Chronic psychological stress and its impact on the development of aggressive breast cancer.

OBJECTIVE: To investigate the clinicopathological findings of women diagnosed with breast cancer and study the impact of chronic psychological stress on the pathological characteristics of these tumors.
METHODS: We investigated a cohort composed of women diagnosed with breast cancer and divided into two groups. One group was categorized as presenting with chronic psychological stress (by using the Self-Reporting Questionnaire - SRQ-20). Another group of women with breast cancer, but with no previous history of chronic psychological stress, comprised the Control Group. Clinical and pathological data were assessed.
RESULTS: Women presenting with a history of chronic distress were significantly overweight when compared to the Control Group. Furthermore, it was observed that these stressed women also had a significant percentage of aggressive breast cancer subtype, the HER2 amplified tumor, which could be putatively associated with the loss of immunosurveillance.
CONCLUSION: Our findings suggested an interaction among chronic psychological stress, overweight, and the development of more aggressive breast tumors.

INTRODUCTION

Breast cancer is a multifactorial disease, consisting of a public health problem worldwide. Some factors that interact among themselves contribute to the high incidence of breast cancer, including family history, presence of high-susceptibility genes, excessive body weight, and chronic stress.[1-3]

In this context, chronic psychological stress is a common finding reported by cancer patients. Stressful life events are considered important components that can affect the emotional state of the individuals, and their association with loss of social support is even related to significantly shortened survival in breast cancer patients.[4] There is a significant positive association between early life distress and breast cancer development.[5] Furthermore, a systematic analysis of some studies published in the last 30 years, investigating the causal attributions in breast cancer patients, demonstrated that breast cancer patient survivors consistently associate their disease with emotional distress, among another factors.[6]

Concerning the biological impact of chronic distress, the sustained psychological stress alone can lead to weight gain through several biological mechanisms,[2] which may potentially result in loss of immunosurveillance.[7] Competent immune responses are the major defense against cancer; therefore, their impairment is strongly associated with the development of several types of cancer, including breast tumors that confer poor prognosis.[8]

Although the relation between cancer development and chronic stress has been described, little is known concerning the impact of chronic psychological stress in the phenotype of breast tumors. To clarify this question, we investigated if women presenting with chronic emotional distress could exhibit more aggressive phenotypes of breast cancer.

OBJECTIVE

To investigate clinicopathological findings from women diagnosed with breast cancer, and study the impact of chronic psychological stress in the pathological characteristics of tumors.

METHODS

Study design

This study included women living in the State of Paraná, diagnosed with infiltrative carcinoma of the breast, in the period from August 2013 to July 2014. They had been previously scheduled to undergo chemotherapy on a set day of the week, the same period. The selection of patients was conducted at the Centro de Oncologia de Francisco Beltrão (Ceonc), in the city of Francisco Beltrão (PR), Brazil. The inclusion criteria adopted were women with infiltrative ductal carcinoma of breast, uni- or bilateral, diagnosed between August 2013 and July 2014, eligible according to the Self-Reporting Questionnaire (SRQ-20) as stress or non-stress cohorts. To determine the sample size, we applied the following statistical calculation, in which: N0 = size number, Z = confidence interval, P = probability, D = error margin, n = sample size, and N = population size:

Considering that (1) our population was approximately 100 thousand inhabitants; (2) a p value of 0.05; (3) according to the Instituto Nacional de Câncer estimate, the incidence of breast cancer in this region was roughly 61 cases per 100 thousand women; (4) there were about 30 thousand women in the age range of risk for breast cancer in this area, thus, we have that the minimal sample size of about 18 patients was needed. Taking into account the period of the study and the fact that we worked with patients previously scheduled on a fixed day of the week to undergo chemotherapy, we decided to include 17 patients in each group. In this context, this study enrolled 34 women diagnosed with infiltrative ductal carcinoma of the breast. This study was previously approved by the Institutional Review Board, and all participants signed the Informed Consent Form. The research project was approved by the National Council of Scientific Research Ethics Committee, under number 497.050 and CAAE: 22027213.7.0000.0107. Clinical records were assessed and the data collected included age at diagnosis, weight, height, comorbidities, TNM classification, and chemotherapy regimen.

