[Frequency of prescriptions of off-label drugs and drugs not approved for pediatric use in primary health care in a southern municipality of Brazil].

OBJECTIVE: To determine the frequency of prescriptions of off-label drugs and drugs not approved for pediatric use in primary health care in medium-sized municipality of Rio Grande do Sul, Brazil.
METHODS: Cross-sectional study with retrospective data collection, which analyzed prescriptions issued to 326 patients from August to December/2012 in two basic health units in the city of Viamão, state of Rio Grande do Sul. It included all prescriptions of patients whose medical records or service records were available and complete in relation to the date of presence, weight and date of birth. Off-label prescriptions were those which, in relation to the drug leaflet, showed dose different the recommended range, frequency of prescription and/or different form of administration and younger age than the indicated range. Descriptive statistics with absolute frequencies, means and standard deviations were used.
RESULTS: During the study period, a total of 731 drug prescriptions were issued and the frequency of off-label medications prescribed was 31.7%, especially antihistamines and antiasthmatics (32.3% and 31.5%, respectively). The main type of off-label prescription was dose (38.8%), followed by age range (31.5%) and frequency of administration (29.3%). Regarding the dose off-label prescription, overdose was more frequent (93.3%) than the underdose (6.7%). Prescriptions of unapproved drugs were not identified.
CONCLUSIONS: The study showed that off label prescription is common in both assessed units. The observed percentage of off label prescription was higher than that reported by European studies carried out in primary care. On the other hand, the prescription of drugs not approved for children was not observed.

Introduction

Considering the lack of drugs for use in children, especially those under 2 years of age, the off-label prescription drugs have become a routine practice both in hospitals and ambulatory and brings doubts to prescribers and providers regarding the benefit to the pediatric patient.1 , 2

The term “off-label” refers to drugs prescribed in different manner than that directed in the instructions or official compendia in relation to dose, indication, age group, dosing interval, or form of administration.3 Off-label prescription is not illegal; it is not necessarily incorrect and is present in several pediatric protocols. The quality of drug therapy is not necessarily related to the licensing status of the drug. However, there are several clinical, ethical, and safety factors that should be considered and there are no guidelines to assist off-label prescription. The decision on this type of prescription should be assessed according to clinical indication, treatment options, and risk-benefit analysis. Moreover, it must obtain the patient's or guardian consent, taking care to avoid exposing children to unnecessary risks.4

Regarding the concept of unlicensed medicine, some authors consider that it refers to drugs that are unregistered in the surveillance agency, or are extemporaneous preparations, or drugs containing non-pharmacological chemical ingredients used with therapeutic purpose.5 – 8 Ferreira et al. extend the concept of unlicensed to registered drugs that are contraindicated for children.9

There are studies that characterize the extent of off-label prescribing in pediatric hospitals in Brazil,9 – 11 but little is known of outpatient prescription in primary care. This study aims to fill this gap, determine the frequency of prescription of off-label and unlicensed drugs for pediatrics, to support the development of actions to promote rational use of drugs.

Method

Cross-sectional study with retrospective data collection, approved by the Research Ethics Committee of the Universidade Federal do Rio Grande do Sul (No. 214 535) and authorized by the Municipal Secretary of Health of Viamão. Data collection was performed in two basic health units: Family Health Strategy (FHS) Itapuã and Reference Unit (RU) Lomba Sabão, Viamão. Viamão is a city of the metropolitan area located 20.6km from the capital Porto Alegre, with an area of 1494.26km2 and 239,384 inhabitants, according to the Demographic Census of the Brazilian Institute of Geography and Statistics (IBGE) 2010.12

Sample size calculation was performed considering 3759 pediatric consultations in health facilities involved during a period of five months (August–December 2012). A 20% expected frequency of off-label prescription drugs was used.4 – 8 , 13 – 16 To a 95% confidence interval, a 20%+5% range was considered. Thus, it was estimated that at least 231 prescriptions should be evaluated.

Copies of prescriptions retained in the unit dispensary after dispensing were evaluated, with medication of patients under the age of 12 attended by pediatricians of the respective health units, from August to December 2012. We excluded prescriptions for patients not linked to the unit. Unit user prescriptions whose medical records were not found or were incomplete regarding the variables of interest were not considered.

Prescription data were recorded on a specific table and supplemented with information from medical records or patient's chart. The variables of interest related to the patient (age, sex, and weight) and prescriptions (total items, prescription drugs, presentations, dosage form, route of administration, frequency of administration, and dose) were recorded.

For data analysis patients were divided into four groups according to age: infants (0–2 years), preschoolers (>2–7 years), schoolers (>7–10 years), and adolescents (>10–12 years). The prescribed drugs were classified according to ANVISA Electronic Labeling (Bulário Eletrônico da Agência Nacional de Vigilância Sanitária)17 and, in the absence of information on this site, instructions provided by the manufacturer into three classifications: according to specification (age, dose, frequency of administration and form of administration, as specified in the package insert); off-label (drugs prescribed for different ages, at higher or lower doses, with different dosing frequency and administration manner other than the indicated)18; and not licensed for children (drugs for which there was no information or were contraindicated for children,9 registration and labeling only considered the adult use).

The Anatomical Therapeutic Chemical Classification (ATC)19 was used to enable the analysis of drugs by therapeutic classes. Data were organized in Microsoft Office Excel 2007 spreadsheet and analyzed using the SPSS 18.0 software. Descriptive statistics with absolute frequencies (mean and standard deviation) was used.

