilizado para comparar variáveis com distribuição normal, e o teste de Mann-Whitney foi utilizado para comparar variáveis com distribuição não normal. Teste do qui-quadrado de Pearson foi utilizado para variáveis categóricas. One-way ANOVA foi utilizada para comparar os grupos de distribuição do enfisema, em conjunto com o teste post hoc de Tukey para identificar diferenças significativas. Razões de chances e intervalos de confiança de 95% correspondentes foram calculados por meio de regressão logística binária. As razões de chances foram ajustadas para idade e IMC. A significância estatística foi fixada em p < 0,05 (bicaudal), e todas as análises estatísticas foram realizadas com o pacote estatístico SPSS Statistics, versão 19.0 (IBM Corporation, Armonk, NY, EUA).

RESULTADOS

Durante o período do estudo, 86 pacientes com DPOC e enfisema pulmonar foram selecionados, e suas características estão apresentadas na Tabela 1. O sexo masculino foi predominante nessa população, todos menos um dos pacientes eram fumantes atuais ou ex-fumantes, e uma paciente apresentou deficiência de alfa-1-antitripsina (homozigose PiZZ). Os escores do CAT indicaram sintomas graves mais frequentemente do que os escores da escala de dispneia mMRC: 56,1% dos pacientes tinham escores do CAT ≥ 10, enquanto apenas 40,8% tiveram escores da escala mMRC ≥ 2. Apenas 24,4% dos pacientes apresentaram exacerbações frequentes (≥ 2 exacerbações no último ano). Hipoxemia estava presente em 15 pacientes (18,8%). As características dos pacientes demonstraram uma ampla gama de limitação do fluxo aéreo, com uma distribuição uniforme em toda a classificação de gravidade da Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,(1), que é baseada em VEF1 - leve, em 27,9%; moderada, em 22,1%; grave, em 29,1%; e muito grave, em 20,9% - refletindo o espectro da doença encontrada na prática clínica. No entanto, houve uma clara tendência de hiperinflação nesse grupo de pacientes, com mediana da relação volume residual/capacidade pulmonar total (VR/CPT) de 55,5% e uma mediana significativa de dessaturação de oxigênio durante o TC6 de 6%.

Tabela 1

Características demográficas, clínicas e de imagem dos pacientes selecionados com DPOC e enfisema.a

Características	(n = 86)
Idade, anos	65,2 ± 12,2
Gênero
Masculino	79 (91,9)
Feminino	7 (8,1)
IMC, kg/m2	23,1 ± 4,5
Carga tabágica,(anos-maço	54 (38-79)
Escore da escala de dispneia mMRC	1 (0,5-3,0)
Escore da escala de dispneia mMRC ≥ 2	35 (40,8)
Escore CAT	12 (7,0-22,5)
Escore CAT ≥ 10	48 (56,1)
Exacerbações no último ano	1 (0-2)
≥ 2 exacerbações no último ano	21 (24,4)
Hipoxemia	15 (18,8)
Dessaturação após TC6, %	6 (4,0-9,8)
DTC6, m	400 (256,3-463,8);
CVF, % do previsto VEF1 Relação VEF1/CVF VR CPT Relação VR/CPT DLCO	86,1 ± 24,8 50,0 (32,0-83,3) 45,9 (35,0-63,2) 162,0 (125,1-225,0) 118,3 ± 24,4 55,5 (43,9-67,1) 59,0 (40,0-77,7)
Distribuição do enfisema
Tipo 1 (obviamente predominante no pulmão superior) Tipo 2 (levemente predominante no pulmão superior) Tipo 3 (extensão semelhante no pulmão superior e inferior) Tipo 4 (levemente predominante no pulmão inferior)	31 (36,0) 22 (25,6) 14 (16,3) 19 (22,1)

mMRC: modified Medical Research Council; CAT: COPD Assessment Test; TC6: teste da caminhada de seis minutos; e DTC6: distância percorrida no TC6. aValores expressos em média ± dp, n (%), or mediana (intervalo interquartil).

Na maioria (36,0%) dos pacientes, o enfisema, obviamente, foi predominante no pulmão superior (distribuição do tipo 1). A seguir, as distribuições mais comuns foram as dos tipos 2 e 4 (levemente predominante no pulmão superior e levemente predominante no pulmão inferior, em 25,6% e 22,1% dos pacientes, respectivamente). A distribuição do tipo 3 (distribuição homogênea no pulmão superior e inferior) foi a menos comum, em apenas 16,3%. Nenhum dos pacientes da nossa amostra foi classificado como apresentando o tipo 5 de distribuição do enfisema (obviamente predominante no pulmão inferior). A correlação interobservador para os escores de classificação de enfisema foi boa (rs = 0,621, p < 0,001).