For determining the chronic psychological stress status of patients, we conducted an initial interview to verify the social support of the patient (family income, type of residence, level of education, life style, and social relationships), since we did not know if the patients were from different social conditions. Because all patients reported similar socioeconomic data, we continued the study by applying the SRQ-20 for psychiatric disorder screening.[9] This interview was applied to patients that were in the hospital for routine chemotherapy treatment during the period of the study.

The women enrolled in this study were categorized into two groups: Control Group (n=17), with women diagnosed with breast cancer with no previous history of chronic psychological stress; Stress Group (n=17), with women diagnosed with breast cancer with a past history of chronic psychological stress.

Molecular subtyping of breast tumors by immunohistochemistry

Formalin-fixed, paraffin-embedded samples from tumor biopsies were immunostained with primary antibodies for estrogen receptor (ER; anti-human estrogen receptor alpha, clone 1D5 at 1:600; Dako, Dinamarca), progesterone receptor (PR; anti-human progesterone, clone PGR 636 at 1:500; Dako, Dinamarca), and human epidermal growth receptor 2 (HER-2, anti-human HER2-pY-1248, clone PN2A at 1:500; Dako, Dinamarca), in association with a commercial immunohistochemistry kit. Samples were considered positive for ER/PR when at least 10% of the tumor cell nuclei were stained. HER2 was considered overexpressed when strong membrane staining (3+) was detected or when amplification of HER2 in samples with moderate (2+) membrane staining was observed in Fluorescent in Situ Hybridization (FISH) analysis. Samples were scored and categorized. They were considered HER2-positive when the HER2 IHC score was 3+, and HER-negative when the score was 1+ or zero. Samples with a 2+ score were analyzed by FISH to detect HER2 amplification (HER2 FISH pharmDx™; Dako, Dinamarca). Samples with a 2+ IHC score and an amplified result in FISH were considered HER2-positive, while samples with a 2+ IHC score and a non-amplified in FISH were considered HER2-negative.[10]

Data analysis

For clinicopathological parameters, data were expressed as the mean ± standard error of the mean. All data were compared by using the non-parametric Mann-Whitney test. A p value <0.05 was considered significant. All statistical analyses were performed using the GraphPad Prism software version 5.0 (GraphPad Prism Software, San Diego, CA, USA).

RESULTS

The mean age at diagnosis was 60.2 years. We found that 40% of patients were diagnosed as having breast cancer by routine mammograms, and 53% reported perception of nodules in the breasts by self-examination. The remaining 7% had no palpable nodules, but felt pain in breast and went to a doctor for this reason. Regarding the verification of chronic psychological stress (Table 1), it was observed that 79% reported a history of chronic psychological stress. The most common traumas related were death of family members, abandonment by a partner, employment loss, sexual abuse, and major depression. Moreover, 73% of patients associated the occurrence of chronic psychological stress with breast cancer development. A total of 47% were classified as potential carriers of psychic disorders by the SRQ-20. The patients who reported a positive history of psychological stress were categorized to form the Stress Group.

Table 1

Main parameters employed for chronic psychological stress characterization

Parameter	Mean percentage
Family relationships
Good	85
Types of psychological distress reported
Death of relatives	36
Loss of employment	9
Abandonment by partner	18
Sexual abuse	9
Depression	9
Other emotional distress	19
Received support during the treatment
Yes	93
Presented difficulty for abandoning work
Yes	57
Believes that chronic stress is associated as a cause of the disease
Yes	73
Risk for developing mental disorders
Yes	47

Aiming to understand the clinicopathological impact of chronic psychological stress on breast cancer and clinical features, we compared the data from the Stress Group with a control cohort, composed of women diagnosed with breast cancer with no past history of chronic emotional stress. In this context, figure 1 shows that the Control Group comprised mainly women with breast cancer presenting with a normal body mass index (BMI) (90%). On the other hand, patients from the Stress Group exhibited a significant predominance of overweight women (54%; p=0.0041). The molecular subtyping of breast tumors (Figure 2) indicated the predominance of HER2 positive tumors in the Stress Group when compared to controls (31±1.41% versus 12±0.05%; p=0.0136).

