Sleep-disordered breathing in patients with cystic fibrosis.

OBJECTIVE: To test the hypothesis that disease severity in patients with cystic fibrosis (CF) is correlated with an increased risk of sleep apnea.
METHODS: A total of 34 CF patients underwent clinical and functional evaluation, as well as portable polysomnography, spirometry, and determination of IL-1β levels.
RESULTS: Mean apnea-hypopnea index (AHI), SpO2 on room air, and Epworth Sleepiness Scale score were 4.8 ± 2.6, 95.9 ± 1.9%, and 7.6 ± 3.8 points, respectively. Of the 34 patients, 19 were well-nourished, 6 were at nutritional risk, and 9 were malnourished. In the multivariate model to predict the AHI, the following variables remained significant: nutritional status (β = -0.386; p = 0.014); SpO2 (β = -0.453; p = 0.005), and the Epworth Sleepiness Scale score (β = 0.429; p = 0.006). The model explained 51% of the variation in the AHI.
CONCLUSIONS: The major determinants of sleep apnea were nutritional status, SpO2, and daytime sleepiness. This knowledge not only provides an opportunity to define the clinical risk of having sleep apnea but also creates an avenue for the treatment and prevention of the disease.

Introduction

Hypoxemia is common in patients with advanced cystic fibrosis (CF), especially during rapid eye movement sleep.1 Although hypoxemia is more relevant in children than in adults, because the former have a longer rapid eye movement sleep duration than the latter,2 data on SpO2 in children with CF are scarce.3

In patients with CF, chronic alveolar hypoxia is the most likely cause of pulmonary hypertension, which worsens survival.4 In addition, CF patients experience decreased sleep efficiency,5 which affects their quality of life. Noninvasive ventilation improves alveolar ventilation, controlling hypercapnia and preventing episodes of desaturation during sleep.6

In a study of children with CF, 57% were found to have obstructive sleep apnea syndrome (OSAS).7 In a study of adults, the apnea-hypopnea index (AHI) was found to be similar between CF patients and healthy controls.8

Piper et al. showed significant associations between FEV1 and sleep disorders. It is known that FEV1 correlates positively with sleep duration and efficiency and negatively with the duration and number of awakenings.9

In patients with CF, OSAS might be associated with upper airway obstruction caused by chronic rhinosinusitis and nasal polyposis. In one study, CT confirmed the diagnosis of chronic rhinosinusitis in 93.54% of patients with CF.10

It is speculated that hypoxia affects the regulation of lung inflammation in patients with CF, activating cytokines, including IL-1β.11 The relationship of plasma inflammatory biomarkers with lung function and hospitalization history remains unexplored.12

The objective of the present study was to investigate symptoms and signs for predicting the AHI and sleep-disordered breathing in CF patients admitted for clinical treatment.

Methods

This was a cross-sectional study of consecutive patients with CF. We included 34 patients between 6 and 33 years of age with a diagnosis of CF based on at least two sweat tests showing chloride concentrations > 60 mEq/L, identification of two CF-associated mutations, or a combination of the two.13 Patients were recruited from among those admitted for clinical treatment at the Porto Alegre Hospital de Clínicas Referral Center, in the city of Porto Alegre, Brazil, between July of 2010 and September of 2012. Patients who used psychotropic substances were excluded, as were those with pulmonary decompensation requiring oxygen therapy, those who had been admitted for lung resection, those who were pregnant, and those who had undergone transplantation. The study was approved by the Research Ethics Committee of the Porto Alegre Hospital de Clínicas.

All of the patients who agreed to participate in the study underwent clinical and functional evaluation, as well as SpO2 measurement and evaluation with the Epworth Sleepiness Scale (ESS), during a clinically stable period. The body mass index (BMI) was calculated, and IL-1β levels were determined. The participants also underwent lung function assessment and portable polysomnography. In addition, CT scans were evaluated with the Lund-Mackay scoring system, and disease severity was assessed with the Shwachman-Kulczycki scoring system.

A pulse oximeter (SB220; Rossmax International Ltd, Taipei, Taiwan) was used in order to measure SpO2 on room air, with patients at rest in the 45° Fowler position. After 30 s of artifact-free reading and stabilization of the measured value (expressed in percentage), SpO2 was recorded.

Blood samples were collected between 10:00 a.m. and 12:00 p.m. for determination of IL-1β levels. The blood was centrifuged at 5,000 rpm for 5 min and transferred to microcentrifuge tubes, which were stored in a freezer at −80°C until the time of analysis (which was performed within 20 months after sample collection). Plasma levels of IL-1β were determined with a Human IL-1β TiterZyme(r) Enzyme Immunometric Assay Kit (Enzo Life Sciences, Inc., Farmingdale, NY, USA), in accordance with the manufacturer instructions, being expressed in pg/mL.

