[Clinical and cytogenetic study of chromosome 1 abnormality in myelodysplastic syndrome].

OBJECTIVE: To explore the incidence of chromosome 1 abnormality in myelodysplastic syndrome（MDS）to couple its association with clinical presentation and prognosis.
METHODS: R- band karyotype analyses were performed in 672 cases of MDS between 2010 and 2013. Clinical data of those with abnormal chromosome l were collected and then analyzed factors affecting the prognosis.
RESULTS: Of 672 cases of patients with MDS, chromosome 1 aberration［der（1）, dup（1）, －1 were most frequent］ were found in 41（6.1%）cases. 1q trisomy was found in 18/41（43.9%）cases, and the most common patterns were duplication of the long arm as well as unbalanced translocation with other chromosomes. Of 41 patients with chromosomal 1 abnormality, 32 cases were accompanied with other chromosomal aberration, usually involving 3 or more abnormal chromosomal karyotypes, e.g., chromosome 8, 7 abnormalities. According to IPSS-R scoring system, 19 patients were diagnosed with very high risk, 10 patients high risk, 10 patients intermediate risk and 2 patients low risk MDS. 9 patients transformed into acute leukemia with median transforming time of 7.18（0.56-54.28）months. Median survival of 36 cases after 2010 was 17.48（95% CI 14.38-20.58）months. There were significant differences on median survival between RAEB and non-RAEB groups（χ²=10.398, P=0.001）, and between with more than 3 chromosome abnormalities and with less than 3 groups（χ²=3.939, P=0.047）. RAEB was identified as an independent risk factor for the prognosis of MDS with chromosome 1 abnormality.
CONCLUSION: Chromosome 1 aberration was not rare in MDS. 1q trisomy was the most common abnormal karyotype in China, which often accompanied with other chromosomal abnormalities. The prognosis of MDS patients with chromosome 1 abnormality was poor, especially worse in those diagnosed with RAEB-1, RAEB-2 and with more than 3 chromosome abnormality. For patients whose percentage of bone marrow blasts less than 5%, the prognosis of patients with 1q trisomy was better than those without 1q trisomy. RAEB was identified as an independent risk factor for the prognosis of MDS with chromosome 1 abnormality.

恶性血液病中急性白血病(AL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、多发性骨髓瘤(MM)常发生1号染色体克隆性异常，其特征性表现主要为1号染色体与其他染色体之间发生易位和形成1q三体[1]。1q三体是1号染色体长臂重复拷贝所致，在髓系血液肿瘤中以MDS最常见[1]。目前，国内关于MDS中1号染色体异常的报道尚不多见，为探讨MDS 1号染色体异常的临床特征及预后价值，我们回顾性分析672例MDS患者临床资料，观察1号染色体异常患者临床及细胞遗传学特征，现报道如下。

病例和方法

1．病例：回顾性分析2010年至2013年我院门诊及住院MDS患者672例，诊断参照文献[2]–[3]标准，按2008年WHO修订的分型标准进行分类。根据修订版国际预后积分系统(IPSS-R)[3]进行预后分层。采用R显带技术进行染色体核型分析，正常核型分析≥20个分裂象、克隆性异常核型分析≥10个分裂象(未达要求者予以排除)，参照《人类细胞遗传学国际命名体制(ISCN2009)》进行核型描述。

2．治疗方案：根据IPSS-R分层系统并结合患者年龄选择治疗方案，低危组及部分高龄中、高危组患者以支持治疗为主，主要包括输血、祛铁及红细胞生成素、M-CSF、雄激素、维甲酸、沙利度胺等治疗；中危、高危及极高危组患者主要采用去甲基化药物治疗、化疗和(或)异基因造血干细胞移植。

3．疗效评价及随访：疗效评价参照MDS国际工作组疗效标准[3]。初诊患者自确诊当天开始随访，死亡患者随访至死亡日，存活患者随访至2014年10月31日，通过住院病历、门诊病历及电话进行随访，主要观察指标为总生存(OS)时间，定义为确诊之日至死亡时间或随访结束时间(2014年10月31日)，次要观察指标为转变为AL(转白)时间。

4．统计学处理：应用SPSS 22.0软件进行统计学分析，连续变量两组之间比较采用单因素方差分析，其中方差不齐的变量采用非参数检验，分类变量采用Fisher确切概率检验；采用Kaplan-Meier法进行生存分析并绘制生存曲线，评估影响生存的预后因素，单因素分析采用Log-rank检验，多因素分析采用Cox回归模型(向后LR)；多组比较P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1．临床特征：672例MDS患者中伴1号染色体异常41例(6.1%)，一般临床特征见表1。其中男26例，女15例，中位年龄56(18~83)岁。难治性贫血(RA) 6例、难治性贫血伴有环状铁粒幼红细胞(RARS) 2例、难治性血细胞减少伴有多系发育异常(RCMD)9例、难治性贫血伴有原始细胞过多(RAEB)-1 10例、RAEB-2 13例、MDS不能分类(MDS-U) 1例，未见单纯5q−病例。按IPSS-R分层：极高危19例，高危10例，中危10例，低危2例。

