[The prognosis value of early and interim ¹⁸F-FDG-PET/CT scans in patients with diffuse large B-cell lymphoma].

OBJECTIVE: To investigate the prognosis value of early and interim ¹⁸F-FDG-PET/CT scan in patients with diffuse large B- cell lymphoma （DLBCL） to establish the suitable criteria for evaluating posttherapeutic lesions in scans.
METHODS: Fifty- six newly diagnosed DLBCL patients were enrolled in the study, and underwent baseline, early and interim ¹⁸F- FDG PET/CT scans. Five- point and % ΔSUVmax criteria were used separately to interpret ¹⁸F- FDG PET/CT images. Interobserver reproducibility was assessed with the kappa test（κ）, and thresholds of %ΔSUVmax were calculated via receiver operating characteristic curve（ROC）. Survival curves were obtained using Kaplan-Meier curves and log-rank test. Cox regression analysis was used for multi-factor analysis.
RESULTS: Median follow-up was 24 months（6 to 42 months）. The kappa value of the five- point scale was above 0.600 with the reference background set in the liver（Score≥4）. The optimal threshold of %ΔSUVmax was 81% for early PET/CT and 74% for interim PET/CT. Survival analysis showed both early and interim PET/CT scans could predict the outcome of 56 patients with DLBCL, and 3-year PFS and OS of PET-negative patients were significantly higher than those of PET-positive ones（P<0.05）. Five-score criteria were more accurate in evaluating 3- year PFS of DLBCL patients in the interim PET/CT scan（76.79%）. %ΔSUVmax criteria were better for interpreting 3-year OS（76.79% and 83.93%）. Multi-factor analysis demonstrated that early and interim PET/CT were solid predicting factors for DLBCL patients.
CONCLUSION: Early and interim PET/CT scans could predict the outcome of patients with DLBCL, treated with R-CHOP/CHOP. Three-year OS was more accurate in early and interim PET/CT using 66 %ΔSUVmax criteria as an interpretation, while 3-year PFS was more accurate in interim PET/CT by five scores criteria.

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的成人淋巴瘤亚型，占所有非霍奇金淋巴瘤(NHL)的31%~34%[1]。DLBCL在临床表现、组织形态、耐药性和预后上均具有较高异质性，患者对标准化治疗方案的反应也不一致[2]。约40％的患者即使经过一线化疗，仍出现复发、进展[3]。DLBCL细胞能大量摄取18F-FDG，故PET/CT在其疗效评估及预后判断上具有重要价值。近期研究结果显示化疗中期及化疗后PET/CT是DLBCL的独立预后因素[4]–[5]，但在化疗早期PET/CT对DLBCL预后的评估价值、化疗早期及中期PET/CT预后价值的对比分析以及化疗后DLBCL残存病灶的评价标准等方面仍存在争议。本研究中，我们回顾性分析56例初治DLBCL患者一线方案化疗前、化疗早期(2周期)及中期(化疗4周期)18F-FDG PET/CT显像结果(PET-0、PET-2、PET-4)，旨在探讨PET-2、PET-4在DLBCL患者预后评估中的价值，对比分析化疗后残存病灶PET/CT评估标准，为DLBCL个体化治疗奠定基础。

病例和方法

1．临床资料：2011年5月至2014年6月在我科行18F-FDG PET/CT检查的56例有完整临床资料的初诊DLBCL患者纳入本研究。入组标准：①根据恶性淋巴瘤WHO分型病理确诊的初诊DLBCL患者；②年龄≥18岁；③化疗方案为R-CHOP(利妥昔单抗＋环磷酰胺＋阿霉素＋长春新碱＋泼尼松)类或CHOP(环磷酰胺＋阿霉素＋长春新碱＋泼尼松)类方案；④化疗前PET/CT显示淋巴瘤病灶为18F-FDG高摄取；⑤所有患者均有PET-2及PET-4检查结果；⑥既往无恶性肿瘤病史。排除标准：①淋巴瘤病灶已切除，全身无PET-CT阳性灶；②伴有(或可疑)活动性感染或不可控制的慢性感染；③入组前行干扰素、白细胞介素治疗。回顾性统计分析临床和实验室指标，包括年龄、性别、病理亚型、有无B症状(发热、乏力、消瘦、盗汗、潮热、皮肤瘙痒等全身症状)、Ann Arbor分期、ECOG评分、国际预后指数(IPI)、基线LDH及β2-微球蛋白(BMG)水平以及PET-0、PET-2、PET-4结果[6]。