Results

Prescriptions for 705 pediatric patients were retained in the study period in selected units, generally more than one prescription per patient. Only 326 of these prescriptions were included in the study, as 379 records were not found or were incomplete. Regarding care units, 203 (62.3%) patients were from the Family Health Strategy (FHS) Itapuã and the other 123 (37.7%) from the Reference Unit (RU) Lomba Sabão. Of the 326 children, 56.4% were male. There was a higher prevalence of infants, 142 (43.3%); followed by preschoolers, 103 (31.6%). Schoolers 55 (16.9%) and adolescents 27 (8.3%) were minority and amounted to 25.2% of the patients. Among infants (0–2 years), 89 (63%) were up to 12 months old and 53 (37%) from 13 months to 2 years old. The number of drugs ranged from one to eight, with an average of 2.2±1.4 per patient. According to the analysis of prescriptions, 95.4% of all prescribed drugs belonged to the municipal list of essential medicines (RESUME).

In total, 39 different active principles (30 isolates and 9 combinations) were prescribed in different presentations. The most frequently prescribed drugs were: paracetamol 88 (11.8%); nasal saline 81 (11.1%); loratadine 80 (10.3%); amoxicillin 66 (8.3%); prednisolone 60 (8.2%), and oral spray salbuterol 53 (7.3%). Table 1 describes the frequency of prescription by therapeutic class.

Table 1

Therapeutic class of prescribed drugs and prescription frequency.

ATC group	Class	Drugs (number of prescriptions)	Prescriptions, n (%)
N02	Analgesics, antipyretics	Paracetamol (88), dipirone (7), ibuprofen (26) a	121(16.6%)
R03	Drugs used in obstructive respiratory diseases	Beclomethasone (40), disodium cromoglycate (1), fenoterol (18), salbutamol (53), budesonide (1)	113 (15.5%)
R01	Nasal preparations	Budesonide (4), sodium chloride (81), beclomethasone (24)	10 (14.9%)
R06	Systemic antihistamines	Loratadine (80), dexchlorpheniramine (8), brompheniramine (1)	89 (12.2%)
J01	Systemic antimicrobials	Amoxicillin (66), cephalexin (6), sulfamethoxazole+trimethoprim (2), metronidazole (1)	75 (10.3%)
H02	Systemic corticosteroids	Prednisolone (60), prednisone (12)	72 (9.9%)
P02	Antiparasitics, anthelmintics	Albendazole (19), ivermectin (1), mebendazole (12)	32 (4.4%)
A03	Drugs used in gastrointestinal disorders	dimethicone (18), metoclopramide (7), bromopride (4)	29 (4.0%)
B03	Antianemics	Ferrous sulphate (21)	21 (2.9%)
D07	Topical corticosteroids	Dexamethasone (17), desonide (1)	18 (2.5%)
D01	Topical antifungal	miconazole (11)	11 (1.5%)
A011	Vitamins	Vitamin A+D (10)	10 (1.4%)
D06	Topical antimicrobials	Neomycin+bacitracin (8)	8 (1.1%)
S02	Otologic drugs	Borate 8-hydroxyquinoline trolamine (5), neomycin + polymyxin+hydrocortisone (1)	6 (0.8%)
A01	Stomatological preparations	Nystatin (5)	5 (0.7%)
P03	Ectoparasiticides/scabicides	Permethrin (4)	4 (0.6%)
A07	Antidiarrheals, antimicrobial agents	Oral rehydration salts (3), Saccharomyces boulardii (1)	4 (0.6%)
A06	Constipation drugs	Lactulose (2)	2 (0.3%)
M01	Antiinflammatory	Nimesulide (1)	1 (0.1%)
D02	Emollients and protectors	Zinc oxide (slurry water) (1)	1 (0.1%)

Ibuprofen prescribed as an analgesic and antipyretic.

ATC, anatomical therapeutic chemical classification.

We found 731 prescribed drugs. There was no prescription of unlicensed drugs for children. All prescribed drugs were for adult and pediatric use. Of the total, 232 (31.7%) prescriptions were off-label and 13 (0.02%) had no specification of the prescribed dose, only the name of the active ingredient. Drugs not specifying the dose were: vitamin A+D and permethrin (for 9 [1.2%] and 4 [0.6%] children, respectively). The classification of prescribed drugs is summarized in Table 2.

Table 2

Classification of prescribed drugs regarding its package insert specification.

Classification	Frequency, n (%)
According to specification	486 (66.5%)
Unlicensed	0
Off-label prescribing	232 (31.7%)
Unable to classify a	13 (1.8%)
Total drugs prescribed	731 (100%)

Unable to classify because there was no pharmaceutical form on prescription.

Among the off-label prescriptions, the following types and frequencies were seen: off-label dose, 90 (38.8%); followed by age, 73 (31.5%); and frequency of administration, 68 (29.3%). Regarding off-label dose, overdosing was more prevalent than underdosing: 84 (93.3%) vs. 6 (6.7%) prescriptions, respectively.

The off-label prescribed drugs are presented in Table 3 by therapeutic classes. Among them, we highlight loratadine, oral spray salbutamol, fenoterol, and dimethicone.

Table 3

Type of off-label use by therapeutic class.