表1

41例伴1号染色体异常骨髓增生异常综合征(MDS)患者一般临床资料[例数(％)]

组别	例数	1q三体核型	复杂异常核型a
年龄(岁）
≤60	24	11(45.8)	10(41.7)
>60	17	7(41.2)	9(52.9)
性别
男	26	10(38.5)	12(46.2)
女	15	8(53.3)	7(46.7)
WHO分型
RA	6	4(66.7)	3(50.0)
RARS	2	2(100.0)	0
RCMD	9	5(55.6)	1(11.1)
RAEB-1	10	2(20.0)	4(40.0)
RAEB-2	13	4(30.8)	10(76.9)
MDS-U	1	1(100.0)	1(100.0)
IPSS-R分组
低危组	2	2(100.0)	0
中危组	10	7(70.0)	1(10.0)
高危组	10	5(50.0)	3(30.0)
极高危组	19	4(21.1)	15(78.9)

注：RA：难治性贫血；RARS：难治性贫血伴环状铁粒幼红细胞；RCMD：难治性血细胞减少伴多系发育异常；RAEB：难治性贫血伴原始细胞过多；MDS-U：MDS不能分类；IPSS-R：修订版国际预后积分系统；a：染色体异常>3种

2．染色体核型分析：41例1号染色体异常患者中，以der(1)最为常见，占31.7%；其他异常依次为dup(1)(19.5%)、−1(17.1%)、del(1)(9.8%)、t(1;v) (9.8%)、+1(7.3%)及其他(4.9%)。41例患者中1q三体18例(43.9%)，具体核型资料见表2，其中dup(1)8例(44.4%)、der(v) t(1;v)10例(55.6%)，MDS分型以RCMD最为多见。3例der(1;7)患者均为男性，外周血常规表现为二系及以上血细胞减少，其中外周血PLT中位数11(3~50)× 109/L，骨髓象提示三系病态造血，1例确诊后放弃进一步治疗，出院1个月后死亡；1例确诊31个月后转白，并发颅内出血死亡；1例确诊24个月后失访。

表2

18例伴1q三体骨髓增生异常综合征(MDS)患者的核型资料

例号	性别	年龄(岁）	WHO分型	染色体核型
1	男	67	RA	46,XY,del(20)(q11),der(22)t(1;22)(q11;p13)[l0]
2	女	72	RARS	46,XX,der(16)t(1;16)(q25;q24)[12]
3	男	57	RA	46,XY,del(20)(q11)[3]/46,idem,der(15)t(1;15)(q21;p13)[6]/46,XY[1]
4	男	67	RAEB-2	48,XY,dup(1)(q31q32),der(2)(p25),?del(8)(q22),-17,+3mar[2]/47,idem,-18[5]/46,XY[3]
5	男	18	RCMD	47,XY,+l,der(1;7) (q10;p10),+8[10]
6	女	46	RAEB-2	49,XX,der(7)(q35),+8×2,del(9)(q13q31),der(22)t(1;22)(q11;p11),+mar[l0]
7	女	64	RCMD	46,XX,dup (1) (q31q44) [10]
8	女	57	RCMD	47,XX,+8,der(22)t(1;22) (q11;p11) [10]
9	女	50	RCMD	48,XX,dup(1) (q11q44),+8,+9[10]
10	女	44	RA	46,XX,dup(1)(q11q12)[10]
11	女	50	RAEB-1	47,XX,dup(1)(q21q32),+8[10]
12	女	55	RAEB-1	47,XX,dup(1)(q21q32),+8[10]
13	男	61	RA	46,XY,der(22)t(1;22)(q11;p13)[1]/47,XY,+8[1]/46,X,-Y,+8, der(22)t(1;22)(q11;p13)[8]
14	男	65	RAEB-2	46,XY,+1,der(1;7)(q10;p10),der(2)(p12)[3]/46,XY[7]
15	男	29	MDS-U	46,XY,dup(1)(q12q44),t(4;15)(p11;p13),der(22)(p13)[2]/47,idem,+mar[2]/46,XY,del(4)(p11)[2]/46,idem,dup(1)(q12q44)[1]/46,XY,t(4;15)(p11;p13)[1]/46,XY[2]
16	男	46	RCMD	46,XY，+1,der(1;7)(q10;p10) [12]/47,idem,+12[3]
17	男	54	RARS	46,XY,dup(1)(q21q31)[l0]
18	男	68	RAEB-2	46,XY,der(17)t(1;17) (q21;p13) [4]/46,XY[6]