Nutritional assessment was performed by a nutritionist associated with the research team and was based on data regarding patient weight, height, and age. The method used in order to collect the aforementioned data has been described in detail elsewhere.14

For patients who were 19 years of age or younger, BMI and height-for-age percentiles were calculated, in accordance with the World Health Organization criteria.15 For those who were over 19 years of age, the BMI was calculated. Nutritional status was determined in accordance with Stallings et al.16 Children and adolescents with a BMI at or above the 50th percentile were considered well-nourished. Adult females with a BMI ≥ 22 kg/m2 and adult males with a BMI ≥ 23 kg/m2 were considered well-nourished.

The Lund-Mackay and Shwachman-Kulczycki scores17 were assessed by the attending pulmonologists and otolaryngologists. The Lund-Mackay score ranges from 0 to 24.18 In individuals under 12 years of age, in whom the sphenoid and frontal sinuses are either absent or underdeveloped, the maximum possible score is 16 rather than 24.

Portable polysomnography

Portable polysomnography was performed with a Somnocheck Effort device (Weinmann GmbH, Hamburg, Germany), which has a SCOPER categorization19 of 0,4,1×,2,4,2 and which has been validated at our institution.20 Airflow and snoring were evaluated by means of a nasal cannula connected to a pressure transducer; HR and SpO2 were measured by means of a pulse oximeter; thoracic movements were evaluated by means of a piezoelectric sensor; and body position was determined by means of a position sensor. Data were recorded from 11:00 p.m. to 7:00 a.m., being analyzed by a trained researcher.

The duration of apnea-hypopnea events was established at 5 s or more for individuals who were 12 years of age or younger and at 10 s or more for those who were over 12 years of age. Central events were defined by the absence of thoracic movement, whereas obstructive events were defined by the presence of respiratory effort. 21 The events were classified as apnea events when airflow was lower than 10% and as hypopnea events when there was a reduction of at least 50% in airflow accompanied by desaturation of 3%, autonomic arousal, or both, the latter being evidenced by an increase in HR (of 6 bpm or more).22

The AHI was calculated by dividing the total number of apnea and hypopnea events by the number of artifact-free hours of recording.21 Sleep apnea was defined as an AHI > 1 respiratory event per hour of sleep in children23 and as an AHI > 5 events/h in individuals over 12 years of age.22

ESS

The ESS is a self-report instrument that addresses the possibility of falling asleep in eight different situations, such as sitting in a car or watching television. The score for each item ranges from 0 (would never doze) to 3 (high chance of dozing). The total score ranges from 0 to 24; a score ≥ 10 indicates excessive daytime sleepiness.24 For patients under 12 years of age, we used the ESS revised for children.

Lung function

Spirometry was performed with a Jaeger-v4.31a spirometer (Jaeger, Würzburg, Germany). We measured FVC, FEV1, FEV1/FVC, and FEF25-75%. The tests were performed in accordance with the Brazilian Thoracic Association guidelines.25

Statistical analysis

Quantitative variables were expressed as mean and standard deviation or as median and interquartile range. Qualitative variables were expressed as absolute and relative frequencies. The Shapiro-Wilk test was used in order to determine the normality of continuous variables.

The Student's t-test was used in order to compare means, and Pearson's correlation test was used in order to assess the association between continuous variables. Multivariate linear regression analysis was used in order to control for confounding factors. Because of the small sample size, the only variables that were used as regressors were age, nutritional status, the ESS score, FEV1, and SpO2 on room air, in order to keep the models within the rules of parsimony. Variables without significance were removed from the model. Collinearity was studied in order to determine whether there was a correlation or association between regressors. The level of significance was set at 5% (p ≤ 0.05).

Results

Between July of 2010 and September of 2012, a total of 88 patients were selected. After exclusions, losses, and declinations, 41 patients remained. There were fewer than 4 h of polysomnographic recordings for 7 of those patients, who were therefore excluded. The final sample consisted of 34 patients (Figure 1).

Figure 1

Flowchart of patient selection. CF: cystic fibrosis.

The mean age was 15.9 ± 7.0 years, and most of the patients were male. In addition, 8 were under 12 years of age, and 26 were 12 years of age or older. Mean post-bronchodilator FEV1 was 71 ± 31% of predicted, and mean SpO2 was 95.9 ± 1.9%. Of the sample as whole, 9 (26.47%) were malnourished, all of whom were children. Mean BMI was 18.3 ± 2.4 kg/m2 among the adults and 16.8 ± 2.1 kg/m2 among the children. The general characteristics of the patients are presented in Table 1.