ATC group	Class	Dose (n=90)	Age (n=73)	Dosing interval (n=68)	Form of administration (n=1)
R06	Systemic antihistamines	17 (7.3%)	22 (9.5%)	36 (15.5%)
R03	Drugs used in obstructive respiratory diseases	28 (12.1%)	30 (12.9%)	15 (6.5%)
J01	Systemic antimicrobials	25 (10.8%)
A03	Drugs used in gastrointestinal disorders	2 (0.9%)	7 (3.0%)	15 (6.5%)
R01	Nasal preparations	1 (0.4%)	8 (3.5%)	1 (0.4%)
N02	Analgesics, antipyretics	5 (2.2%)	3 (1.3%)
B03	Antianemics	4 (1.7%)			1 (0.4%)
H02	Systemic corticosteroids	3 (1.3%)
P02	Antiparasitics, anthelmintics	2 (0.9%)
M01	Anti-inflammatory	1 (0.4%)	2 (0.9%)	1 (0.4%)
S02	Otologic drugs	2 (0.9%)	1 (0.4%)

Percentage of total off-label prescribing (232); ATC, anatomical therapeutic chemical classification.

Loratadine was the third most prescribed drug and had a frequency of off-label prescription of 85.3%, dosing frequency of 53.1%, younger age than the recommended of 25%, and overdosing of 21.9%. Regarding prescriptions for off-label frequency of administration, 19 (55.9%) were also off-label dose; that is, two types of discordant recommended use.

Salbutamol, whose frequency of prescription was 7.3% (53) was prescribed off-label in 100% of prescriptions: indicated for an age group younger than the recommended in 27 (50.9%) and for use in doses higher than recommended in the package insert in 26 (49.1%) cases.

Fenoterol had 18 prescriptions. Only one of them was in accordance with the package insert, the other 17 (94.4%) were classified as off-label. Of these, 15 (88.2%) were off-label for frequency of administration above the recommended and two (11.8%) due to the higher dose than recommended. The two prescriptions with dose higher than recommended also had frequency of administration above the recommended.

Dimethicone, a medication out of the municipal list of essential medicines, was prescribed in 17 occasions, 16 of them (94.1%) off-label: 14 for frequency of administration above the recommended and twice for overdosing. In both cases of overdosing there was also the incorrect prescribing of frequency of administration.

In the analysis of off-label prescribed drugs by age group, it is noteworthily the prescription of loratadine and dexchlorpheniramine for infants—an age group for which these drugs are not recommended. In the group of preschoolers, it is worth noting the prescription of salbutamol and amoxicillin at doses higher than recommended. In the age groups corresponding to schoolers and adolescents, the overdose of salbutamol was what stood out.

Discussion

There was no prescription of unlicensed drugs. Other authors found percentages, which varied from 0.3 to 16.8%.5 , 14 , 18 The absence of unlicensed drugs is relevant and may be related to the high adherence (95.4%) of Viamão pediatricians to the list of essential medicines in the municipality (RESUME). A lower percentage of adherence to the RESUME (76.4%) was seen in a study performed in eight cities of three Brazilian states.20 The use of lists of essential medicines is a measure recommended by the World Health Organization to promote the rational use of drugs.21 The availability of a smaller therapeutic arsenal and that takes into account the health needs of the majority of the population can reduce the chance of using unlicensed products.

On the other hand, the prescription of off-label drugs in primary care in Viamão was high, with a frequency of 31.7% above the range found in other European population-based studies: Scotland (24.6%), England (16%), Netherlands (20.3%), Estonia (31%), Italy (17%), and France (29%).6 , 8 , 13 , 15 , 22 , 23 The main types of off-label prescription in this study were dose (38.8%), age (31.5%), and frequency of administration (29.3%). Similarly, the above-mentioned European studies indicated dose and age as the main types of off-label use, in that order. The frequency of drug administration was not among the off-label types, which probably is due to the fact that other authors evaluated the dose and frequency of administration together and classified the cases out of specification as off-label dose.

Overdosing was more frequent, unlike reported by other authors who found a greater number of underdosing, particularly for the class of antimicrobial drugs for systemic use.13 , 14 , 24 There was a prevalence of 10.3% of antimicrobial prescriptions, which represented 10.8% of total off-label prescriptions, mostly by overdosing. This result shows a different trend from that of other studies associating underdosing with physicians difficulty to adjust the dose to the child's age, that is, to know the age and certain situations in which doses should be increased.24 Amoxicillin, the most prescribed antimicrobial in this study, has a dose indication on label less than that of other sources, such as the Formulário Terapêutico Nacional.25 The data suggest a downgrade of the package insert published in the ANVISA Electronic Labeling and reinforce the need to constantly update this source of information on the part of manufacturers and the product license review by the agency. Another important measure would be to establish a municipal Pharmacy and Therapeutics Committee aiming at the development of protocols for the use of the medicines in the list according to recent studies, to support the prescriber and promote the rational use of medicines. It is worth remembering that the quality of drug therapy is not necessarily related to the drug's regulatory status.

The most commonly prescribed off-label drugs were the anti-asthmatics and antihistamines for systemic use (Table 3). These classes of drugs are among the most commonly prescribed in pediatric primary care.6 , 16 In this study, loratadine was prescribed off-label in 85.3% of cases regarding frequency of administration (53.1%), lower than recommended age group (25%), and overdosing (21.9%). Considering that the drug's plasma half-life is 17–24h,25 there would be no need or indication for multiple daily doses, as observed in this study. The use of antihistamines in a way not appropriate for the age has been reported in recent literature review that showed a variation of 6.5–43%.26 Da Costa et al. reported Loratadine as one of the drugs hard to deal with in pediatrics due to the restriction for age under 2 years.1 The usual of Loratadine is 5mg for children 2–6 years old and under 30kg and 10mg once-daily for children over 6 years old and adults.25 , 26 The study showed overdosing in prescriptions of loratadine. Only one study advocated the use of a higher dose than that required in the package insert for treating allergic asthma.27 Considering that such information is not confirmed in the 2012 Guidelines of the Brazilian Society of Pneumology and Phthisiology for the Management of Asthma (Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia para o Manejo da Asma), it is evident the need for continuing education of professionals and dose standardization based on clinical trials and, if none, observational studies.28

