Antibiotics for Gram-negative infections.

We do need them, and we need them now! New antibacterial drugs have been developed on the last 2 years for Gram-positive agents,[1] but not with new targets. There has been real progress in developing antimycobacterial agents, including some new modes of action;[2] however, what we have available today for Gram-negative multiresistant bacteria is the same we had 5 years ago, except for some molecular alterations in antibiotics, but no new bacterial target. Ceftazidime plus avibactam is combination therapy using a new beta-lactamase inhibitor, and similar combinations are also available in developed countries, as ceftozalone plus tazobactam,[4] and meropenem plus RPX7009.[3] The new aminoglycoside being tested is plazomycin,[4] and there is a new quinolone, delafloxacin.[5] Very old agents are being resurrected, such as fosfomycin,[6] and only recently has been discovered what could be called a completely new type of antibacterial agent, teixobactin.[7]

We do know the whole genome of many Gram-negative rods, but knowledge of the genetic make up of those germs did not lead to new imaginative antimicrobial agents. The golden era of antibiotic discovery was between the first discovery, that is, penicillin, in 1940, and the 1980’s; since them there was a dearth of new antibiotic discoveries. There are some reasons for this: first, the low hanging fruits have been collected, the easy discoveries have been made and the easy to find fungii have been studied to verify their capabilities to make antibiotics. Second, the financial incentives to the large pharmaceutical companies regarding antibiotics have never been very favourable. One cannot compare the revenues from antibiotics to gross revenues from chronic use drugs, such as statins or sildenafil and its derivatives. The same rationale applies to antineoplastic agents, which are also used for relatively long time and can be very expensive. Moreover, the new immunobiologics are financially worth the effort of being developed, both to auto-immune and neoplastic diseases. When wisely prescribed, antibiotics will be used for at most 2 to 3 weeks. On the other hand, statins are used for decades; and sildenafil and its derivatives, if they work (and mostly do), will be used by males for as much as they breathe…Third, there are more regulatory restrictions to develop antibiotics. There are relevant reasons for that: after being used in clinical practice, some quinolones proved to be hazardous and had to be recalled,[8] with real damages to financial and to the image of pharmaceutical companies.

Those motives do not justify the long time to evaluate and appreciate the phase 1, 2 and 3 for antibiotics being developed. The Americans complain of the Food and Drug Administration (FDA) for those long delays between clinical studies and authorization to use the drugs, but they do not experience our National Health Surveillance Agency (ANVISA - Agência Nacional de Vigilância Sanitária), and have no idea how lucky they are…

Just one example, in order to authorize the use of a drug in Brazil, ANVISA requires its representatives to inspect the manufacturing plant, even if the sites have been already inspected and approved by the FDA. What our brave Brazilian officers look at and inspect (and most do not speak another language apart from Portuguese) is a mystery…

To make things even more complicated, no new antibiotics can be tested in Brazil for research purposes, if not evaluated by the National Research Ethics Committee (CONEP - Comissão Nacional de Ética em Pesquisa). This national review board is typically Brazilian, like jabuticabas and turtles found on tree branches… The committee staff is convinced that all studies carried out by multinational pharmaceutical industries, in less developed countries, are suspicious. In addition, they take long to appreciate the vast documentation required, they are picky regarding informed consent forms and other details of research proposals, making paperwork go forth and back for months. If somebody proposes some research with flimsy justification using Brazilian flora products they are much more permissive… With both institutions working in tandem in Brazil, we are always late to obtain new drugs, and lag behind in developing expertise to use them.

What all these mean? Patients could benefit from new antibiotics and they do not; Brazilian physicians interested in clinical research give up after experiencing all difficulties; and a universal problem − lack of new anti Gram-negative agents − will be even worse around here. Furthermore, our Gram-negative rods are graduating in all types of resistance. KPC is very common at our hospitals and our Pseudomonas aeruginosa has some strains that do not respond to any known agent.

This situation demands changes, and fast changes. We do not know how, but they must happen…

Precisamos deles, e agora! Nos últimos 2 anos, foram desenvolvidos novos medicamentos antibacterianos contra agentes Gram-positivos,[1] porém sem novos alvos. Houve progresso real em relação aos agentes antimicobacterianos, inclusive alguns com novos mecanismos de ação;[2] entretanto, para as bactérias Gram-negativas multirresistentes, o que temos hoje é o mesmo que estava disponível há 5 anos, com exceção de algumas alterações moleculares nos antibióticos, mas também sem nenhum alvo bacteriano novo. Ceftazidima com avibactam é um tratamento combinado que utiliza um novo inibidor de betalactamase, e combinações semelhantes são comercializadas nos países desenvolvidos, como ceftolozane com tazobactam,[4] e meropenem com RPX7009.[3] O novo aminoglicosídeo que está sendo testado é a plazomicina,[4] e há uma nova quinolona - delafloxacina.[5] Agentes muito antigos estão sendo ressuscitados, como a fosfomicina,[6] e, há pouco tempo, foi descoberto o que poderia ser chamado de um tipo completamente novo de agente bacteriano: a teixobactina.[7]