2．PET/CT图像采集：PET/CT扫描前患者禁食6~8 h，患者血糖≤10 mmol/L。静息坐卧15 min后注射18F-FDG(3.7 mBq/kg)，避光静卧60 min，排尿后行常规PET/CT扫描(PHILIPS GEMINI TF PET/CT系统)。扫描范围为颅顶至股骨上段(必要时加做四肢扫描)。扫描参数为躯干1 min/床位。头颅单独三维采集，8~10 min／床位。同机低剂量CT参数为120 kV、100 mA、扫描厚度3 mm。应用CT数据进行衰减校正，迭代法重建，获全身PET、CT及PET/CT融合图像。所有图像通过EBW工作站显示。

3．PET/CT图像分析：全部56例患者的PET/CT图像由3位医师判读。残存病灶采用两种判读标准：①五分法(Deauville标准)：由3位医师分别独立阅片，评估3位医师判读结果的一致性，然后统一阅片，得出病灶最终评分。本研究设定1~3分为PET阴性，4~5分为PET阳性。②最大标准摄取值(SUVmax)减少率(% ΔSUVmax)法：利用感兴趣区(regions of interest，ROI)技术测量PET-0、PET-2及PET-4图像中18F-FDG摄取最浓聚病灶的SUVmax，按照下列公式计算化疗后病灶%ΔSUVmax：

4．随访：中位随访时间24(6~42)个月。随访终点为2014年12月31日。无进展生存(PFS)时间：疾病确诊(获得病理结果)至首次出现疾病进展、复发、任何原因导致的死亡或末次随访时间。整体生存(OS)时间：确诊至任何原因导致的死亡或末次随访时间。

5．生存分析及统计学处理：采用SPSS 20.0软件进行数据分析。一致性检验(kappa值)分析五分法观察者间判读结果的一致性。利用受试者操作特性(ROC)曲线确定%ΔSUVmax法的最佳界值。利用Kaplan-Meier法和Log-Rank检验分析不同标准评估后PET-2和PET-4结果与患者PFS、OS的关系。应用Cox回归模型进行多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1．临床特征：全部56例DLBCL患者中男28例、女28例，中位年龄55(20~80)岁，21例(37.5%)年龄>60岁；38例(67.9%)为进展期(Ⅲ+Ⅳ期)；23例(41.1%)有B症状；30例(53.6%)血清LDH升高，失访1例(1.7%)；4例(7.1%)血清BMG升高，失访6例(10.7%)。24例(42.9%)患者IPI评分为中高危到高危组。

2．五分法判读PET/CT图像的一致性分析：五分法判读PET/CT图像的一致性如表1所示，kappa检验所得数值多介于0.200~0.600，阅片医师的判读结果一致性较低。但若以4分为界值分为阴性(<4分)及阳性(≥4分)两组，那么3位阅片医师的判读结果显示出较好的一致性(κ值>0.600)。五分法判判读PET图像结果：PET-2阳性、阴性分别为26、30例(表2)，PET-4阳性、阴性分别为18、38例(表3)。

表1

五分法判读化疗2周期、4周期PET/CT (PET-2、PET-4)结果观察者间一致性分析

阅片者	κ值
	PET-2	PET-4	PET-2(4分为界值）	PET-4(4分为界值）
1和2	0.263	0.248	0.689	0.801
1和3	0.533	0.440	0.811	0.905
2和3	0.662	0.484	0.808	0.894

表2

56例弥漫大B细胞淋巴瘤患者化疗2周期PET/CT结果与患者生存的关系(±s)