注：RA：难治性贫血；RARS：难治性贫血伴环状铁粒幼红细胞；RCMD：难治性血细胞减少伴多系发育异常；RAEB：难治性贫血伴原始细胞过多；MDS-U：MDS不能分类

3．1号染色体异常合并其他染色体异常：全部41例1号染色体异常患者中，32例(78.0%)同时合并其他染色体结构或数目异常(图1)，涉及包括X和Y在内的所有染色体，以8号、7号染色体最为多见。其中22例合并2种以上其他染色体异常，10例合并其他1种染色体异常，多为8号染色体异常。单纯1号染色体异常9例。

图1

伴1号染色体异常骨髓增生异常综合征患者合并其他染色体异常的分布特征

4．转归：41例1号染色体异常MDS患者中，9例转白，其中M0 2例、M2 4例、M5 1例、M6 2例，中位转白时间为7.18(0.56~54.28)个月。

36例患者进行生存分析，中位生存期为17.48(95%CI 14.38~20.58)个月，分别按是否为RAEB、1q三体及染色体异常是否>3种进行分组，患者一般临床特征见表3，其中骨髓原始细胞比例在各组中差异有统计学意义(P=0.000、0.035、0.004)，其他特征各组之间差异无统计学意义。生存分析结果显示，RAEB组中位生存时间为12.42 (95%CI 6.71~18.13)个月，明显短于非RAEB组(中位生存未达到)(χ2= 10.398，P=0.001)(图2)；染色体异常>3种组的患者的中位生存时间为12.42 (95%CI 4.24~20.59)个月，明显短于染色体异常≤3种组(中位生存未达到) (χ2=3.939，P=0.047)(图3)；以骨髓原始细胞比例5％为界进行分层分析，对于骨髓原始细胞比例<5%的患者，1q三体组患者的生存情况优于非1q三体患者(χ2=4.321，P=0.038)，而对于骨髓原始细胞比例≥ 5％的患者，是否合并1q三体对患者生存情况影响差异无统计学意义(χ2=0.890，P=0.346)(图4)。

表3

按不同条件分组骨髓增生异常综合征患者一般临床特征比较[M(范围)]

组别	例数	年龄(岁）	白细胞计数(×109/L)	中性粒细胞计数(×109/L)	血红蛋白(g/L)	血小板计数(×109/L)	骨髓原始细胞比例(%)
RAEB组	21	58(26~83)	3.1(1.5~9.0)	1.6(0.3~4.9)	74(41~135)	51(3~118)	11.0(6.5~19.0)
非RAEB组	15	57(29~72)	2.8(1.7~4.3)	1.4(0.3~3.6)	69(45~151)	62(21~218)	1.0(0~3.5)a
1q三体	15	57(29~72)	3.1(1.7~4.8)	1.6(0.3~3.6)	69(41~121)	62(3~218)	1.5(0~19.0)
非1q三体	21	58(26~83)	3.1(1.5~9.0)	1.4(0.3~4.9)	74(47~151)	51(13~118)	8.0(0~17.5)a
染色体异常≤3种	19	57(37~72)	3.0(1.5~9.0)	1.3(0.3~4.9)	69(45~135)	62(3~218)	2.5(0~13.4)
染色体异常>3种	17	61(26~83)	3.1(1.5~4.1)	1.7(0.3~3.6)	69(41~151)	51(13~152)	11.0(0~19.0)a

注：RAEB：难治性贫血伴有原始细胞过多；aP <0.05

图2

伴1号染色体异常骨髓增生异常综合征患者难治性贫血伴有原始细胞过多(RAEB)组与非RAEB组的生存比较

图3

伴1号染色体异常骨髓增生异常综合征患者染色体异常>3种组和≤3种组的生存比较

图4

伴1号染色体异常MDS患者按1q三体分组及骨髓原始细胞数分层的生存比较

伴1号染色体异常MDS患者预后因素分析见表4。Log-rank法单因素分析提示，年龄、性别、骨髓原始细胞比例、是否为RAEB、染色体异常数目是否>3个和是否为1q三体，是影响伴1号染色体异常MDS患者的预后因素。对上述因素进一步采用Cox回归模型进行多因素分析，结果显示对于伴1号染色体异常的MDS患者，RAEB是影响其预后的独立危险因素(P=0.006)。