Figure 1

Analysis of body mass indexes. We used the International Classification of Body Mass Index to categorize the patients into normal weight (BMI up to 25kg/m2) or overweight (BMI above 25kg/m2)

Figure 2

Molecular subtyping of tumors. The images represent the IHC labeling for HER2

DISCUSSION

For the last years, breast cancer has been the leading malignant neoplasm in women worldwide. This fact deserves attention, since the list of risk factors related with this disease is growing. Our aim was to investigate women diagnosed with breast cancer who reported a past history of chronic psychological stress and its impact on clinicopathological aspects of breast cancer. To reach this goal we initially applied the SRQ-20 as a psychiatric screening tool to compose the stress cohort.

The SRQ-20 is an instrument developed by the World Health Organization (WHO) to screen psychiatric disorders in patients. It detects symptoms, such as anxiety, depression, and psychosomatic complaints with adequate accuracy.[11] The SRQ-20 was previously applied and validated in the Brazilian population,[9] including breast cancer patients.[12] Our data demonstrated that about 47% of patients seen during the period of the SRQ-20 application were categorized as presenting with psychiatric distress and included in the Stress Group.

We further selected another cohort of patients who had a similar clinical history (age at diagnosis, family history, general health status, and family income), but with no prior report of chronic psychological stress to compose the Control Group. We employed this approach aiming to compare the impact of chronic emotional distress on clinical and pathological characteristics of breast tumors, in both groups. Our data indicated that a significant portion of the women enrolled in the Stress Group were overweight when compared to those of the Control Group. Both psychological stress and overweight are important risk factors for breast cancer development.[1,2] Under chronic stress conditions, there is a systemic rise in cortisol levels, which increases appetite and favors the storage of lipids in adipose tissue.[2] This set of biological events that contributes to weight gain is made up of relevant risk factors for breast cancer in the modern society,[8] and may partly help to understand the results found in the present study. Overweight increases the risk for breast cancer recurrence after the primary tumor excision, and significantly reduces the overall survival of patients[13] by affecting the spreading of breast cancer cells.[14] This evidence helps to understand the important percentage of women with locally advanced disease upon diagnosis in the Stress Group.

It is well-established that chronic inflammation induced by the excessive availability of lipids found during overweight and obesity conditions can promote cancer spreading and aggressiveness, a process mediated by tumor-driven cytokines.[1] Together, chronic psychological stress and overweight can impair immunosurveillance as shown in breast cancer patients by Varker et al.[7] Altogether, these factors are putative stimuli for developing breast tumors with aggressive characteristics.

Based on this hypothesis, we investigated the phenotypic profile of breast tumors in both groups. Our data revealed that women with a history of psychological stress displayed a significant percentage of tumors overexpressing HER2. HER2-amplified breast tumors promote aggressive disease, with poor prognosis[14-16] due to its rapid proliferation and spreading.[17,18] These tumors are reported in overweight/obese women, which exhibit enhanced disease spreading in relation to non-obese patients.[8] In this case, the excessive bioavailability of lipids seems to favor the epithelial transformation of cells into HER2-amplified neoplastic cells. [19] Menendez[20] demonstrated that HER2 cancers take advantage of lipids as their energy source, which is strongly favored in environments rich in fat, such as the breast tissue of overweight or obese women. We further observed that most patients presented with the HER2-amplified tumor mass located in the left breast. The left mammary gland frequently presents more breast tissue than the right, which may benefit fat accumulation and cancer development.[21]

These data support the hypothesis that the women enrolled in the present study have a complex chain formed by historical factors of psychological stress, overweight, and development of phenotypically aggressive breast tumors. Our preliminary findings suggest a “vicious circle” involving chronic psychological stress, overweight, and breast cancer aggressiveness.