There was a prevalence of off-label prescribing of 31.5% for respiratory disease management (Table 3), salbutamol spray and fenoterol nebulizer solution standed out among the medications. Treatment of asthma in children is challenging and often an overlap between recurrent wheezing and asthma phenotypes occurs, making diagnostic and therapeutic decisions controversial.28 Recommendations of the Brazilian Society of Pneumology and Phthisiology (SBPT) differ from the package insert recommendations for salbutamol spray. The guidelines indicate the use in children over 5 years old and with higher doses than those indicated by the manufacturer, even with possible limitations to the correct use of the device in this age group. The drug package insert highlights the difficulty of the device correct use in children under 7 years, with no restrictions for use above this age group. Considering the large number of hospitalizations and the risks of non-treatment of an asthma attack (suffocation is the leading cause of death in almost all cases),28 adapting the adult dose for children is a recurring practice based on clinician's knowledge, but with little documentation by Brazilian physicians.25 Although the clinical benefit of these drugs in acute asthma management is well documented, there is great variability in the doses used, mostly based on expert opinion, clinical consensus, or studies with a limited number of patients. Little evidence precisely support the doses to be used.28

The use of salbutamol, a beta-adrenergic agonist, in high doses is associated with tremors, agitation, hypokalemia, and cardiac arrhythmias. There is evidence that treatment with salbutamol shifts the cardiovascular autonomic regulation to a new level, characterized by a greater sympathetic response and mild β2-receptor tolerance. Based on this evidence, salbutamol abuse may be a substrate for atrial fibrillation.29

The most important determinant of the daily dosage is clinical judgment of the patient's response to treatment. The doctor should monitor the patient's response and adjust the dose according to the level of asthma control. Low, medium or high doses settings are based on manufacturers’ pharmacokinetic and pharmacodynamic studies, which are rarely based on dose-response curves. They vary according to the device used and must be assessed individually.28

It is noteworthy the fact that some prescriptions had no dosage, only the name of the drug. For the patient, prescription is an important support in the treatment and to be effective it should have the basic items, including the dosage.30

Most medicines used by children are prescribed in primary care, and pediatricians or general practitioners use a relatively small number of drugs to solve the most common problems. The small cast of medicines facilitates the development of municipal clinical protocol, built in a multidisciplinary way in the Pharmacy and Therapeutics Committee. This contrasts with secondary care in which the number of children is lower compared to the general population, but a much larger number of drugs is prescribed to treat rare and more serious conditions.13

Extrapolation of this study's results should be done with caution, as data refer to two health units, a five-month period, and half of the prescriptions could not be assessed due to lack of information. Prescribing habits vary according to the formation of pediatricians, protocols, or even service routines. Studies involving a larger number of health units are needed to establish more accurately the extent of off-label prescribing in municipal or regional level. Furthermore, the limitations inherent in retrospective studies should be considered. Information was collected from prescriptions retained in pharmacies and manual records. The incomplete record of the name of patients and the different criteria of cataloging records determined the exclusion of some cases. The retrospective data collection also prevented the analysis of off-label usage by indication, as this data was rarely found in medical records or patients’ charts. We should also consider that only the prescriptions dispensed are retained in the pharmacies of these units. Patients may have received other prescription of drugs subject to special control, not present in REMUME, or of special or specialized component of the pharmaceutical care. Despite these limitations, this study brings contributions, as the Brazilian data on the use of unlicensed and off-label medicines in children are so far restricted to hospitals.

The difficulties related to research with children foster off-label prescribing. Although this practice is not illegal, it creates uncertainty regarding the possible adverse effects in a population with specific characteristics such as the pediatric population. The present study showed that this practice is common in primary health care in a city of Rio Grande do Sul, similar to studies in European cities. We hope that the results may contribute to the planning of actions to support prescribers and provide greater security in the use of medicines for pediatric patients.

Introdução

Considerando-se a carência de medicamentos para uso em crianças, especialmente para aquelas menores de dois anos, a prescrição de medicamentos off label se tornou uma prática rotineira tanto no âmbito hospitalar quanto ambulatorial e acarreta dúvidas aos prescritores e dispensadores com relação ao benefício para o paciente pediátrico.1 , 2

O termo off label se refere a medicamentos prescritos de forma diferente daquela orientada na bula ou compêndios oficiais, relativamente a dose, indicação, faixa etária, intervalo de administração ou forma de administração.3 A prescrição off label não é ilegal, não é necessariamente incorreta e está contemplada em vários protocolos pediátricos. A qualidade da terapia medicamentosa não está necessariamente relacionada ao status de licenciamento do medicamento. Entretanto, existem vários fatores clínicos, éticos e de segurança que deveriam ser considerados e não existem orientações para auxiliar a prescrição off label. A decisão sobre esse tipo de prescrição deve ser avaliada de acordo com a indicação clínica, as opções terapêuticas e a análise de risco-benefício. Além disso, é necessário que se tenha o consentimento do paciente ou responsável, com o cuidado de evitar a exposição de crianças a riscos desnecessários.4

Com relação ao conceito de medicamento não licenciado, alguns autores consideram que se refere àqueles que não apresentam registro no órgão de vigilância, ou que sejam preparações extemporâneas ou ainda aqueles que contêm ingredientes químicos não farmacológicos usados com objetivo terapêutico.5 - 8 Ferreira et al. ampliam o conceito de não licenciado para aqueles com registro, mas contraindicados para crianças.9

Existem estudos que caracterizam a extensão da prescrição off label na pediatria em hospitais no Brasil,9 - 11 mas pouco se sabe da prescrição ambulatorial no âmbito da atenção primária. Este estudo objetiva preencher essa lacuna, determinar a frequência de prescrições de medicamentos off label e não licenciados para pediatria, para subsidiar o desenvolvimento de ações de promoção do uso racional de medicamentos.