Table 1

Characteristics of the study sample.a

Variable	(N = 34)
Age, years	15.9 ± 7.0 (6-33)
Male/female, n/n	20/14
Age at diagnosis, yearsb	1 (1-24)
BMI, kg/m2	18.3 ± 2.4 (14-23)
SpO2, %	95.9 ±1.9 (92-99)
Mean SpO2, %	94.8 ± 2.2 (89-97)
Minimum SpO2, %	86.0 ± 4.9 (84-89)
Post-BD FEV1, % of predicted	70.9 ± 30.9 (12-100)
IL-1β, pg/mL	93.9 ± 41.9 (33-219)
AHI	4.80 ± 2.60 (2.63-7.26)
Pediatric AHI	4.93 ± 2.00 (2-8)
Adult AHI	4.76 ± 2.80 (0.80-11)
S-K score	72.5 ± 12.8 (40-100)
L-M score	15.5 ± 5.0 (3-24)
ESS score	7.6 ± 3.8 (0-16)
Nutritional status, % of cases
Normal nutritional status	19
Nutritional risk	6
Malnutrition	9
Diabetes, % of cases	4

BMI: body mass index; BD: bronchodilator; AHI: apnea-hypopnea index; S-K: Shwachman-Kulczycki; L-M: Lund-Mackay; and ESS: Epworth Sleepiness Scale. aValues expressed as mean ± SD (range), except where otherwise indicated. bValue expressed as median (interquartile range).

The AHI was found to correlate significantly with age and nutritional status (r = 0.379; p = 0.027 and r = −0.347; p = 0.04, respectively). Other correlations are shown in Table 2.

Table 2

Variables associated with the apnea-hypopnea index in the multivariate analysis.

Variable	r	p
Age	0.379	0.027*
Nutritional status	−0.347	0.044*
SpO2	−0.188	0.288
Mean SpO2	−0.333	0.054
Minimum SpO2	−0.223	0.205
Post-BD FEV1	−0.060	0.736
S-K score	0.017	0.924
L-M score	−0.173	0.336
IL-1β	0.130	0.535
ESS score	0.505	0.054

BD: bronchodilator; S-K: Shwachman-Kulczycki; L-M: Lund-Mackay; and ESS: Epworth Sleepiness Scale. *p < 0.05.

In the multiple linear regression model, age and FEV1 were collinear, the former therefore being excluded. Although SpO2 on room air was found to be less than significant, it remained in the analysis because of its clinical relevance.

Table 3 shows the results of the three variables that were included in the multivariate analysis; after adjustment, nutritional status (p = 0.014), the ESS score (p = 0.006), and SpO2 on room air (p = 0.005) remained significant. The model was able to explain 51% of the variation in the AHI (r2 = 0.51).

Table 3

Multiple linear regression.

Variable	β	p
Nutritional risk	−0.386	0.014*
SpO2	−0.453	0.005*
ESS score	0.429	0.006*

ESS: Epworth Sleepiness Scale. *p < 0.05.

Discussion

In the present study, we developed a model that was able to predict the AHI in patients with CF. Three easily obtainable clinical variables are useful in raising the suspicion of sleep apnea, a condition that can worsen the clinical picture of CF.

The study sample was selected at admission for routine treatment. During exacerbations of CF, sleep quality is impaired. By evaluating patients when their clinical status is at its best, on treatment day 12, approximately, we can avoid including cases in which sleep apnea-a long-term risk-is irrelevant in view of the immediate risk.

The high prevalence of OSAS in our pediatric patients is consistent with the findings of Amin et al., who compared CF patients with healthy controls.26 Given that nasal polyposis is one of the causes of OSAS,10 we evaluated the paranasal sinuses by means of sinus CT scans. However, we found no correlation between the Lund-Mackay score and the AHI.

Patients with OSAS and cough are prone to upper airway injury with epithelial damage and inflammation with neutrophil infiltration resulting from snoring and frequent episodes of airway obstruction.27 This might result in an increase in the soft tissues surrounding the oropharynx, reducing the upper airway diameter and changing the pattern of the air passage.28 However, we found no correlation between the AHI and cough or between the AHI and IL-1β.

In our study, a higher waking SpO2 on room air translated to a lower AHI. However, there was no correlation between FEV1 and the AHI. Likewise, Ramos et al. found no correlation between sleep disorders and lung disease severity.7

BD: bronchodilator; S-K: Shwachman-Kulczycki; L-M: Lund-Mackay; and ESS: Epworth Sleepiness Scale. *p &lt; 0.05.

ESS: Epworth Sleepiness Scale. *p &lt; 0.05.

In a study by Perin et al.,8 waking SpO2 was similar to that in our study (95.1% vs. 95.9%). However, mean nocturnal SpO2 was different (92.0% vs. 94.8%). This is probably due to differences between the two samples in terms of their characteristics (adults only vs. adults and pediatric patients). In the study by Perin et al.,8 only 2 patients (3.9%) met polysomnographic criteria for the diagnosis of OSAS. This discrepancy is probably due to differences in evaluation methods between the two studies.

The data regarding the AHI in the present study are consistent with those in a study by Fauroux et al.,29 who evaluated adult and pediatric patients with CF. In that study, the BMI was 19 ± 2 kg/m2 among adults and 17 ± 2 kg/m2 among children; for the sample as a whole, the AHI was 4.3 ± 4.0 events/h.29 The adults in our sample had a BMI of 18.3 ± 2.4 kg/m2 and an AHI of 4.7 ± 2.8 events/h. Although FEV1 was lower in the patients in that study than in those in ours (41% vs. 70% of predicted), the nutritional status of the former group of patients was good. Sleepiness, as measured by the ESS score, was similar to that observed in our study (8.6 ± 3.4 vs. 7.6 ± 3.8).29

In 2008, Gregório et al. evaluated 38 children suspected of having sleep apnea.30 The AHI reported by those authors was quite similar to that which we found for the children in the present study (4.7 ± 2.8 vs. 4.9 ± 2.0). In that study, baseline SpO2 was 98 ± 0.8%, because patients with chronic lung disease were excluded from the sample.30 However, during sleep, minimum SpO2 was 84.3 ± 10.5%.30 Therefore, the severity of sleep apnea as measured by the AHI in the present study is consistent with that found in studies involving in-laboratory polysomnography.