The main limitations of our study included the small sample size and the need for a long-term follow-up of patients to examine the recurrence of the disease and responsiveness to chemotherapy.

CONCLUSION

Our data suggest that chronic psychological stress may represent a considerable risk factor for weight gain and development of aggressive tumors in women diagnosed with breast cancer, such as human epidermal growth factor receptor 2-amplified breast tumors.

INTRODUÇÃO

O câncer de mama é uma doença multifatorial, constituindo um problema de saúde pública no mundo todo. Alguns fatores que interagem entre si contribuem para a alta incidência de câncer de mama, como história familiar, presença de genes de alta suscetibilidade, peso corpóreo excessivo e estresse crônico. -

Nesse contexto, o estresse psicológico crônico é um achado comum relatado por pacientes com câncer. Eventos de vida estressantes são considerados importantes componentes que podem afetar o estado emocional dos indivíduos, e sua associação com a perda de apoio social tem relação até com sobrevida significantemente menor em pacientes com câncer de mama. Há uma associação positiva importante entre sofrimento no início da vida e o desenvolvimento de câncer de mama. Além disso, uma análise sistêmica de alguns estudos publicados nos últimos 30 anos, que investiga as atribuições causais em pacientes com câncer de mama, demonstrou que sobreviventes de câncer de mama muitas vezes associam sua doença ao sofrimento emocional, além de outros fatores.

Em relação ao impacto biológico do sofrimento crônico, o estresse sustentado por si só pode levar a aumento de peso por meio de vários mecanismos biológicos, que podem potencialmente resultar em perda da imunovigilância. As respostas imunes competentes são a maior defesa contra o câncer; desse modo, quando comprometidas, estão fortemente associadas ao desenvolvimento de vários tipos de câncer, incluindo tumores de mama com prognóstico mais reservado.

Apesar de a relação entre desenvolvimento do câncer e estresse crônico ter sido descrita, pouco se sabe a respeito do impacto do estresse psicológico crônico no fenótipo de tumores de mama. Para esclarecer essa questão, investigamos se mulheres que apresentam sofrimento emocional crônico podem exibir fenótipos mais agressivos de câncer de mama.

OBJETIVO

Investigar os achados clínico-patológicos de mulheres com diagnóstico de câncer de mama, e estudar o impacto do estresse psicológico crônico sobre as características de tumores.

MÉTODOS

Desenho do estudo

Este estudo incluiu mulheres residentes no Estado do Paraná, com diagnóstico de carcinoma de mama infiltrativo, durante o período de agosto de 2013 a julho de 2014. Elas tinham sido previamente agendadas para serem submetidas à quimioterapia durante esse mesmo período. A seleção de pacientes foi feita no Centro de Oncologia de Francisco Beltrão (Ceonc), na cidade de Francisco Beltrão (PR) Brasil. Os critérios de inclusão adotados foram mulheres com carcinoma de mama ductal infiltrativo uni- ou bilateral, diagnosticadas entre agosto de 2013 e julho de 2014, elegíveis segundo o Self-Reporting Questionnaire (SRQ-20) como estando na coorte de estresse ou sem estress. Para determinar o tamanho da amostra, aplicamos o seguinte cálculo estatístico, em que: N0 = número do tamanho, Z = intervalo de confiança, P = probabilidade, D = margem de erro, n = tamanho da amostra, e N = tamanho da população:

Se levarmos em conta que (1) nossa população tinha aproximadamente 100 mil habitantes; (2) um valor de p de 0,05; (3) segundo a estimativa do Instituto Nacional de Câncer, a incidência de câncer nesta região era de cerca de 61 casos por 100 mil mulheres; e (4) havia cerca de 30 mil mulheres na faixa etária de risco para câncer mamário nessa área, temos que o tamanho de amostra mínimo necessário era de aproximadamente 18 pacientes. Considerando o intervalo do estudo e o fato de que trabalhamos com pacientes previamente agendadas em um dia fixo da semana para se submeterem à quimioterapia, decidimos incluir 17 pacientes em cada grupo. Assim, o estudo incluiu 34 mulheres com diagnóstico de carcinoma de mama ductal infiltrativo. Este estudo foi previamente aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa, e todas participantes assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. O projeto de pesquisa foi aprovado pelo Conselho Nacional de Comitê de Ética em Pesquisa Cientifica, número 497.050 e CAAE: 22027213.7.0000.0107. Os prontuários foram avaliados e os dados coletados incluíram idade ao diagnóstico, peso, altura, comorbidades, classificação TNM e esquema de quimioterapia.

Para determinação do estado de estresse psicológico crônico das pacientes, realizamos uma entrevista inicial, para verificar o suporte social da paciente (renda da família, tipo de residência, nível de instrução, estilo de vida e relacionamentos sociais), já que não sabíamos se as pacientes eram de condições sociais diferentes. Já que todas pacientes relataram dados socioeconômicos semelhantes, continuamos o estudo com a aplicação do SRQ-20 para triagem de transtornos psiquiátricos. Essa entrevista foi aplicada para pacientes que estavam no hospital para tratamento quimioterápico de rotina durante o período do estudo.

As mulheres incluídas neste estudo foram classificadas em dois grupos: Grupo Controle (n=17), formado por mulheres com diagnóstico de câncer de mama sem história pregressa de estresse psicológico crônico; Grupo de Estresse (n=17), formado por mulheres com diagnóstico de câncer de mama com história pregressa de estresse psicológico crônico.

Subtipagem molecular de tumores de mama por imunoistoquímica

As amostras de biópsias de tumor foram fixadas em formol e incluídas em parafina. Foi realizada imunomarcação com anticorpos primários para o receptor de estrógeno (RE; antirreceptor de estrógeno humano alfa, clone 1D5 a 1:600; Dako, Dinamarca), receptor de progesterona (RP; antirreceptor de progesterona humana, clone PGR 636 a 1:500; Dako, Dinamarca), e receptor tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER-2, anti-HER2-pY-1248 humano, clone PN2A a 1:500; Dako, Dinamarca), junto de um kit comercial de imunoistoquímica. As amostras foram consideradas positivas para RE/RP quando pelo menos 10% dos núcleos das células tumorais estavam corados. A superexpressão de HER2 foi detectada por coloração forte da membrana (3+), ou quando a amplificação de HER2, em amostras com coloração moderada (2+) de membrana, foi observada em análises por Fluorescent in Situ Hybridization (FISH). As amostras foram pontuadas e classificadas, sendo consideradas HER2-positivas quando o escore HER2 IHC foi 3+, e HER-negativas, quando o escore foi 1+ ou zero. As amostras com escore 2+ foram analisadas por FISH para detectar amplificação de HER2 (HER2 FISH pharmDxTM; Dako, Dinamarca). As amostras com escore IHC 2+ e resultado amplificado em FISH foram consideradas HER2-positivas, enquanto amostras com um escore IHC 2+ e sem amplificação em FISH foram HER2-negativas.

Análise dos dados

Para parâmetros clínico-patológicos, os dados foram expressos como média ± erro padrão da média. Todos os dados foram comparados usando o teste não paramétrico de Mann-Whitney. Valor de p<0,05 foi considerado significativo. Todas as análises estatísticas foram feitas usando o programa GraphPad Prism versão 5.0 (GraphPad Prism Software, San Diego, Califórnia, Estados Unidos).

