[Primary cardiac plasmablastic lymphoma: report of a case and literature review].

OBJECTIVE: To report a case of primary cardiac plasmablastic lymphoma to investigate its clinical feature, diagnosis, therapy and prognosis.
METHODS: A case of primary cardiac plasmablastic lymphoma was studied. The imaging examination, conventional histopathological and immunohistochemical staining of this case were detected. The clinical feature, pathogenesis, diagnosis, therapy and prognosis of primary cardiac plasmablastic lymphoma were further investigated through literatures review.
RESULTS: The tumor was located in the right atrium. Microscopic examination showed diffuse proliferation of large lymphoid cells. The neoplastic cells were positive for CD38 and CD79a. The patient was treated with chemotherapy combined with autologous stem cell transplantation.
CONCLUSION: Primary cardiac plasmablastic lymphoma was extremely rare. Its pathogenesis remained to be unclear. With non- specific clinical manifestations, the diagnosis was mainly confirmed by histopathological and immunohistochemical staining method. Without standard treatment, more patients were treated with chemithreapy regimens similar to the treatment used in aggressine lymphoma. Patients usually had a poor prognosis.

浆母细胞淋巴瘤(plasmablastic lymphoma，PBL)是弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)的一个亚型，起初被描述为好发于人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染患者口腔。PBL原发部位多位于口腔、胃肠道、淋巴结，其治疗尚无统一标准[1]。发生于其他部位的PBL罕见报道，现将我们收治的1例原发心脏PBL患者的诊疗情况报道如下，并进行相关的文献复习。

病例资料

患者，男，57岁，因“咳嗽2周”于2012年7月2日入院。患者于2周前出现咳嗽，平卧位加重，无明显咳痰，伴胸闷，活动后气促，无胸痛、咯血，无眩晕，给予抗感染、对症治疗，症状无明显改善，逐渐出现双下肢水肿。入院查体：呼吸22次/min，血压145/110 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，神志清，精神可。全身皮肤黏膜无出血点，浅表淋巴结未触及肿大。颈静脉充盈；胸骨无压痛。肺脏听诊未见异常。心脏相对浊音界向左侧扩大，心率108次/min，律齐，未闻及病理性杂音。腹软，肝、脾肋缘下未及。双下肢轻度水肿。实验室检查：血常规、肝肾功能未见异常，HBsAg(−)，HBsAb (＋)，HBeAg(−)，HbeAb (＋)，HbcAb(−)，HCV、HIV、EBV、梅毒抗体均阴性，LDH 302 U/L，HBV-DNA<500拷贝/ml，心电图示：完全性右束支传导阻滞。心脏超声示：右心房内见大小约5.6 cm×3.5 cm的等回声影，少量心包积液。心脏多排CT检查示：右心房内见大小约5 cm×4 cm不规则充盈缺损影；心包及双侧胸腔见液体密度影(图1)。胸腹部CT示纵隔及腹腔未发现肿大淋巴结影。

图1

心脏CT检查示患者右心房内类圆形充盈缺损影，大小约5 cm×4 cm(箭头所示)，心包内见液体密度影

患者于2012年7月6日行右心房肿瘤切除术。肿块行病理学检查，光镜下见类似B免疫母细胞的肿瘤性大细胞弥漫性增生，有黏着性，瘤细胞浆样分化，胞质丰富，核圆形，可见核偏位，单个大核仁，细胞凋亡明显。免疫组织化学检查：肿瘤细胞CD38 (＋＋)、CD10 (＋＋)、CD79a (＋)、CD43(＋)、CD138(−)、Mum-1(−)、Bcl-6(−)、CD20(−)，Ki-67阳性指数90%，诊断为“恶性淋巴瘤，浆母细胞性”(图2~5)。患者术后咳嗽、胸闷症状明显好转。临床诊断为“原发心脏PBLⅠ期A组”。

图2

患者病理组织检查示类似B免疫母细胞的肿瘤性大细胞弥漫性增生，有黏着性，瘤细胞浆样分化，胞质丰富，核圆形，可见核偏位，单个大核仁，细胞凋亡明显(HE染色，×400)

图5

免疫组织化学检查示瘤细胞Ki-67指数大于90%(En vision法，×400)