Although obesity is a risk factor for OSAS,31 most children with CF are not obese. In our sample, 56% were well-nourished, 18% were at nutritional risk, and 26% were malnourished; a better nutritional status translated to a higher AHI, a finding that is consistent with the literature.

The present study has some limitations. First, the cross-sectional design does not allow us to determine the causal relationship between the independent variables studied and sleep apnea. As proof of concept rather than as a therapeutic indication, the use of continuous positive airway pressure would have allowed us to determine prospectively whether changes in nutritional status, sleepiness, and waking SpO2 on room air can be reversed by controlling sleep apnea. This, however, is beyond the scope of the present study. Second, we did not compare the group of CF patients with a control group. Obtaining a control group for studies involving patients with CF is a challenge that most studies cannot overcome. Studies involving patients with severe asthma might be a good model but are scarce in the literature. Third, the study sample was heterogeneous, including children and adults. However, in addition to allowing the use of age in the regression equations, our sample has the advantage of allowing assessment of a wide range of clinical presentations, given that CF progresses with age. Fourth, we did not perform an evaluation of tonsils and adenoids, using lateral neck X-rays and rhinoscopy.

In addition to the aforementioned limitations, it should be noted that sleep evaluation with portable polysomnography is unfeasible. The use of increased HR alone to detect awakenings might underestimate the AHI.22 A 3% decrease in SpO2 is a valid criterion for defining hypopnea in individuals without lung disease. The use of that criterion in individuals with CF might have overestimated the number of hypopnea events, given that SpO2 can decrease spontaneously, as a result of hypoventilation or local changes in the ventilation/perfusion ratio, without partial pharyngeal obstruction. Despite the aforementioned limitations, our results regarding the AHI are consistent with those of previous studies.

Another limitation of the present study is that portable polysomnography is associated with a high rate of losses. In our experience with patients under investigation for sleep apnea, fewer than 10% are lost; however, in the present study, 17% were lost. Of the recruited children, 33% were lost; that is, 4 of 12 volunteers were lost. Of the adults, only 3 removed the cannula, the oximeter, or both because of discomfort. This suggests that portable polysomnography should not be used in studies involving individuals under 12 years of age.

The small sample size limits the number of variables that can be used in a multivariate model. For a sample size of 34, no more than three variables can be used. Binary logistic regression models, which predict the presence or absence of sleep apnea, could provide immediately useful information. It would be of interest to clinicians to know the odds ratio for each of the findings in individuals suspected of having sleep apnea. We attempted to define critical values using a ROC curve, and we tested various binary logistic regression models. However, the models proved unstable, and no independent variable was significant. This is probably due to the loss of information that inevitably occurs when continuous variables are transformed into binary variables (even more so with only 34 cases).

In conclusion, the results of the present study show that, in patients with CF, the clinical findings most closely associated with the risk of sleep apnea are nutritional status, waking SpO2 on room air, and sleepiness. This model explains 51% of the variation in the AHI and provides clinicians with an opportunity to predict cases of significant sleep apnea.

Introdução

A hipoxemia é comum em pacientes com fibrose cística (FC) avançada, principalmente durante o sono rapid eye movement.1 Embora a hipoxemia seja mais relevante em crianças do que em adultos, pois aquelas têm um sono rapid eye movement mais longo do que estes,2 os dados relativos à SpO2 em crianças com FC são escassos.3

Em pacientes com FC, a hipóxia alveolar crônica é a causa mais provável de hipertensão pulmonar, que piora a sobrevida.4 Além disso, na FC, ocorre redução da eficiência do sono,5 o que afeta a qualidade de vida. A instituição de ventilação não invasiva melhora a ventilação alveolar, controlando a hipercapnia e prevenindo episódios de dessaturação durante o sono.6

Um estudo envolvendo crianças com FC mostrou que 57% apresentavam síndrome da apneia obstrutiva do sono (SAOS).7 Em um estudo com adultos, o índice de apneia e hipopneia (IAH) de pacientes com FC foi semelhante ao de controles saudáveis.8

Piper et al. mostraram significativas associações entre o VEF1 e transtornos do sono. O VEF1 tem correlação positiva com a duração e eficiência do sono e negativa com a duração e número de despertares.9

Em pacientes com FC, a SAOS pode estar associada à obstrução das vias aéreas superiores causada por rinossinusite crônica e polipose nasal. Em um estudo, a TC confirmou o diagnóstico de rinossinusite crônica em 93,54% dos pacientes com FC.10

Especula-se que a hipóxia influencia a regulação da inflamação pulmonar na FC, ativando citocinas, entre elas a IL-1β.11 A relação de biomarcadores inflamatórios plasmáticos com a função pulmonar e a história de hospitalizações permanece pouco explorada.12

O objetivo deste estudo foi investigar sintomas e sinais que permitam prever o IAH e distúrbios respiratórios do sono em pacientes com FC internados para tratamento clínico.