表4

伴1号染色体异常骨髓增生异常综合征患者预后因素分析

因素	单因素分析		多因素分析
	HR (95% CI)	P值	HR (95% CI)	P值
年龄	1.037(0.983~1.093)	0.188	1.009(0.946~1.075)	0.794
性别(男/女）	2.632(0.731~9.478)	0.139	2.361 (0.649~8.589)	0.192
白细胞计数	1.046(0.740~1.479)	0.797
中性粒细胞计数	1.016(0.613~1.682)	0.952
血红蛋白	1.002(0.982~1.022)	0.848
血小板计数	0.990(0.970~1.010)	0.336
骨髓原始细胞比例	1.157(1.054~1.271)	0.002	1.031(0.872~1.219)	0.717
复杂异常染色体（>3种/≤3种）	3.032(0.965~9.534)	0.058	1.657(0.514~5.337)	0.398
1q三体(是/否）	0.191(0.042~0.855)	0.030	1.078(0.138~8.404)	0.943
RAEB (是/否）	8.369(1.831~38.243)	0.006	8.369(1.831~38.243)	0.006

注：RAEB：难治性贫血伴有原始细胞过多

讨论

在672例就诊MDS患者中检出1号染色体异常41例，占6.1%，稍高于国外报道的5%[4]，本组常见的异常依次是der(1)、dup(1)、−1，与文献[4]报道的依次常见为t(1;v)、+1、der(1)不同。本组有18例1q三体，1q三体在1号染色体异常MDS中最为常见，与国内相关文献报道相似[1],[5]。形成1q三体的常见方式是1q片段的重复拷贝和1q与其他染色体发生不平衡易位，其中der(1;7)是导致1q三体常见的不平衡易位，与文献[5]–[6]报道一致。

der (1;7)是由1号染色体整条长臂和7号染色体整条短臂融合产生的衍生染色体，其断裂点分别位于1号染色体着丝粒上的D1Z7和7号染色体上着丝粒的D7Z1，着丝粒由1号和7号着丝粒融合而成[7]。因此有学者推测该易位导致1q三体和7q单体，促使某些癌基因扩增或某些抑癌基因丢失，从而造成潜在的致白血病作用。Christiansen等[8]报道RUNX1基因突变与der(1;7)MDS患者转白风险有关。Slovak等[7]研究表明，der(1;7)患者常见于男性，发病年龄较大，外周血中PLT较低，骨髓中原始细胞比例较低，通常为唯一细胞遗传学异常，中位OS时间为30个月，5年OS率为44.4%。Geraedts等[9]认为该类患者外周血三系细胞减少，骨髓细胞常为三系病态造血，转白风险高，预后通常较差。本组3例der(1;7)患者临床和实验室特点与上述文献基本相符，但均伴其他染色体异常，是否提示预后更差，需积累更多病例进一步研究。

dup (1)在MDS中少见[10]，文献报道dup(1) (q21q32)作为MDS单一的细胞遗传学异常与转白相关[11]，1q21在内1号染色体长臂包含有ELK4、ABL2、PBX1、PDZK1、MLLT11等癌基因在内的众多不同的功能基因组，伴有1号染色体长臂跳跃易位的MDS高风险转变为急性髓系白血病[12]。本组8例dup(1)异常中q21起始重复的有3例，其中2例为dup(1)(q21q32)，均伴随＋8改变，1例患者确诊5个月后转变为M5。Alfaro等[11]、马亮等[13]均发现dup(1)(q21q32)的核型伴有＋8改变，并证实＋8为继发性异常。

伴1号染色体异常MDS患者常涉及其他染色体异常，以合并8号、7号染色体异常多见，与国内及国外相关报道相似[5],[14]。1号染色体异常的MDS患者有较高的转白风险，本组41例患者9例转变为AL，中位转白时间为7.18(0.56~54.28)个月。36例有生存资料患者中位OS时间为17.48(95%CI 4.38~20.58)个月，其中RAEB组患者的OS时间明显短于非RAEB组，染色体异常>3种患者的OS时间明显短于染色体异常≤3种患者。骨髓原始细胞<5％患者中，合并1q三体患者的预后优于不合并1q三体患者，与1q三体患者临床上常呈良性经过的报道相符[5]。具有复杂异常核型患者在WHO分型中以RAEB型最为多见，在IPSS-R分层中以极高危组最为多见，也从另一方面反映了此类患者预后更差，而对本组患者多因素分析进一步提示RAEB是影响预后的独立危险因素。

综上所述，1号染色体异常在MDS中并不罕见，常涉及其他染色体异常。与国外报道不同，本组患者以1q三体最为常见。伴1号染色体异常MDS患者总体预后较差，其中RAEB组、染色体异常>3种预后更差。骨髓原始细胞<5％合并1q三体MDS患者的预后优于不合并1q三体的MDS患者。RAEB是伴1号染色体异常MDS患者预后的独立危险因素。