A Figura 2 mostra as diferenças encontradas nos parâmetros clínicos de acordo com a classificação das imagens de TC da distribuição do enfisema. A distância caminhada no TC6 (DTC6), a dessaturação de oxigênio após o TC6, CVF, VEF1, a relação VEF1/FVC (em % dos valores previstos) e DLCO diferiram significativamente entre os grupos. O teste post hoc de Tukey revelou que não houve diferenças significativas em todas as variáveis acima descritas entre os pacientes classificados como tipo 1 e aqueles classificados como tipo 4. Na verdade, todas essas variáveis parecem piorar na predominância de direção superior-inferior. Os pacientes classificados como tipo 3 apresentaram a maior relação VR/CPT, embora essa não tenha alcançado significância estatística (p = 0,064).

Figura 2

Características de função pulmonar dos pacientes com diferentes distribuições do enfisema. *Indica um valor de p < 0,05. TC6: teste de caminhada de seis minutos; tipo 1: obviamente predominante no pulmão superior; tipo 2: levemente predominante no pulmão superior; tipo 3: extensão semelhante no pulmão superior e inferior; e tipo 4: levemente predominante no pulmão inferior.

A análise de regressão logística para diferentes dimensões do estado funcional revelou que os pacientes do tipo 4 apresentaram um risco significativamente maior para apresentar VEF1 < 65% do predito (OR ajustado = 6,92; IC95%: 1,43-33,45; p = 0,016), DTC6 < 350 m (OR ajustado = 6,36; IC95%: 1,26-32,18; p = 0,025) e hipoxemia (OR ajustado = 32,66; IC95%: 3,26-326,84; p = 0,003; Tabela 2). No entanto, nenhum dos diferentes tipos de distribuição do enfisema mostrou-se como preditores significativos de IMC ≤ 21 kg/m2, ≥ 2 exacerbações no último ano, escala de dispneia mMRC ≥ 2 ou dessaturação de oxigênio após o TC6 ≥ 4%.

Tabela 2

Distribuição do enfisema pulmonar de acordo com o status funcional e a respectiva gravidade funcional.

Variáveis	Distribuição do enfisema	Frequênciaa n (%)	OR ajustadab (IC95%)	p
VEF1 < 65% do previstoc	Tipo 1 Tipo 2 Tipo 3 Tipo 4	14 (45,2%) 13 (61,9%) 12 (85,7%) 15 (78,9%)	1 (referência) 1,69 (0,32-8,92) 5,79 (1,06-31,64) 6,92 (1,43-33,45)	0,045* 0,537 0,043* 0,016*
DTC6 < 350 mc	Tipo 1 Tipo 2 Tipo 3 Tipo 4	1 (3,6%) 2 (9,5%) 3 (21,4%) 9 (52,9%)	1 (referência) 1,63 (0,31-8,70) 5,58 (1,01-30,84) 6,36 (1,26-32,18)	0,064 0,567 0,049* 0,025*
Hipoxemiad	Tipo 1 Tipo 2 Tipo 3 Tipo 4	3 (13,0%) 4 (20,0%) 6 (50,0%) 9 (52,9%)	1 (referência) 2,85 (0,24-33,89) 7,60 (0,67-86,19) 32,66 (3,26-326,84)	0,006* 0,408 0,102 0,003*

DTC6: distância percorrida no TC6; tipo 1: obviamente predominante no pulmão superior; tipo 2: levemente predominante no pulmão superior; tipo 3: extensão semelhante no pulmão superior e inferior; e tipo 4: levemente predominante no pulmão inferior. aCorresponde somente aos pacientes com status funcional mais baixo, como definido na primeira coluna. bAjustada para idade e IMC. cValor de corte de ao menos 1 ponto no índice Body mass index, airflow Obstruction, Dyspnea, and Exercise capacity (BODE). dDefinido como PaO2 < 60 mmHg com FiO2 de 0,21. *p < 0,05.

DISCUSSÃO

Embora a DPOC seja uma doença altamente heterogênea, a sua fenotipagem pode ser mais precisa quando imagens de TC do parênquima pulmonar são combinadas com uma avaliação das características clínicas e fisiológicas. Aqui, nós descrevemos o papel de uma análise qualitativa dos achados a partir da TC a fim de determinar a distribuição do enfisema pulmonar e a contribuição potencial de que essa distribuição tem para caracterizar ainda mais o quadro clínico desses pacientes.

Os pacientes com DPOC foram classificados de acordo com uma análise subjetiva da heterogeneidade da distribuição do enfisema no pulmão superior versus pulmão inferior, usando um sistema de escore visual descrito primeiramente por Chae et al.(18) Na sua apreciação da heterogeneidade regional da distribuição do enfisema, aqueles autores encontraram uma correlação significativa entre a avaliação quantitativa (com um algoritmo de computador) e a avaliação visual. Eles também encontraram uma concordância interobservador considerável na avaliação visual. Assim, a avaliação visual da distribuição do enfisema pulmonar pode ser um método confiável, com uma grande vantagem, que é o fato de que todos podem utilizá-lo, especialmente quando um programa de análise de TC não for disponível.