Métodos

Trata-se de um estudo transversal de pacientes consecutivos com FC. Foram incluídos 34 pacientes de 6 a 33 anos de idade, com diagnóstico de FC baseado em pelo menos duas dosagens de cloreto no suor (concentrações > 60 mEq/l) e/ou identificação de duas mutações relacionadas com a FC.13 Os pacientes foram recrutados dentre aqueles internados para tratamento clínico no Centro de Referência do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, em Porto Alegre (RS), entre julho de 2010 e setembro de 2012. Foram excluídos os pacientes que usavam substâncias psicotrópicas, aqueles que apresentavam descompensação pulmonar com indicação de oxigenoterapia e aqueles que haviam sido internados para a realização de ressecção pulmonar, bem como gestantes e transplantados. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital de Clínicas de Porto Alegre.

Os pacientes eram convidados a participar do estudo e, caso consentissem, eram submetidos, no momento de maior estabilidade clínica, a avaliação clínica e funcional, medição da SpO2 e avaliação por meio da Escala de Sonolência de Epworth (ESE). Além disso, calculava-se o índice de massa corpórea (IMC) e dosava-se a IL-1β. Os pacientes foram também submetidos a avaliação das imagens de TC por meio do sistema de pontuação de Lund-Mackay, avaliação da gravidade da doença por meio do sistema de pontuação de Shwachman-Kulczycki, avaliação da função pulmonar e polissonografia portátil.

A SpO2 em ar ambiente foi mensurada por meio de um oxímetro de pulso (SB220; Rossmax International Ltd, Taipei, Taiwan), com os pacientes em repouso, na posição de Fowler a 45°. A SpO2 foi registrada após 30 s de leitura livre de artefatos e da estabilização do valor (em porcentagem).

A coleta de amostras de sangue para a dosagem de IL-1β foi realizada entre 10h00 e 12h00. O sangue foi centrifugado durante 5 min a 5.000 rpm e transferido para microtubos, os quais foram armazenados em um freezer a −80°C até o momento da análise (que foi realizada em no máximo 20 meses após a coleta das amostras). Os níveis plasmáticos de IL-1β foram determinados por meio do Human IL-1β TiterZyme(r) Enzyme Immunometric Assay Kit (Enzo Life Sciences, Inc., Farmingdale, NY, EUA), de acordo com as instruções do fabricante, e foram expressos em pg/ml.

A avaliação nutricional foi realizada por uma nutricionista vinculada à equipe de pesquisa, a partir dos dados de peso, estatura e idade dos pacientes. O método usado para a obtenção dessas medidas já foi minuciosamente descrito em outro estudo.14

Para pacientes com idade ≤ 19 anos, foram calculados os percentis do IMC e do índice estatura/idade, de acordo com os critérios da Organização Mundial da Saúde.15 Os pacientes com idade > 19 anos foram avaliados pelo IMC. O estado nutricional foi determinado conforme Stallings et al.16 Crianças e adolescentes com IMC ≥ percentil 50 foram consideradas bem nutridas. No tocante a pacientes adultos, mulheres com IMC ≥ 22 kg/m2 e homens com IMC ≥ 23 kg/m2 foram considerados eutróficos.

A pontuação nos sistemas de Lund-Mackay e de Shwachman-Kulczycki17 foi avaliada pelos pneumologistas e otorrinolaringologistas assistentes. A pontuação de Lund-Mackay varia de 0 a 24 pontos.18 Em indivíduos abaixo dos 12 anos, nos quais os seios esfenoidais, e/ou frontais estão ausentes ou pouco desenvolvidos, a pontuação máxima passa de 24 para 16 pontos.

Polissonografia portátil

A polissonografia portátil foi realizada com o aparelho Somnocheck Effort (Weinmann GmbH, Hamburgo, Alemanha), que tem categorização SCOPER19 de 0,4,1×,2,4,2 e que foi validado anteriormente em nosso serviço.20 O aparelho avaliou o fluxo aéreo e o ronco por meio de uma cânula nasal conectada ao transdutor de pressão; a FC e a SpO2 por meio de um oxímetro de pulso; os movimentos torácicos por meio de um sensor piezoelétrico e a posição no leito por meio de um sensor de posição. Os dados foram registrados no período das 23h00 às 7h00, e as informações foram analisadas por um pesquisador treinado.