判读方法	例数	PFS			OS
		3年PFS率(％)	χ2值	P值	3年OS率(%)	χ2M	P值
五分法			11.039	0.001		8.443	0.004
阴性（<4分）	30	86.4±6.3			92.7±5.0
阳性(≥4分）	26	49.0±10.0			59.3±10.1
81% ΔSUVmax法			15.370	<0.001		5.170	0.023
阴性（>81%)	29	89.5±5.7			87.8±6.7
阳性(≤81%)	27	46.2±10.0			65.3±9.5
66% ASUVmax法			13.110	<0.001		10.200	0.001
阴性（>66%)	41	80.0±6.3			86.3±5.8
阳性(≤66%)	15	37.3±13.3			51.4±13.4

注：PFS：无进展生存；OS：总生存

表3

56例弥漫大B细胞淋巴瘤患者化疗4周期不同PET/CT判读方法的结果与患者生存的关系(±s)

判读方法	例数	PFS			OS
		3年PFS率(％)	χ2值	P值	3年OS率(％)	χ2值	P值
五分法			16.371	<0.001		14.825	<0.001
阴性（<4分）	38	83.7±6.1			90.6±5.3
阳性≥4分）	18	38.1±11.6			48.6±12.1
74% ASUVmax法			13.130	<0.001		10.912	0.001
阴性（>74%)	39	81.4±6.4			88.0±5.7
阳性(≤74%)	17	40.3±12.1			52.3±12.3
66% ASUVmax法			12.589	0.001		20.257	<0.001
阴性（>66%)	43	78.4±6.4			89.1±5.2
阳性(≤66%)	13	38.5±13.5			38.5 ± 13.5

注：PFS：无进展生存；OS：总生存

3．%ΔSUVmax法最佳阈值计算：利用ROC曲线计算出PET-2、PET-4的%ΔSUVmax最佳界值分别为为81%、74%。以81％为界值，PET-2阳性27例，阴性29例；以66％为界值，PET-2阳性15例，阴性41例。以74％为界值，PET-4阳性患者17例，阴性39例；以文献[7]–[8]中66％界值为标准，PET-4阳性患者13例，阴性43例。

4．PET-2及PET-4与患者生存的关系：Kaplan-Meier生存分析结果显示PET-2及PET-4均能预测56例DLBCL患者预后，五分法及%ΔSUVmax法均能有效评估PET-2及PET-4图像，患者3年PFS和OS率差异均有统计学意义(P<0.05)。表2列出了应用五分法及%ΔSUVmax法(不同阈值)判读PET-2图像并评估DLBCL患者预后的结果。结果显示，以66%为界值进行图像判读预测DLBCL患者生存为佳(表2)。% ΔSUVmax >66％组患者3年PFS率、OS率分别为(80.0±6.3)%、(86.3±5.8)%，其生存时间优于≤66％组[PFS：(35.2±2.2)个月对(14.7±3.4)个月，χ2=13.110，P<0.001；OS：(38.5±1.5)个月对(22.0±2.8)个月，χ2=10.200，P=0.001](表2、图1)。

图1

ΔSUVmax法评估弥漫大B细胞淋巴瘤患者化疗早期PET/CT(PET-2)阴性组(ΔSUVmax>66%)、阳性(ΔSUVmax≤66%)组3年无进展生存(A)和总生存(B)的比较

五分法及不同阈值%ΔSUVmax法判读PET-4图像并评估DLBCL患者预后的结果见表3。结果显示，以五分法判读的PET-4结果与患者的生存关系密切。五分法阴性(<4分)组患者的3年PFS率及OS率分别为(83.7±6.1)%、(90.6±5.3)%，其生存时间明显优于阳性(≥4分)组[PFS (36.6±2.0)个月对(14.9±3.1)个月，χ2=16.371，P<0.001；OS (39.7±1.3)个月对(23.6±3.0)个月，χ2=14.825，P<0.001] (图2)。