Conhecemos o genoma completo de muitos bastonetes Gram-negativos, mas o conhecimento da constituição genética desses microrganismos não resultou em novos agentes antimicrobianos inovadores. A era de ouro da descoberta de antibióticos foi entre a primeira descoberta, a penicilina, em 1940, e a década de 1980; desde então, houve uma escassez de novas descobertas de antibióticos. Há algumas razões para isso: primeiro, os frutos mais acessíveis já foram colhidos, fizeram-se as descobertas mais fáceis e foram estudados os fungos mais fáceis de serem encontrados para verificar sua capacidade de produzir antibióticos. Segundo, os incentivos financeiros para as grandes empresas farmacêuticas na produção de antibióticos nunca foram muito favoráveis. Não dá para se comparar a receita proveniente da produção de antibióticos com a receita financeira bruta proveniente da produção de medicamentos de uso crônico, como as estatinas ou a sildenafila e seus derivados. O mesmo raciocínio se aplica aos agentes antineoplásicos, que também são usados por um período relativamente longo e podem ser extremamente caros. Além disso, vale a pena – financeiramente – investir no desenvolvimento de novos medicamentos imunobiológicos, tanto para doenças autoimunes quanto neoplásicas. Quando prescritos com sensatez, os antibióticos são utilizados por, no máximo, 2 a 3 semanas. Já as estatinas são usadas por décadas, e a sildenafila e seus derivados, se funcionarem (e a maioria o faz), são utilizados por homens enquanto respirarem... A terceira razão é que há mais restrições regulamentares para o desenvolvimento de antibióticos. Há motivos relevantes para isso: algumas quinolonas, após serem introduzidas na prática clínica, apresentaram riscos e tiveram que ser retiradas do mercado,[8] com danos reais para as finanças e a imagem das indústrias farmacêuticas.

Esses motivos não justificam o longo período de tempo exigido para avaliar e apreciar as fases 1, 2 e 3 dos antibióticos que estão sendo desenvolvidos. Os americanos reclamam da Food and Drug Administration (FDA) pela longa demora que há entre os estudos clínicos e a autorização para a utilização dos medicamentos, mas não conhecem a nossa Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) e não imaginam o quanto são afortunados…

Apenas como exemplo, para autorizar a utilização de um medicamento no Brasil, a ANVISA exige que seus representantes inspecionem o local de produção, mesmo que essas fábricas já tenham sido inspecionadas e aprovadas pela FDA. O que os nossos nobres funcionários brasileiros examinam e inspecionam (a maioria não fala nenhum outro idioma além do português) é um mistério…

Para complicar ainda mais as coisas, nenhum antibiótico novo pode ser testado no Brasil para fins de pesquisa sem a avaliação da Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP). Essa comissão nacional de ética é algo tipicamente brasileiro, como as jabuticabas e as tartarugas que sobem em árvores… Eles estão convictos de que todos os estudos realizados por empresas farmacêuticas multinacionais, em países menos desenvolvidos, são suspeitos. Além disso, são muito lentos na avaliação da infinidade de documentos que exigem, e extremamente minuciosos em relação aos termos de consentimento livre e esclarecido, e a outros detalhes da pesquisa proposta, fazendo com que os papéis sejam encaminhados de um lugar para o outro por meses. Caso seja proposta uma pesquisa com fracas justificativas usando derivados da flora brasileira, eles são bem mais permissivos… Com as duas instituições trabalhando em conjunto aqui no Brasil estamos sempre atrasados na obtenção de novos medicamentos e ainda mais atrasados no desenvolvimento de experiência na utilização deles.

O que isso significa? Que os pacientes poderiam se beneficiar dos novos antibióticos, mas não o fazem; que os médicos brasileiros interessados em pesquisa clínica desistem após todas essas dificuldades; e que um problema universal − a carência de novos antibióticos contra agentes Gram-negativos, será pior ainda por aqui. Ademais, nossos bacilos Gram-negativos estão se especializando em todos os tipos de resistência. A KPC é muito comum em nossos hospitais, e a nossa Pseudomonasaeruginosa tem algumas cepas que não respondem a nenhum agente conhecido.

Isso tem que mudar, e tem que ser rápido. Não sabemos como, mas precisa acontecer…