A duração da apneia-hipopneia foi definida de acordo com a idade: pelo menos 5 s em crianças de até 12 anos ou pelo menos 10 s em indivíduos com mais de 12 anos. Os eventos centrais foram definidos pela ausência de movimentação torácica e os obstrutivos pela presença de esforço ventilatório.21 Os eventos foram classificados em eventos de apneia quando o fluxo aéreo foi menor que 10% e em eventos de hipopneia quando houve redução de pelo menos 50% no fluxo aéreo acompanhada de dessaturação de 3% e/ou despertar autonômico, indicado por um aumento da FC (de 6 bpm ou mais).22

O IAH foi calculado por meio da divisão do total de apneias e hipopneias pelo número de horas de registro sem artefatos.21 Foram considerados casos de apneia do sono as crianças com IAH > 1 evento respiratório por hora de sono23 e os indivíduos maiores de 12 anos com IAH > 5 eventos/h.22

ESE

A ESE é um instrumento de autorrelato sobre a possibilidade de cochilar em oito situações diferentes, tais como sentado num carro ou assistindo à televisão. A pontuação para cada um dos oito itens varia de 0 (nunca cochilaria) a 3 (grande chance de cochilar). A pontuação total varia de 0 a 24; uma pontuação ≥ 10 indica sonolência diurna excessiva.24 Para os pacientes com menos de 12 anos de idade, usamos a ESE adaptada para crianças.

Função pulmonar

A espirometria foi realizada com um espirômetro Jaeger-v4.31a (Jaeger, Würzburg, Alemanha). Foram mensurados a CVF, o VEF1, a relação VEF1/CVF e o FEF25-75%. O teste foi realizado de acordo com as normas da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia.25

Análise estatística

As variáveis quantitativas foram descritas por média e desvio-padrão ou mediana e intervalo interquartil. As variáveis qualitativas foram descritas por frequências absolutas e relativas. Para avaliar a normalidade das variáveis contínuas, foi usado o teste de Shapiro-Wilk.

O teste t de Student foi usado para comparar médias, e o teste de correlação de Pearson foi usado para avaliar a associação entre as variáveis contínuas. Para controle de fatores de confusão, foi usada a análise de regressão linear multivariada. Em virtude do pequeno tamanho da amostra, para manter os modelos dentro das regras de parcimônia, foram usadas como regressores apenas as variáveis idade, estado nutricional, pontuação na ESE, VEF1 e SpO2 em ar ambiente. As variáveis sem significância foram removidas do modelo. A colinearidade foi estudada com o objetivo de verificar a existência de correlação ou associação entre regressores. O nível de significância adotado foi de 5% (p ≤ 0,05).

Resultados

Foram selecionados 88 pacientes entre julho de 2010 e setembro de 2012. Após exclusões, perdas e recusas, foram incluídos 41 pacientes. Destes, 7 tiveram menos de 4 h de registro na polissonografia e foram, portanto, excluídos. A amostra final consistiu em 34 pacientes (Figura 1).

Figura 1

Fluxograma de seleção de pacientes. FC: fibrose cística.

A média de idade foi de 15,9 ± 7,0 anos, e a maioria dos pacientes era do sexo masculino. Além disso, 8 tinham idade &lt; 12 anos e 26 tinham idade ≥ 12 anos. A média do VEF1 pós-broncodilatador foi de 71 ± 31% do previsto, e a média da SpO2 foi de 95,9 ± 1,9%. Do total de pacientes, 9 (26,47%) apresentaram desnutrição, todos eles crianças. A média do IMC foi de 18,3 ± 2,4 kg/m2 entre os adultos e de 16,8 ± 2,1 kg/m2 entre as crianças. As características gerais dos pacientes estão apresentadas na Tabela 1.

Tabela 1

Características da amostra.a

Variáveis	(N = 34)
Idade, anos	15,9 ± 7,0 (6-33)
Masculino/feminino, n/n	20/14
Idade ao diagnóstico, anosb	1 (1-24)
IMC, kg/m2	18,3 ± 2,4 (14-23)
SpO2, %	95,9 ±1,9 (92-99)
SpO2 média, %	94,8 ± 2,2 (89-97)
SpO2 mínima, %	86,0 ± 4,9 (84-89)
VEF1 pós-BD, % do previsto	70,9 ± 30,9 (12-100)
IL-1β, pg/ml	93,9 ± 41,9 (33-219)
IAH	4,80 ± 2,60 (2,63-7,26)
IAH pediátrico	4,93 ± 2,00 (2-8)
IAH adulto	4,76 ± 2,80 (0,80-11)
S-K, pontos	72,5 ± 12,8 (40-100)
L-M, pontos	15,5 ± 5,0 (3-24)
ESE, pontos	7,6 ± 3,8 (0-16)
Estado nutricional, % de casos
Eutrofia	19
Risco nutricional	6
Desnutrição	9
Diabetes, % de casos	4

IMC: índice de massa corpórea; BD: broncodilatador; IAH: índice de apneia e hipopneia; S-K: sistema de pontuação de Shwachman-Kulczycki; L-M: sistema de pontuação de Lund-Mackay; e ESE: Escala de Sonolência de Epworth. aValores expressos em média ± dp (variação), exceto onde indicado. bValor expresso em mediana (intervalo interquartil).