Método

Trata-se de estudo transversal com coleta de dados retrospectiva, aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (parecer n° 214.535) e autorizado pela Secretária Municipal de Saúde de Viamão. A coleta de dados foi feita em duas unidades básicas de saúde, Estratégia de Saúde da Família (ESF) Itapuã e Unidade de Referência (UR) Lomba do Sabão, em Viamão. Viamão é uma cidade da região metropolitana localizada a 20,6km da capital Porto Alegre, com uma área de 1.494,26km2 e 239.384 habitantes, de acordo com o Censo Demográfico do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE) de 2010.12

Para estimar o tamanho da amostra, consideraram-se 3.759 atendimentos pediátricos nas unidades de saúde envolvidas em cinco meses (agosto a dezembro de 2012). Usou-se uma frequência esperada de prescrição de medicamentos off label de 20%.4 - 8 , 13 - 16 Para um intervalo de confiança de 95%, foi considerada uma variação de 20%+5%. Dessa forma, estimou-se que deveriam ser avaliadas no mínimo 231 prescrições.

Foram avaliadas cópias das prescrições retidas no dispensário da unidade após a dispensação, com medicamentos de pacientes até 12 anos atendidos pelos pediatras das respectivas unidades de saúde, de agosto a dezembro de 2012. Foram excluídas as prescrições de pacientes não vinculados à unidade. Prescrições de usuários da unidade cujos prontuários não foram encontrados ou estavam incompletos em relação às variáveis de interesse também não foram consideradas.

Os dados da prescrição eram coletados em uma tabela específica e completados com as informações do prontuário ou ficha de atendimento. Foram coletadas variáveis de interesse relacionadas com o paciente (idade, sexo e peso) e com as prescrições (total de itens, medicamentos prescritos, apresentações, forma farmacêutica, via de administração, frequência de administração e dose).

Para análise dos dados os pacientes foram divididos em quatro grupos de acordo com a idade: lactentes (0-2 anos), pré-escolares (>2-7 anos), escolares (>7-10 anos) e adolescentes (>10-12 anos). Os medicamentos prescritos foram classificados de acordo com o Bulário Eletrônico da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa)17 e, na falta de informações nesse site, na bula fornecida pelo fabricante em três classificações: de acordo com a especificação (idade, dose, frequência de administração e forma de administração de acordo com o especificado na bula); off label (medicamentos prescritos para idades diferentes das recomendadas, doses prescritas maiores ou menores do que as indicadas, frequências de administração diferentes das recomendadas e formas de administração discordantes das indicadas);18 e não licenciados para crianças (medicamentos para os quais não havia informação ou que eram contraindicados para crianças,9 registro e bula só contemplavam o uso adulto).

Foi usada a Anatomical Therapeutic Chemical Classification (ATC)19 para possibilitar a análise dos medicamentos por classes terapêuticas. Os dados foram organizados em planilha do Microsoft Office Excel 2007 e analisados no programa informatizado SPSS 18.0. Foi usada estatística descritiva com frequências absolutas, médias e desvio padrão.

Resultados

Receitas de 705 pacientes pediátricos foram retidas no período de estudo nas unidades selecionadas, em geral mais de uma receita por paciente. Somente 326 dessas receitas foram incluídas no estudo, pois 379 prontuários não foram localizados ou estavam incompletos. Considerando-se a unidade de atendimento, 203 (62,3%) pacientes estudados pertenciam à Estratégia de Saúde da Família (ESF) Itapuã e os outros 123 (37,7%) à Unidade de Referência (UR) Lomba do Sabão. Das 326 crianças, 56,4% eram do sexo masculino. Houve maior frequência de lactentes 142 (43,3%), seguidos dos pré-escolares 103 (31,6%). Escolares 55 (16,9%) e adolescentes 27 (8,3%) foram minoria, somaram 25,2% dos pacientes. Dentre os lactentes (0-2 anos), 89 (63%) tinham até 12 meses e 53 (37%) de 13 meses a dois anos. O número de medicamentos variou de um a oito, com uma média de 2,2±1,4 medicamentos por paciente. De acordo com a análise das prescrições, 95,4% de todos os medicamentos prescritos pertenciam à lista municipal de medicamentos essenciais (Remume).

Foram prescritos 39 princípios ativos diferentes (30 isolados e nove combinações) em diferentes apresentações. Os medicamentos prescritos em maior frequência foram: Paracetamol 88 (11,8%); soro fisiológico nasal 81 (11,1%); Loratadina 80 (10,3%); Amoxicilina 66 (8,3%); Prednisolona 60 (8,2%) e Salbutamol spray oral 53 (7,3%). A tabela 1 descreve a frequência de prescrição por classe terapêutica.