患者于2012年7月30日接受DA-EPOCH(依托泊苷50 mg/m2＋长春新碱0.5 mg/d 24 h静脉滴注维持，第1~4天；脂质体阿霉素40 mg静脉滴注，第1天；环磷酰胺750 mg/m2静脉推注，第5天；泼尼松60 mg/m2口服第1~5天)方案化疗，化疗后每周2次检查血常规，若中性粒细胞计数≥0.5×109/L，则依托泊苷、脂质体阿霉素、环磷酰胺在上1个疗程基础上提高20%；若至少3次中性粒细胞计数<0.5×109/L或PLT<25×109/L，则依托泊苷、脂质体阿霉素、环磷酰胺在上1个疗程基础上减少20%。共完成6个疗程，评价疗效为完全缓解(CR)。2013年1月行自体造血干细胞动员，依托泊苷1.6 g/m2静脉滴注第1天，采集干细胞，共获得CD34+细胞2.037×106/kg。2013年3月13日起以BEAM(卡莫司汀300 mg/m2静脉滴注，−6 d；依托泊苷200 mg/m2静脉滴注，−5~−2 d；阿糖胞苷200 mg/m2每隔12 h静脉滴注，−5~−2 d；马法兰140 mg/m2口服−2 d)方案进行预处理，2013年3月19日回输自体外周血造血干细胞，过程顺利。移植后第12天，粒系重建，第15天巨核系重建。出院后每3个月行全身CT复查，随访至2015年3月患者病情处于稳定状态。

讨论及文献复习

PBL病例罕见，公开报道的患者至今不超过250例，其中有17例为儿童[2]。PBL常发生于HIV阳性患者，约占所有HIV相关淋巴瘤的2.6%[3]。Castillo等[4]对228例PBL患者进行研究发现，HIV阳性患者占69%。与HIV阴性患者相比，HIV阳性PBL患者多为年轻男性，易累及口腔，对化疗更敏感，预后更好。PBL患者中位发病年龄为38岁，男、女发病比例约为7:1，平均在HIV诊断后5年出现PBL临床表现[1]。原发心脏淋巴瘤的发病率极低，约占原发心脏肿瘤的1％和结外淋巴瘤的0.5%[5]，而原发于心脏的PBL则极为罕见，仅见个案报道[6]。HIV相关PBL的发病机理尚不明确，通常认为与HIV导致免疫缺陷、基因及细胞异常、致癌病毒感染及慢性免疫激活等相互作用有关[2]。HIV可能通过以下机制导致PBL发生：①HIV感染后患者免疫缺陷逐步加重，出现淋巴瘤时CD4+细胞逐步下降到200个/mm3，病毒负荷逐步增高到250 000拷贝/ml，从诊断艾滋病到PBL平均约8.9年；②HIV蛋白抗原持续刺激导致克隆性B淋巴细胞增殖以及细胞因子如IL-6异常增高；③免疫系统失去对致癌病毒的免疫监视功能；④发生免疫缺陷后免疫系统不能重建。

国外研究者报道原发心脏淋巴瘤中84％为B细胞淋巴瘤，少数为T细胞淋巴瘤[7]。临床表现无特异性，随肿瘤侵犯心脏不同部位而变化，可以出现胸痛、心律失常、心包积液、心力衰竭等症状。诊断相对困难，常依赖于有创性检查，少数病例通过尸体解剖才能确诊[8]。超声心动图是诊断心脏肿瘤敏感且无创的影像技术，主要表现为心脏内占位，缺点是分辨率低、结果受主观意识影响。多层螺旋CT的分辨率高、图像后处理功能强大，可进一步观察肿瘤的定位以及与周围组织的关系；PET/CT能清晰地显示肿瘤在全身的定位及代谢情况，可以更加准确地判断心脏淋巴瘤的分期、疗效及预后评估。Kikuchi等[9]通过多排CT和PET/CT检查对比5例心脏DLBCL和12例其他心脏肿瘤患者的影像学结果，多排CT显示心脏DLBCL患者多出现右侧心脏浸润并累及心包，无冠状动脉狭窄；PET/CT显示心脏DLBCL患者的氟脱氧葡萄糖摄取率明显增高，联合检查多排CT及PET/CT有助于心脏DLBCL的诊断。PBL的确诊主要依靠病理学及免疫组织化学检查，典型形态学特征为：瘤细胞约为15~30 µm大小的大细胞，卵圆形或圆形，胞质丰富，核偏心，有一个较为明显的位于中央或几个四周分布的核仁。易见凋亡小体和有丝分裂象，并可见大量巨核细胞，因而可见“星空”现象[10]。PBL具有终末分化B细胞的免疫表型[11]，常表达浆细胞的表型(CD38、CD138、MUM-l和CD79a)，一般不表达成熟B细胞的表现(如CD19、CD20)和成熟T细胞的表型(如CD2、CD3和CD7)。