Foram observadas correlações com significância estatística entre o IAH e a idade e entre o IAH e o estado nutricional (r = 0,379; p = 0,027 e r = −0,347; p = 0,04, respectivamente). As demais correlações estão expressas na Tabela 2.

Tabela 2

Variáveis que se associaram com o índice de apneia e hipopneia na análise multivariada.

Variáveis	r	p
Idade	0,379	0,027*
Estado nutricional	−0,347	0,044*
SpO2	−0,188	0,288
SpO2 média	−0,333	0,054
SpO2 mínima	−0,223	0,205
VEF1 pós-BD	−0,060	0,736
Pontuação no S-K	0,017	0,924
Pontuação no L-M	−0,173	0,336
IL-1β	0,130	0,535
Pontuação na ESE	0,505	0,054

BD: broncodilatador; S-K: sistema de pontuação de Shwachman-Kulczycki; L-M: sistema de pontuação de Lund-Mackay; e ESE: Escala de Sonolência de Epworth. *p < 0,05.

No modelo de regressão linear múltipla, a idade apresentou colinearidade com o VEF1 e foi, portanto, excluída. Embora a SpO2 em ar ambiente não tivesse apresentado valor estatisticamente significativo, optou-se por mantê-la na análise em virtude de sua relevância clínica.

A Tabela 3 apresenta os resultados das três variáveis que foram incluídas na análise multivariada; após o ajuste, o estado nutricional (p = 0,014), a pontuação na ESE (p = 0,006) e a SpO2 em ar ambiente (p = 0,005) permaneceram significativos. O modelo foi capaz de explicar 51% da variância do IAH (r2 = 0,51).

Tabela 3

Regressão linear múltipla.

Variáveis	β	p
Risco nutricional	−0,386	0,014*
SpO2	−0,453	0,005*
Pontuação na ESE	0,429	0,006*

ESE: Escala de Sonolência de Epworth. *p < 0,05.

Discussão

Este estudo obteve um modelo capaz de prever o IAH em pacientes com FC. Três variáveis clínicas de fácil obtenção são úteis para levantar a suspeita de apneia do sono, uma condição que pode agravar o quadro clínico de pacientes com FC.

A amostra foi selecionada no momento da internação para tratamento de rotina. Nas exacerbações da FC, a qualidade do sono é prejudicada. A avaliação dos pacientes em seu melhor estado clínico, no 12º dia de tratamento, aproximadamente, evita a inclusão de casos nos quais a apneia do sono - um risco de longo prazo - é irrelevante diante do risco imediato.

A alta prevalência de SAOS em nossos pacientes pediátricos vai ao encontro dos achados de Amin et al., que compararam pacientes com FC a controles saudáveis.26 Como a polipose nasal é uma das causas da SAOS,10 buscamos, por meio da TC dos seios da face, avaliar os seios paranasais. No entanto, a pontuação obtida por meio do sistema de Lund-Mackay não apresentou correlação com o IAH.

BD: broncodilatador; S-K: sistema de pontuação de Shwachman-Kulczycki; L-M: sistema de pontuação de Lund-Mackay; e ESE: Escala de Sonolência de Epworth. *p &lt; 0,05.

ESE: Escala de Sonolência de Epworth. *p &lt; 0,05.

Os pacientes com SAOS e tosse são propensos a lesões das vias aéreas superiores com dano epitelial e inflamação com infiltração de neutrófilos resultante do ronco e frequentes episódios de obstrução das vias aéreas.27 Isso poderia resultar em aumento dos tecidos moles que circundam a orofaringe, diminuindo o diâmetro das vias aéreas superiores e modificando o padrão da coluna aérea.28 Não observamos, entretanto, correlação entre o IAH e a tosse ou entre o IAH e a IL-1β.

Em nosso estudo, quanto maior foi a SpO2 na vigília e em ar ambiente, menor foi o IAH. Porém, não houve correlação entre o VEF1 e o IAH. Da mesma forma, Ramos et al. não observaram correlação entre transtornos do sono e gravidade da doença pulmonar.7

No estudo de Perin et al.,8 a SpO2 na vigília foi semelhante à encontrada em nosso estudo (95,1% vs. 95,9%). No entanto, a média da SpO2 noturna foi diferente (92,0% vs. 94,8%). Isso provavelmente ocorreu em virtude das características diferentes das amostras (apenas adultos vs. adultos e pacientes pediátricos). No estudo de Perin et al.,8 apenas 2 pacientes (3,9%) preencheram critérios polissonográficos para o diagnóstico de SAOS. Essa discrepância entre os achados se deve provavelmente a diferenças entre os métodos de avaliação.