Tabela 1

Classes terapêuticas dos medicamentos prescritos e frequência de prescrição

Grupo ATC	Classe	Medicamentos (número de prescrições)	Prescrições n (%)
N02	Analgésicos, antitérmicos	Paracetamol (88), dipirona (7), ibuprofeno (26) a	121(16,6%)
R03	Fármacos usados nas doenças respiratórias obstrutivas	Beclometasona (40), cromoglicato dissódico (1), fenoterol (18), salbutamol (53), budesonida (1)	113 (15,5%)
R01	Preparações nasais	Budesonida (4), cloreto de sódio (81), beclometasona (24)	10 (14,9%)
R06	Anti‐histamínicos de uso sistêmico	Loratadina (80), dexclorfeniramina (8), bronfeniramina (1)	89 (12,2%)
J01	Antimicrobianos de uso sistêmico	Amoxicilina (66), cefalexina (6), sulfametoxazol + trimetoprima (2), metronidazol (1)	75 (10,3%)
H02	Corticosteroide de uso sistêmico	Prednisolona (60), prednisona (12)	72 (9,9%)
P02	Antiparasitários, anti‐helmínticos	Albendazol (19), ivermectina (1), mebendazol (12)	32 (4,4%)
A03	Fármacos usados nas desordens gastrintestinais	dimeticona (18), metoclopramida (7), bromoprida (4)	29 (4,0%)
B03	Antianêmicos	Sulfato ferroso (21)	21 (2,9%)
D07	Corticosteroide de uso tópico	Dexametasona (17), desonida (1)	18 (2,5%)
D01	Antifúngico de uso tópico	miconazol (11)	11 (1,5%)
A011	Vitaminas	Vitamina A + D (10)	10 (1,4%)
D06	Antimicrobianos para uso tópico	Neomicina + bacitracina (8)	8 (1,1%)
S02	Fármacos de uso otológico	Borato de 8‐hidroxiquinolina trolamina (5), neomocina + polimixina + hidrocortisona (1)	6 (0,8%)
A01	Preparações estomatológicas	Nistatina (5)	5 (0,7%)
P03	Ectoparasiticidas/escabicidas	Permetrina (4)	4 (0,6%)
A07	Antidiarreicos, agentes antimicrobianos	Sais de reidratação oral (3), Saccharomyces boulardii (1)	4 (0,6%)
A06	Fármacos usados na constipação	Lactulose (2)	2 (0,3%)
M01	Anti‐inflamatórios	Nimesulida (1)	1 (0,1%)
D02	Emolientes e protetores	Óxido de zinco (pasta d’água) (1)	1 (0,1%)

Ibuprofeno i prescrito como analgésico e antitérmico

ATC, Anatomical Therapeutic Chemical Classification.

Encontramos 731 medicamentos prescritos. Não houve prescrição de medicamentos não licenciados para crianças. Todos os medicamentos prescritos eram de uso adulto e pediátrico. Do total, 232 (31,7%) prescrições eram off label e 13 (0,02%) não tinham especificação da dose prescrita, somente o nome do princípio ativo. Os medicamentos sem especificação de dose foram: vitamina A+D e Permetrina (em nove [1,2%] e em quatro [0,6%] crianças, respectivamente). A classificação dos medicamentos prescritos está resumida na tabela 2.

Tabela 2

Classificação dos medicamentos prescritos em relação a sua especificação fornecida pela bula

Classificação	Frequência n (%)
De acordo com a especificação	486 (66,5%)
Não licenciados	0
Prescrição off label	232 (31,7%)
Não foi possível classificar a	13 (1,8%)
Total de medicamentos prescritos	731 (100%)

Não foi possível classificar, pois na prescrição não constava apresentação farmacêutica.

Dentre as prescrições off label, observaram-se os seguintes tipos e frequências: off label de dose, 90 (38,8%), seguida de idade, 73 (31,5%) e de frequência de administração 68 (29,3%). Com relação ao off label relacionado à dose, foi mais prevalente a sobredose do que a subdose: 84 (93,3%) vs. 6 (6,7%) prescrições, respectivamente.

Os medicamentos prescritos off label são apresentados na tabela 3, por classes terapêuticas. Dentre esses se destacam: Loratadina, Salbutamol spray oral, Fenoterol e Dimeticona.

Tabela 3

Tipo de uso off label por classe terapêutica

Grupo ATC	Classe	Dose (n=90)	Idade (n=73)	Intervalo de administração (n=68)	Forma de administração (n=1)
R06	Anti‐histamínicos de uso sistêmico	17 (7,3%)	22 (9,5%)	36 (15,5%)
R03	Fármacos usados nas doenças respiratórias obstrutivas	28 (12,1%)	30 (12,9%)	15 (6,5%)
J01	Antimicrobianos de uso sistêmico	25 (10,8%)
A03	Fármacos usados nas desordens gastrintestinais	2 (0,9%)	7 (3,0%)	15 (6,5%)
R01	Preparações nasais	1 (0,4%)	8 (3,5%)	1 (0,4%)
N02	Analgésicos, antitérmicos	5 (2,2%)	3 (1,3%)
B03	Antianêmicos	4 (1,7%)			1 (0,4%)
H02	Corticosteroide de uso sistêmico	3 (1,3%)
P02	Antiparasitários, anti‐helmínticos	2 (0,9%)
M01	Anti‐inflamatórios	1 (0,4%)	2 (0,9%)	1 (0,4%)
S02	Fármacos de uso otológico	2 (0,9%)	1 (0,4%)

Porcentagem sobre o total de prescrições off label (232). ATC, Anatomical Therapeutic Chemical Classification.

A Loratadina foi o terceiro medicamento mais prescrito e teve uma frequência de prescrição off label de 85,3%, 53,1% por frequência de administração, 25% para idade inferior à recomendada e 21,9% por sobredose. Considerando as prescrições off label por frequência de administração, 19 (55,9%) foram off label também em dose, ou seja, dois tipos de uso discordante do recomendado.