手术治疗最主要的目的是获得病理组织以便确诊，其次是解除机械梗阻。由于手术不能完全切除肿块，因此单纯手术治疗不能改善预后[12]。由于PBL发病率极低，缺乏大规模前瞻性研究，目前尚无标准治疗方案，多采用类似于侵袭性淋巴瘤的治疗方案。报道的病例多数采用CHOP样方案化疗，总反应率为70%~77%[4]。应用CHOP或CHOP样方案获得完全反应提示预后较好，更强烈的化疗方案也不能明显提高患者生存率[13]。美国国家综合癌症网(NCCN)非霍奇金淋巴瘤指南2014年版将PBL归于艾滋病相关B细胞淋巴瘤，认为标准剂量的CHOP方案化疗强度不够，推荐更强烈的化疗方案，如DA-EPOCH(依托泊苷、多柔比星、长春新碱、泼尼松、环磷酰胺)或HyperCVAD(地塞米松、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱与大剂量阿糖胞苷、甲氨蝶呤)方案交替[14]。自体造血干细胞移植(ASCT)治疗PBL仅有少数病例报道，Liu等[15]对9例HIV阴性PBL患者给予CHOP或Hyper-CVAD方案进行化疗，7例获得CR，其中4例达CR1者行ASCT，中位随访时间为27.5个月，7例患者存活，其中5例为无病生存，提示HIV阴性PBL患者可以考虑在强烈化疗后对获得CR1的患者序贯进行ASCT。也有研究者认为ASCT同样适用于HIV阳性患者[16]。尽管化疗能降低肿瘤负荷，但必须注意心脏破裂的风险。化疗后早期死亡的发生可能与广泛肺栓塞、难治性心衰及心律失常有关[12]。

由于PBL肿瘤细胞几乎不表达CD20，故利妥昔单抗很少用于治疗PBL，仅对部分CD20弱阳性表达的患者可能有效[13]。由于PBL具有部分浆细胞骨髓瘤的组织学和免疫学特征，有研究显示蛋白酶体抑制剂硼替佐米可能通过抑制NF-κB通路发挥抗瘤作用，或与化疗药物联用以降低化疗耐药性[17]。Saba等[18]报道1例对其他方案治疗失败的PBL患者，对硼替佐米显示出迅速而显著的治疗反应，但长期疗效不佳。雷那度胺已被证实对部分难治、复发HIV阴性的侵袭性NHL患者有效，且不良反应可耐受，提示雷那度胺可试用于治疗PBL[19]。HIV相关的PBL患者具有中枢神经系统侵犯的高风险性，常发生于治疗阶段或缓解后的复发阶段，推荐鞘内注射化疗以预防中枢浸润[20]。建议在每个化疗周期给予鞘内注射甲氨蝶呤和阿糖胞苷[2]。一项Ⅱ期临床试验结果显示，30例HIV相关PBL患者接受中位疗程数为3(1~7)个周期的脂质体阿糖胞苷鞘内注射，中位随访期为10.5个月，仅有1例发生中枢浸润，与常规方案相比减少了50％的鞘内注射次数，且患者耐受良好[21]。放疗应用于心脏淋巴瘤仅见于个别病例报告，Shin等[22]报道1例化疗后获得部分缓解(PR)的患者接受总剂量39.6 Gy的放疗，心脏病灶并未继续缩小。放疗3年后复查心脏病灶稳定，但出现冠状动脉狭窄，在心肌梗死后接受冠状动脉搭桥术，总生存期达4年，显示化疗后序贯放疗能减少心脏淋巴瘤的复发，但也应充分考虑放疗导致心脏并发症的风险。

PBL患者预后较差，中位无进展生存期和中位总生存期分别为6~7个月和11~13个月，采用CHOP样方案或其他强烈化疗方案对患者预后的影响差异无统计学意义[23]。PBL患者的长期预后与治疗反应有关，治疗后达到CR或PR者和无反应者总生存期分别为27.0和3.5个月[13]。单因素分析显示，年龄>60岁、疾病分期晚、骨髓受累、Ki67>80％及HIV阴性为独立不良预后因素[4]。