RESULTADOS

A média de idade ao diagnóstico foi de 60,2 anos. Observamos que 40% das pacientes tiveram diagnóstico de câncer de mama por mamografias de rotina, e 53% relataram a percepção de nódulos nas mamas por autoexame. Os outros 7% não tinham nódulos palpáveis, mas sentiam dor na mama e procuraram um médico por esse motivo. Com relação à verificação de estresse psicológico crônico (Tabela 1), observou-se que 79% relataram um histórico de estresse psicológico crônico. Os traumas mais comuns relatados foram morte de membros da família, abandono por um parceiro, perda de emprego, abuso sexual e depressão maior. Além disso, 73% das pacientes associaram a ocorrência de estresse psicológico crônico com o desenvolvimento de câncer de mama. No total, 47% foram classificadas como potenciais portadoras de distúrbios psíquicos pelo SRQ-20. As pacientes que relataram história positiva de estresse psicológico foram classificadas para formar o Grupo de Estresse.

Tabela 1

Principais parâmetros empregados para caracterização do estresse psicológico crônico

Parâmetro	Porcentagem média
Relações familiares
Boas	85
Tipos de sofrimento psicológico relatados
Morte de parentes	36
Perda de emprego	9
Abandono por parceiro	18
Abuso sexual	9
Depressão	9
Outro sofrimento emocional	19
Recebeu apoio durante o tratamento
Sim	93
Apresentou dificuldade em abandonar o trabalho
Sim	57
Acredita que o estresse crônico está associado como causa da doença
Sim	73
Risco de desenvolver transtornos mentais
Sim	47

Com o objetivo de compreender o impacto clínico-patológico do estresse psicológico crônico sobre o câncer de mama e seus aspectos clínicos, comparamos os dados do Grupo de Estresse com uma coorte controle, composta por mulheres diagnosticadas com câncer de mama sem história pregressa de estresse emocional crônico. A figura 1 mostra que o Grupo Controle foi composto principalmente por mulheres com câncer de mama que apresentavam um índice de massa corporal (IMC) normal (90%). Por outro lado, as pacientes do Grupo de Estresse apresentaram predominância significativa de mulheres com sobrepeso (54%; p=0,0041). A subtipagem molecular de tumores de mama (Figura 2) indicou a predominância de tumores HER2 positivos no Grupo de Estresse em comparação com os controles (31±1,41% versus 12±0,05%; p=0,0136).

Figura 1

Análise de índices de massa corporal. Usamos a Classificação Internacional de Índice de Massa Corporal para classificar as pacientes em peso normal (IMC até 25kg/m2) ou sobrepeso (IMC acima de 25kg/m2)

Figura 2

Subtipagem molecular de tumores. As imagens representam a marcação de IHC para HER2

DISCUSSÃO

Nos últimos anos, o câncer de mama tem sido a principal neoplasia maligna em mulheres de todo o mundo. Esse fato merece atenção, pois a lista de fatores de risco relacionados com essa doença está crescendo. Nosso objetivo foi investigar mulheres com diagnóstico de câncer de mama que relatavam história pregressa de estresse psicológico crônico e seu impacto sobre os aspectos clínico-patológicos do câncer de mama. Para alcançar esse objetivo, primeiro aplicamos o SRQ-20 como uma ferramenta de triagem psiquiátrica, para compor a coorte de estresse.

O SRQ-20 é uma ferramenta desenvolvida pela Organização Mundial da Saúde (OMS) para rastrear transtornos psiquiátricos em pacientes. O questionário detecta sintomas como ansiedade, depressão e queixas psicossomáticas com acurácia adequada. O SRQ-20 já foi aplicado anteriormente e validado para a população brasileira, incluindo pacientes com câncer de mama. Nossos dados demonstram que cerca de 47% das pacientes atendidas durante o período de aplicação do SRQ-20 foram classificadas como portadoras de sofrimento psiquiátrico e incluídas no Grupo de Estresse.