图2

五分法评估弥漫大B细胞淋巴瘤患者化疗中期PET/CT(PET-4)阴性组(<4分)、阳性组(≥4分)3年无进展生存(A)和总生存(B)的比较

5．不同判读方法评估预后的准确性：五分法和%ΔSUVmax法判读PET-2及PET-4评估预后的灵敏度、特异度、阳性预测值(PPV)、阴性预测值(NPV)和准确性见表4。PET-4(五分法)预测3年PFS的准确率为76.79%，PET-2和PET-4 (66%ΔSUVmax法)预测3年PFS的准确率次之，为75.00%。66%ΔSUVmax法判读PET-2结果评估预后的特异度及PPV最高，分别为84.62％和60.00%；81% ΔSUVmax法判读PET-2结果评估预后的灵敏度及NPV最高，分别为82.35％和89.66%。对于3年OS率，PET-4 (66% ΔSUVmax法)结果评估预后的准确率为83.93%，特异度为88.64%，PPV为61.54%，PET-2(五分法)预测的灵敏度及NPV最高，分别为83.33％和93.33%。

表4

56例弥漫大B细胞淋巴瘤患者化疗早期(PET-2)及化疗中期(PET-4)PET/CT不同判读方法评估预后的比较

指标	PET-2			PET-4
	五分法	81%ΔASUVmax法	66%ΔSUVmax法	五分法	74%ΔSUVmax法	66%ΔSUVmax法
无进展生存
灵敏度(％)	76.47	82.35	52.94	64.71	58.82	47.06
特异度(％)	66.67	66.67	84.62	82.05	82.05	87.18
阳性预测值(％)	50.00	51.85	60.00	61.11	58.82	61.54
阴性预测值(％)	86.67	89.66	80.49	84.21	82.05	79.07
准确率(％)	69.64	71.43	75.00	76.79	75.00	75.00
总生存
灵敏度(％)	83.33	75.00	58.33	75.00	66.67	66.67
特异度(％)	63.64	59.09	81.82	79.55	79.55	88.64
阳性预测值(％)	38.46	33.33	46.67	50.00	47.06	61.54
阴性预测值(％)	93.33	89.66	87.80	92.11	89.74	90.70
准确率(％)	67.86	62.50	76.79	78.57	76.79	83.93

6．临床预后相关因素分析：表5列出了DLBCL患者相关临床特征与预后的关系。单因素分析结果显示，Ann Arbor分期(Ⅰ、Ⅱ期/Ⅲ、Ⅳ期)能影响DLBCL患者3年PFS率(P=0.042)，对OS无影响(P=0.684)；IPI评分(低危＋中低危／中高危＋高危)能影响DLBCL患者OS(P=0.018)，对PFS无影响(P= 0.092)；年龄(≤60岁/>60岁)、病理亚型(生发中心来源／非生发中心来源)、B症状(有／无)、BMG(正常/升高)对患者的PFS、OS均无影响(P>0.05)。多因素分析结果显示，IPI、PET-2及PET-4是DLBCL患者的独立预后因素(P值均<0.05)，PET-2及PET-4的预后价值较IPI评分更显著(表5)。

表5

影响56例弥漫大B细胞淋巴瘤患者整体生存的多因素分析

指标	无进展生存		总生存
	HR(95%CI)	P值	HR(95%CI)	P值
早期
Ann Arbor分期	1.750(0.858~3.568)	0.124	0.552(0.241~1.263)	0.159
IPI	1.147(0.626~2.102)	0.658	2.207(1.133~4.297)	0.020
PET-2	5.126(1.891~13.899)	0.001	6.788(2.060~22.372)	0.002
中期
Ann Arbor分期	1.733(0.849~3.535)	0.131	0.752(0.348~1.626)	0.469
IPI	1.016(0.594~1.739)	0.953	2.173(1.092~4.325)	0.027
PET-4	5.714(2.071~15.760)	0.001	11.887(3.383~41.762)	<0.001

注：IPI：国际预后指数；PET-2：化疗2周期PET/CT结果；PET-4：化疗4周期PET/CT结果

讨论

DLBCL是一种具有极大异质性的恶性肿瘤，发病率逐年上升。其临床治疗原则是，在肿瘤获得最大程度缓解同时尽可能减少治疗并发症，减少远期复发及死亡。因此，早期的、可靠的预后分层体系对确定DLBCL患者的治疗方案尤为重要。IPI评分是常用的评估DLBCL患者预后指标，包含年龄、血清LDH、结外受累病灶个数、分期及ECOG评分等多个预后危险因素。然而，IPI是基于统计分析的结果，在临床中存在IPI相同的患者预后不同现象。因此，针对DLBCL患者的个体化评估手段(如18F-FDG PET/CT)显示出日益重要的作用。