Os dados relativos ao IAH no presente estudo estão coerente com os encontrados no estudo de Fauroux et al.,29 que avaliaram pacientes adultos e pediátricos com FC. Naquele estudo, o IMC dos adultos foi de 19 ± 2 kg/m2, e o das crianças foi de 17 ± 2 kg/m2; o IAH da amostra geral foi de 4.3 ± 4.0 eventos/h.29 Os adultos em nossa amostra apresentaram IMC de 18,3 ± 2,4 kg/m2 e IAH de 4,7 ± 2,8 eventos/h. Embora os pacientes naquele estudo tenham apresentado um VEF1 inferior ao dos nossos pacientes (41% vs. 70% do previsto), apresentavam um bom estado nutricional. A sonolência, medida pela pontuação na ESE, foi semelhante à observada em nosso estudo (8.6 ± 3.4 vs. 7,6 ± 3,8).29

Em 2008, Gregório et al. avaliaram 38 crianças com suspeita de apneia do sono.30 O IAH por eles descrito foi muito próximo do que encontramos nas crianças do presente estudo (4,7 ± 2,8 vs. 4,9 ± 2,0). A SpO2 basal naquele estudo foi de 98 ± 0,8%, pois portadores de doença pulmonar crônica foram excluídos da amostra.30 No entanto, durante o sono, os pacientes apresentaram SpO2 mínima de 84,3 ± 10,5%.30 Assim, a gravidade da apneia do sono medida pelo IAH neste estudo é coerente com a encontrada em estudos com polissonografia em laboratório.

A obesidade é um fator de risco de SAOS,31 mas a maioria das crianças com FC não é obesa. Em nossa amostra, 56% eram eutróficos, 18% estavam em risco nutricional e 26% estavam desnutridos; quanto mais próximos da eutrofia, maior foi o IAH, o que está de acordo com a literatura.

O presente estudo tem algumas limitações. Primeiro, o delineamento transversal não nos permite determinar relação causal entre as variáveis independentes estudadas e a apneia do sono. Como prova de conceito, e não por indicação terapêutica, uma intervenção com pressão positiva contínua nas vias aéreas permitiria observar prospectivamente se o controle da apneia do sono reverteria as alterações observadas no estado nutricional, na sonolência e na SpO2 em vigília e em ar ambiente. Isso, porém, está fora do escopo do presente estudo. Segundo, os pacientes com FC não foram comparados a um grupo controle. Obter um grupo controle para estudos envolvendo pacientes com FC é um desafio que a maioria dos estudos não consegue superar. Estudos envolvendo pacientes com asma grave podem representar um bom modelo, mas são escassos na literatura. Terceiro, a inclusão de crianças e adultos tornou a amostra pouco homogênea. No entanto, além de permitir o uso da idade nas equações de regressão, nossa amostra tem a vantagem de permitir que se avalie uma gama maior de apresentações clínicas, na medida em que a FC evolui com a idade. Quarto, a avaliação das adenoides e tonsilas, por meio de radiografia de perfil do pescoço e videonasofibroscopia, não foi realizada.

Além das limitações supracitadas, é importante mencionar que a polissonografia portátil não permite a avaliação do sono. Detectar despertares apenas por meio do aumento da FC pode subestimar o IAH.22 Uma queda de 3% na SpO2 é um critério válido para a definição de hipopneia em indivíduos sem pneumopatia. A utilização desse critério em indivíduos com FC pode ter superestimado o número de hipopneias, já que quedas da SpO2 podem ocorrer espontaneamente, em virtude de hipoventilação ou de alterações regionais da relação ventilação/perfusão, sem obstrução parcial da faringe. Não obstante essas limitações, os resultados relativos ao IAH no presente estudo estão de acordo com os de relatos prévios.

Outra limitação do presente estudo é a alta taxa de perdas de polissonografia portáteis. Em nossa experiência com pacientes que buscam diagnóstico de apneia do sono, as perdas são inferiores a 10%; porém, no presente estudo, as perdas foram de 17%. Em crianças, a perda foi de 33%, isto é, 4 de 12 voluntários recrutados. Dentre os adultos, apenas 3 retiraram a cânula, o oxímetro ou ambos por desconforto. Isso sugere que estudos envolvendo polissonografia portátil não são adequados para populações com menos de 12 anos de idade.

O pequeno tamanho da amostra limita o número de variáveis que podem ser usadas em um modelo multivariado. Com 34 casos, o máximo aceitável são três variáveis. Modelos de regressão logística binária, que preveem a presença ou ausência de apneia do sono, poderiam fornecer informações de utilidade imediata. Seria de interesse para os clínicos conhecer a razão de chances relativa a cada um dos achados na suspeita de apneia do sono. Tentamos definir valores críticos com curva ROC e testamos diversos modelos de regressão logística binária. Entretanto, os modelos revelaram-se instáveis, e nenhuma variável independente foi significante. Isso provavelmente se deve à perda de informação que inevitavelmente ocorre quando variáveis continuas são transformadas em binárias (mais ainda com apenas 34 casos).

Em suma, os resultados do presente estudo mostram que, em pacientes com FC, os achados clínicos que mais se associam ao risco de apneia do sono são o estado nutricional, a SpO2 em vigília e em ar ambiente e a sonolência. Esse modelo explica 51% da variância do IAH e oferece aos clínicos a chance de prever casos de pacientes que apresentarão apneia do sono significativa.