Depois, selecionamos outra coorte de pacientes com uma história semelhante (idade ao diagnóstico, história familiar, estado geral de saúde e renda familiar), mas sem relato anterior de estresse psicológico crônico para compor o Grupo Controle. Empregamos esta abordagem com o propósito de comparar o impacto de sofrimento emocional crônico sobre aspectos clínicos e patológicos de tumores mamários, em ambos os grupos. Nossos dados indicam que uma porção significativa das mulheres incluídas no grupo de Estresse apresentava excesso de peso em comparação com o Grupo Controle. Tanto o estresse psicológico como o excesso de peso são importantes fatores de risco para o desenvolvimento de câncer de mama. , Em condições de estresse crônico, há um aumento sistêmico de níveis de cortisol, o que aumenta o apetite e favorece o armazenamento de lipídios em tecido adiposo. Este conjunto de eventos biológicos, que contribuem para o ganho de peso, é composto por fatores de risco relevantes para câncer de mama na sociedade moderna, e pode ajudar parcialmente a compreender os resultados encontrados no presente estudo. O sobrepeso aumenta o risco de recorrência de câncer de mama após a remoção do tumor primário e reduz de forma significativa a sobrevida global de pacientes, ao interferir na disseminação de células de câncer de mama. Essas evidências ajudam a entender a importante porcentagem de mulheres com doença avançada localmente ao diagnóstico no Grupo de Estresse.

Já foi bem estabelecido que a inflamação crônica induzida pela disponibilidade excessiva de lipídios encontrados em casos de sobrepeso e obesidade pode promover a disseminação e a agressividade do câncer, um processo mediado por citocinas dirigidas pelo tumor. Juntos, o estresse psicológico crônico e o sobrepeso podem prejudicar a imunovigilância, como demonstrado por Varker et al. em pacientes com câncer. No total, esses fatores são supostos estímulos para o desenvolvimento de tumores mamários com características agressivas.

Com base nessa hipótese, investigamos o perfil fenotípico de câncer de mama em ambos os grupos. Nossos dados revelaram que mulheres com histórico de estresse psicológico demonstraram porcentagem significativa de tumores com superexpressão de HER2. Os tumores de mama com amplificação de HER2 causam doença agressiva, com pior prognóstico - devido à rápida proliferação e à disseminação. , Esses tumores são descritos em mulheres com sobrepeso/obesas, que exibem maior disseminação da doença em relação a pacientes não obesas. Nesse caso, a biodisponibilidade de lipídios parece favorecer a transformação epitelial de células em células neoplásicas com HER2 amplificado. Menendez mostrou que cânceres HER2 aproveitam os lipídios como sua fonte de energia, o que é fortemente favorecido em ambientes ricos em gordura, como o tecido mamário de mulheres com excesso de peso ou obesas. Também observamos que a maioria das pacientes apresentou a massa tumoral de HER2 amplificada na mama esquerda. A glândula mamária esquerda frequentemente apresenta mais tecido mamário que a direita, o que pode beneficiar o acúmulo de gordura e o desenvolvimento de câncer.

Estes dados fortalecem a hipótese de que as mulheres incluídas no presente estudo tenham uma cadeia complexa formada por fatores históricos de estresse psicológico, sobrepeso e desenvolvimento de tumores mamários fenotipicamente agressivos. Nossos achados preliminares sugerem um “ciclo vicioso”, envolvendo estresse psicológico crônico, sobrepeso e agressividade do câncer mamário.

As principais limitações do nosso estudo incluíram o tamanho pequeno da amostra, e a necessidade de um seguimento de longo prazo de pacientes, para examinar a recorrência da doença e a resposta à quimioterapia.

CONCLUSÃO

Nossos dados sugeriram que o estresse psicológico crônico pode representar um considerável fator de risco para ganho de peso e desenvolvimento de tumores agressivos em mulheres com diagnóstico de câncer de mama, como tumores mamários com amplificação do receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2.