Weiler-Saige等[9]对766例恶性淋巴瘤患者进行回顾性分析，发现97％的DLBCL病灶高度摄取18F-FDG，其摄取程度与细胞代谢状态、增殖程度相关。因此18F-FDG PET/CT能较早地、敏感地判定DLBCL患者的个体化治疗疗效及预后[10]。近期Meta分析结果显示18F-FDG PET/CT对DLBCL患者预后判断的灵敏性为50%~100%，特异性为73%~100%[11]。虽然化疗结束后18F-FDG PET/CT能准确预测DLBCL患者疗效及预后，但对化疗不敏感的患者已接受了不必要的化疗且延误了治疗时机。PET-2及PET-4有助于早期发现化疗效果不佳的患者，从而及时调整治疗方案。

为探讨PET-2及PET-4评估预后的价值，本研究我们回顾性分析了56例DLBCL患者PET-2及PET-4结果。本研究中入组患者均有PET-0、PET-2及PET-4结果，既能观察化疗前后病灶大小及18F-FDG摄取的变化，又能避免因体能、年龄、临床分期、病理类型、LDH等个体差异造成影响，在国内外未见类似报道。

本研究结果显示，早期及中期PET/CT显像阴性患者的3年PFS及OS率明显高于显像阳性组，差异有统计学意义(P<0.05)。说明二者均具有判定预后的临床价值。多因素分析结果也显示，早期及中期PET/CT是评价DLBCL患者的独立预后因素，且预后相关性优于IPI评分。在此项研究中，年龄、病理亚型、B症状、BMG增高与患者预后无明显相关性(P>0.05)。

在评估早期及中期PET/CT图像中，我们发现正确判定残存病灶的“阳性”及“阴性”对预后判定极为重要。为进一步探索较佳的PET图像评判标准，本研究结果显示，对于早期PET/CT，以66%ΔSUVmax法评估预后的准确性最高，同文献[7]–[8]结果相符。这主要因为化疗2周期时，残存病灶化疗／免疫炎性反应较为显著，易出现假阳性。%ΔSUVmax定量法能减少假阳性率发生，提高PPV。尽管81％为ΔSUVmax法中ROC所计算的最佳阈值，其灵敏度及NPV是评判标准中最佳，但由于阈值过高，导致假阳性的发生，降低了特异度及PPV，准确性下降。另一方面，由于本研究样本量(56例)小于Lin等[7]多中心研究的样本量(92例)，导致ROC所计算阈值非真正的最佳阈值。以五分法为标准PET-2图像预测患者预后的准确率较差，其原因还是以肝脏作为参考本底，使部分炎性病变误判为阳性病变，导致假阳性率增高。

中期PET/CT预测DLBCL患者预后的准确率优于早期PET/CT。这是由于化疗4周期时，化疗引起的炎性反应减弱，提高了PPV及特异度。若采用文献[7]–[8]的判读标准(66%ΔSUVmax法)，PET-2与PET-4具有相似的预测价值。对比早期PET/CT与中期PET/CT评估指标，五分法预测PFS准确性最佳(76.79%)；66% ΔSUVmax法预测OS准确性最佳(83.93%)。在临床操作中，五分法及%ΔSUVmax法各有利弊。五分法操作简便，准确性较高，无基线PET也能判定疗效，但需要多位医师共同阅片。%ΔSUVmax法是半定量方法，受人为因素干扰较少，但操作较复杂，需基线PET/CT对比，无法评估化疗后首次行PET/CT检查的DLBCL患者。

综上所述，本研究结果表明，PET-2及PET-4均能有效评估DLBCL患者预后，是优于IPI评分的独立预后因子。五分法预测PFS准确率最佳；66%ΔSUVmax法预测OS准确率最佳。采用合适评估标准，PET-2、PET-4具有相似的预测作用。PET-2及PET-4对DLBCL患者的预后价值尚需多中心、大样本研究加以证实。