O Salbutamol, cuja frequência de prescrição foi 7,3% (53), foi prescrito off label em 100% das prescrições: indicado para faixa etária inferior à recomendada em 27 (50,9%) e para uso em doses acima do recomendado pela bula em 26 (49,1%) casos.

O Fenoterol teve 18 prescrições. Somente uma delas estava de acordo com a bula, as outras 17 (94,4%) foram classificadas como off label. Dessas 17, 15 (88,2%) eram off label por frequência de administração acima da recomendada e duas (11,8%) devido à dose acima da recomendada. As duas prescrições com dose acima também tinham frequência de administração acima da recomendada.

A Dimeticona, medicamento fora da lista municipal de medicamentos essenciais, foi prescrita em 17 ocasiões, 16 delas (94,1%) off label: 14 por frequência de administração acima da recomendada e duas vezes por sobredose. Nos dois casos de sobredose, também houve prescrição de frequência de administração incorreta.

Na análise dos medicamentos prescritos off label por faixa etária, chama atenção a prescrição de Loratadina e Dexclorfeniramina para lactentes, idade na qual tais medicamentos não são recomendados. No grupo dos pré-escolares, destacam-se as prescrições de Salbutamol e Amoxicilina em doses acima das recomendadas. Nas faixas etárias correspondentes aos escolares e adolescentes, a sobredose do Salbutamol foi o que mais se destacou.

Discussão

O estudo não identificou a prescrição de medicamentos não licenciados. Outros autores encontraram percentuais que variaram de 0,3 a 16,8%.5 , 14 , 18 A ausência de medicamentos não licenciados é relevante e pode estar relacionada à elevada (95,4%) adesão dos pediatras do município de Viamão à lista de medicamentos essenciais do município (Remume). Um percentual inferior de adesão à Remume (76,4%) foi observado em estudo feito em oito municípios de três estados brasileiros.20 O uso de listas de medicamentos essenciais é uma medida recomendada pela Organização Mundial da Saúde para promover o uso racional de medicamentos.21 A disponibilidade de um arsenal terapêutico menor e que leva em consideração as necessidades de saúde da maioria da população pode reduzir as chances de uso de produtos não licenciados.

Por outro lado, a prescrição de medicamentos off label na atenção primária de Viamão mostrou-se elevada, com uma frequência de 31,7%, acima da faixa encontrada em outros estudos de base populacional europeus: Escócia (24,6%), Inglaterra (16%), Holanda (20,3%), Estônia (31%), Itália (17%) e França (29%).6 , 8 , 13 , 15 , 22 , 23 Os principais tipos de prescrição off label nesse estudo foram dose (38,8%), idade (31,5%) e frequência de administração (29,3%). Os estudos europeus supracitados indicaram, de maneira similar, dose e idade como principais tipos de uso off label, nessa ordem. A frequência de administração dos medicamentos não figurou entre os tipos de off label, o que, provavelmente, se deve ao fato de que outros autores avaliaram a dose e a frequência de dose em conjunto e classificaram os casos fora da especificação como off label de dose.

A sobredosagem foi mais frequente, diferentemente do relatado por outros autores que observaram maior número de subdoses, especialmente para a classe dos antimicrobianos de uso sistêmico.13 , 14 , 24 Houve prevalência de 10,3% de prescrições de antimicrobianos, que representaram 10,8% do total de prescrições off label, majoritariamente por sobredose. Esse resultado mostra uma tendência diversa de outros estudos que associam a subdose à dificuldade dos prescritores de adaptar a dose à idade da criança, ou seja, de saber a idade e situações certas em que as doses devem ser incrementadas.24 A amoxicilina, o antimicrobiano mais prescrito neste estudo, tem uma orientação de dose na bula inferior a outras fontes, como o Formulário Terapêutico Nacional.25 Os dados sugerem desatualização da bula do medicamento publicada no bulário eletrônico da Anvisa e reforçam a necessidade de atualização constante dessa fonte de informação por parte dos fabricantes e a revisão da licença do produto junto à agência. Outra medida relevante seria o estabelecimento de Comissão de Farmácia e Terapêutica municipal, com vistas à elaboração de protocolos de uso dos medicamentos da lista de acordo com estudos atualizados, para respaldar o prescritor e propiciar o uso racional dos medicamentos. Vale lembrar que a qualidade da terapia medicamentosa não está necessariamente relacionada ao status de licenciamento do medicamento.

Os medicamentos mais prescritos off label foram os antiasmáticos e os anti-histamínicos de uso sistêmico (tabela 3). Essas classes de medicamentos estão entre as mais comumente prescritas para pediatria na atenção primária.6 , 16 Neste estudo, a Loratadina foi prescrita off label em 85,3% dos casos por frequência de administração (53,1%), por idade inferior à recomendada (25%) e por sobredose (21,9%). Considerando-se a meia-vida plasmática do medicamento de 17-24 horas,25 não haveria necessidade ou indicação para múltiplas doses diárias, como observado neste estudo. O uso de anti-histamínicos de forma não apropriada para a idade foi relatado em revisão bibliográfica recente, que mostrou variação de 6,5% a 43%.26 Da Costa et al. apontam a Loratadina como um dos medicamentos problema em pediatria devido à restrição para idade abaixo de dois anos.1 A dose usual para a Loratadina é 5 mg para crianças de 2-6 anos e abaixo de 30 kg e de 10 mg uma vez ao dia acima de seis anos e em adultos.25 , 26 O estudo mostrou sobredose nas prescrições de Loratadina. Somente um estudo foi encontrado que sustentava dose maior do que a apresentada na bula para tratamento de asma alérgica.27 Considerando-se que essa indicação não é confirmada nas Diretrizes da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia para o Manejo da Asma de 2012, fica evidente a necessidade de educação continuada dos profissionais e padronização de doses com base em estudos de ensaio clínico e, na falta desses, de estudos observacionais.28