Nossos resultados sugerem que, entre os pacientes com DPOC e enfisema, há uma maior gravidade da DPOC, definida como um maior grau de obstrução ao fluxo aéreo e uma menor capacidade de difusão alveolocapilar, naqueles com enfisema predominantemente no pulmão inferior, ao passo que o estado funcional é melhor naqueles com enfisema predominantemente no pulmão superior. Esses resultados podem ser explicados, em parte, pela menor área do pulmão afetado quando o enfisema é predominantemente nos lobos superiores.

Em relação aos pacientes com DPOC e enfisema homogêneo (tipo 3), nossos dados indicam uma tendência a maior hiperinsuflação, com uma maior relação VR/CPT (Figura 2), embora a diferença não tenha alcançado significância estatística. Isso provavelmente está associado com a distribuição mais ampla e uniforme da destruição do parênquima, juntamente com o fato de que a mediana da carga tabágica em anos-maço foi maior entre os pacientes com o tipo 3 de distribuição do enfisema (60,0 anos-maço vs. 40,5 anos-maço para aqueles com um tipo de distribuição do enfisema do tipo 1; p = 0,012).

Após estratificar a população do estudo de acordo com os valores de corte para a atribuição de pelo menos um ponto no índice Body mass index, airflow Obstruction, Dyspnea, and Exercise capacity (BODE; IMC, obstrução de fluxo aéreo, dispneia e capacidade de exercício),(21) que avalia o risco de morte para pacientes com DPOC, foi observado que a distribuição do enfisema do tipo 4 (moderadamente predominante no pulmão inferior) aumenta significativamente o risco de obstrução grave das vias aéreas (VEF1 < 65% do previsto) e reduz a DTC6 para < 350 m (Tabela 2). A hipoxemia foi identificada como outro fator de risco para a mortalidade em pacientes com DPOC.(21,29) Os resultados mostram que os pacientes com enfisema moderadamente predominante no pulmão inferior são mais susceptíveis de ser hipoxêmicos.

Nossos achados são consistentes com os de estudos anteriores que mostram uma forte associação entre enfisema na zona inferior e limitação ao fluxo aéreo. (18,19,30) Em outro estudo, no entanto, o predomínio de enfisema na zona superior foi associado com um escore pior no St George's Respiratory Questionnaire, embora sem associação significativa com VEF1 em % do previsto. (17) Os relatos também são inconsistentes quanto à relação entre a capacidade de difusão e as diferenças regionais na distribuição do enfisema. Gurney et al.(31) observaram que a DLCO é mais fortemente afetada por enfisema no pulmão inferior do que por enfisema no pulmão superior, enquanto Parr et al.(32) relataram que a DLCO está relativamente preservada em pacientes com enfisema pulmonar inferior. Essas diferenças podem ser atribuídas aos diferentes métodos aplicados para avaliar a distribuição regional do enfisema.

O presente estudo tem uma série de limitações. Em primeiro lugar, o sexo feminino não é bem representado neste grupo de estudo. No entanto, isso é representativo da distribuição por gênero dos pacientes com enfisema atendidos em nosso ambulatório. Em segundo lugar, nossa amostra não incluiu quaisquer indivíduos com enfisema pulmonar inferior claramente predominante (tipo 5). Visto que a maior parte dos pacientes era fumante, esperar-se-ia que o tipo de distribuição de enfisema (poupando o pulmão superior) fosse bastante raro. Podemos presumir que as correlações clínico-radiológicas para o enfisema do tipo 5 seriam semelhantes às encontradas para o do tipo 4. A fim de extrapolar nossos resultados, uma maior amostra de estudo, com proporções de gênero semelhantes e incluindo todos os tipos de distribuição do enfisema, é necessária. Finalmente, alguma variabilidade interobservador é previsível, como relatado anteriormente.(18,33,34) Tal discordância pode ser vista principalmente para pacientes com enfisema menos grave e com apenas predominância parcial no pulmão superior ou inferior. Na verdade, a maioria dos casos discordantes foi relacionada a diferenças entre os tipos de classificação contíguos.

No passado, considerava-se que a observação visual direta e a classificação visual subjetiva tinham uma precisão semelhante à dos métodos de quantificação do enfisema assistidos por computador na TC.(35-39) Apesar de não termos fornecido uma medida direta da gravidade do enfisema, o propósito do presente estudo foi apresentar um método qualitativo (e não quantitativo) alternativo simples e acessível que pudesse ser amplamente utilizado por médicos para classificar a heterogeneidade do enfisema pulmonar.

Em resumo, neste grupo de pacientes com DPOC e enfisema pulmonar, a distribuição do enfisema predominante no pulmão inferior, avaliada por um escore subjetivo, mostrou ter um impacto significativo sobre os parâmetros fisiológicos, incluindo os resultados dos testes de função pulmonar e de capacidade de exercício, mas não na apresentação clínica da doença, avaliada pela escala de dispneia mMRC e o número de exacerbações no último ano. Mais estudos são necessários para confirmar a importância de nossos achados.