Houve uma prevalência de prescrições off label para o tratamento das doenças respiratórias de 31,5% (tabela 3), destacaram-se, dentre os medicamentos, o Salbutamol spray e o Fenoterol solução para nebulização. O tratamento da asma em crianças é um desafio e, muitas vezes, uma sobreposição entre sibilância recorrente e fenótipos de asma ocorre, tornando o diagnóstico e as decisões terapêuticas controversas.28 As Recomendações da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia (SBPT) diferem das recomendações da bula do medicamento Salbutamol spray. As diretrizes indicam o uso em crianças acima de cinco anos e com doses maiores do que aquelas indicadas pelo fabricante, mesmo com as possíveis limitações para uso correto do dispositivo nessa faixa etária. A bula do medicamento salienta a dificuldade do uso correto do dispositivo em crianças abaixo de sete anos, sem ressalvas para o uso acima dessa faixa etária. Considerando-se o grande número de internações e os riscos do não tratamento de uma crise asmática (a asfixia é a principal causa de óbito na quase totalidade dos casos),28 a adaptação da dose adulta para crianças é uma prática recorrente baseada no conhecimento do clínico, mas com pouca documentação pelos médicos brasileiros.25 Embora o benefício clínico desses medicamentos no tratamento da asma aguda seja bem documentado, há grande variabilidade nas doses usadas, a maioria dessas é baseada em opinião de especialistas, consensos clínicos ou estudos com um número limitado de pacientes. Poucas evidências apoiam com precisão as doses a serem usadas.28

O uso de Salbutamol, um agonista beta adrenérgico, em doses elevadas está associado a tremores, agitação, hipocalemia e arritmias cardíacas. Existe evidência de que o tratamento com Salbutamol desloca a regulação autonômica cardiovascular para um novo nível, caracterizado por uma maior capacidade de resposta simpática e tolerância leve do receptor β2. Com base nessa evidência, o abuso de Salbutamol pode ser substrato para a fibrilação atrial.29

O determinante mais importante da dosagem diária é o julgamento clínico da resposta do paciente ao tratamento. O médico deve monitorar a resposta do paciente e ajustar a dose de acordo com o nível de controle da asma. As definições de doses baixas, médias ou altas são baseadas em estudos farmacocinéticos e farmacodinâmicos dos fabricantes, que raramente são baseados em curvas dose-resposta. As mesmas variam de acordo com o dispositivo usado e devem ser avaliadas individualmente.28

Chama a atenção o fato de que algumas prescrições não apresentavam posologia, apenas o nome do medicamento. Para o paciente a prescrição representa um importante apoio no tratamento e para ser efetiva deveria apresentar os itens básicos, dentre eles a posologia.30

A maior parte dos medicamentos usados por crianças é prescrita na atenção primária e os pediatras ou clínicos gerais fazem uso de um número relativamente pequeno de medicamentos para solucionar os problemas mais frequentes. O elenco reduzido de medicamentos facilita a elaboração de protocolo clínico municipal, construído de forma multidisciplinar na Comissão de Farmácia e Terapêutica. O que contrasta com a atenção secundária, na qual o número de crianças é menor em relação à população geral, mas um número muito maior de medicamentos é prescrito para tratar condições raras e de maior gravidade.13

A extrapolação dos resultados deste estudo deve ser feita com cautela, uma vez que os dados se referem a duas unidades de saúde, contemplam um período de cinco meses e metade das prescrições não pôde ser avaliada por falta de informações. Os hábitos de prescrição podem variar de acordo com a formação dos pediatras, a existência de protocolos ou mesmo de rotinas de serviço. São necessários estudos que envolvam um maior número de unidades de saúde para se estabelecer com mais precisão a extensão da prescrição off label em nível municipal ou regional. Além disso, devem ser consideradas as limitações inerentes aos estudos retrospectivos. As informações foram coletadas de receitas retidas nas farmácias e dos prontuários manuais. O registro incompleto do nome de pacientes e diferentes critérios de catalogação dos prontuários determinou a exclusão de alguns casos. A coleta de dados retrospectiva também impossibilitou a análise de uso off label por indicação, uma vez que esse dado raramente foi encontrado no prontuário ou nas fichas de atendimento. Deve-se considerar ainda que nas farmácias dessas unidades ficam retidas somente as receitas aviadas. Os pacientes podem ter recebido outras receitas com medicamentos sujeitos a controle especial, não pertencentes à Remume, ou do componente especial ou especializado da assistência farmacêutica. Apesar dessas limitações, este estudo traz contribuições, uma vez que os dados brasileiros referentes a uso de medicamentos não licenciados e off label na pediatria, até o momento, se restringem ao âmbito hospitalar.

As dificuldades relacionadas à pesquisa com crianças propiciam a prescrição de medicamentos off label. Tal prática, apesar de não ser ilegal, gera insegurança em relação aos possíveis efeitos adversos em uma população com características peculiares como a pediátrica. O presente estudo mostrou que essa prática é comum na atenção primária à saúde em uma cidade do Rio Grande do Sul, a exemplo de pesquisas em cidades europeias. Espera-se que os resultados obtidos possam contribuir para o planejamento de ações no sentido de apoiar os prescritores e proporcionar maior segurança no uso de medicamentos por pacientes pediátricos.