Pulmonary involvement in rheumatoid arthritis: evaluation by radiography and spirometry.

OBJECTIVE: To determine whether simple diagnostic methods can yield relevant disease information in patients with rheumatoid arthritis (RA).
METHODS: Patients with RA were randomly selected for inclusion in a cross-sectional study involving clinical evaluation of pulmonary function, including pulse oximetry (determination of SpO2, at rest), chest X-ray, and spirometry.
RESULTS: A total of 246 RA patients underwent complete assessments. Half of the patients in our sample reported a history of smoking. Spirometry was abnormal in 30% of the patients; the chest X-ray was abnormal in 45%; and the SpO2 was abnormal in 13%. Normal chest X-ray, spirometry, and SpO2 were observed simultaneously in only 41% of the RA patients. A history of smoking was associated with abnormal spirometry findings, including evidence of obstructive or restrictive lung disease, and with abnormal chest X-ray findings, as well as with an interstitial pattern on the chest X-ray. Comparing the patients in whom all test results were normal (n = 101) with those in whom abnormal test results were obtained (n = 145), we found a statistically significant difference between the two groups, in terms of age and smoking status. Notably, there were signs of airway disease in nearly half of the patients with minimal or no history of tobacco smoke exposure.
CONCLUSIONS: Pulmonary involvement in RA can be identified through the use of a combination of diagnostic methods that are simple, safe, and inexpensive. Our results lead us to suggest that RA patients with signs of lung involvement should be screened for lung abnormalities, even if presenting with no respiratory symptoms.

Introduction

Rheumatoid arthritis (RA) is a systemic inflammatory disorder with a 0.5-2% prevalence in the general population.1 Depending on the screening method used, up to 50% of patients exhibit pulmonary involvement. Nevertheless, the majority of cases have a subclinical presentation. (2,3) Recent studies have reported high mortality rates in patients with usual interstitial pneumonia, a severe form of interstitial lung disease (ILD).4 It has been proposed that patients with RA should be screened for ILD, through the use of chest X-rays and pulmonary function tests (PFTs).5 However, there is no consensus (mainly from the standpoint of methods or combinations of methods) regarding the appropriate screening of parenchymal lung disease in RA patients. Historically, studies evaluating chest X-rays in RA patients have detected abnormalities in only 1.6-6% of patients,6 8 whereas more recent studies have reported higher frequencies, ranging from 19% to 29%.3 9 The X-ray devices currently available offer better imaging evaluation, because of advanced image analysis tools and newer acquisition techniques, such as digital radiography,10 than do conventional devices.11

Although HRCT of the chest is more sensitive than is chest X-ray, the former detecting 50% of abnormalities,12 13 it is not recommended as a screening tool for pulmonary involvement in patients with RA, because the disease is highly prevalent and lung abnormalities in RA patients are often minimal.5 In a recent study involving 356 patients newly diagnosed with RA, Mori et al. found that only 15% had relevant abnormalities on HRCT scans,14 suggesting that HRCT should not be routinely performed after RA has been diagnosed.

Spirometry is an inexpensive, readily available tool for grading the severity of pulmonary impairment and can be applied on a large scale. Studies employing spirometry have detected abnormalities, mainly obstructive and restrictive patterns, in approximately 30% of patients with RA.1 Although low DLCO is a reliable early marker of pulmonary impairment,15 the diagnostic tool required in order to determine DLCO is not widely available.

We propose that a combination of clinical evaluations, including the use of pulse oximetry, chest X-ray, and spirometry, would provide accessible measurements that yield relevant disease information in patients with RA. Therefore, we performed a cross-sectional screening evaluation of a convenience sample of RA patients, in order to assess the prevalence of signs of lung disease in RA. We also evaluated the correlations among imaging abnormalities, PFT findings, clinical characteristics, SpO2, and smoking.

Study population

Between June 2009 and January 2011, patients with RA undergoing regular follow-up evaluations at the Rheumatoid Arthritis Clinic of the Rheumatology Department of the University of São Paulo School of Medicine Hospital das Clínicas, a tertiary care facility (teaching hospital) in the city of São Paulo, Brazil, were randomly referred for pulmonary evaluation. Patients were referred irrespective of respiratory symptoms or known lung disease. All of the referred patients had been diagnosed with RA on the basis of the criteria established in 1987 by the American College of Rheumatology.16 Patients were excluded if they were unable to perform spirometry maneuvers or did not complete the required tests.

Every referred patient met with the same pulmonologist, who gathered demographic and clinical data (age, gender, time from disease onset, occupational and/or environmental exposures and smoking status). Environmental exposures were defined as the presence of mold, birds, or feather bedding in the home, whereas occupational exposures were defined as the presence of toxic fumes or industrial dust in the work environment. Smoking status was characterized as "never smoker", "former smoker", or "current smoker". Smoking history (in pack-years) was also documented. On the basis of the various smoking-related outcomes,(17,18) tobacco smoke exposure (TSE) was classified as absent, low (< 10 pack-years), or high (≥ 10 pack-years).

The protocol for the research project was approved by the Research Ethics Committee of the Hospital das Clínicas and is in conformity with the guidelines established by the World Medical Association in the Declaration of Helsinki. All participating patients gave written informed consent.

Pulse oximetry

Using a pulse oximeter (Onyx Fingertip Pulse Oximeter, model 9500; Nonin Inc., Plymouth, MN, USA), we measured SpO2 (at rest, on room air) on the same day as the clinical evaluation. On the basis of the SpO2 values, patients were classified as presenting with "normal oxygenation" (SpO2 ≥ 95%), "mild hypoxemia" (SpO2 at 88-94%), or "severe hypoxemia" (SpO2 < 88%), the last being an indication for oxygen therapy.19

Clinical characteristics

Dyspnea was quantified based on the Medical Research Council dyspnea scale.20 This scale comprises five statements that describe nearly the entire range of respiratory disability, from no disability to almost complete incapacity.20 Patients classified as grades 1 or 2 are considered fit, those classified as grade 3 or 4 are considered to have moderate dyspnea, and those classified as grade 5 patients are considered to have severe dyspnea.21 Information on subcutaneous rheumatoid nodules, rheumatoid factor (RF), and antinuclear antibody (ANA) profile, as well as on the current and previous use of disease-modifying antirheumatic drugs and anti-inflammatory drugs, was retrieved by reviewing patient charts. In the statistical analyses, the anticipated potential confounders were subcutaneous rheumatoid nodules and Sjögren's syndrome.

Chest X-rays

Chest X-rays were obtained with a digital radiography system employing a selenium detector. Images were acquired in posteroanterior and lateral views, at maximum inspiration. The chest X-ray images were analyzed independently by a pulmonologist and a radiologist, both of whom had experience in respiratory disorders. Although neither evaluator was blinded to the RA diagnosis, both were blinded to the clinical data. Disagreements were resolved by consensus, when possible. The evaluators assessed the presence of lung abnormalities using the following five-point confidence scale: 1 = definitely normal; 2 = most likely normal; 3 = equivocal; 4 = most likely abnormal; and 5 = definitely abnormal.22 Lungs were considered to be hyperinflated if any 2 of the following 3 criteria were met: diaphragm flattening; hemidiaphragm below the 10th posterior rib; and enlargement of the retrosternal space.23 Lung volume was considered to be diminished if the hemidiaphragm was above the 9th posterior rib.23 Parenchymal abnormalities were defined as the presence of an alveolar pattern; interstitial nodular opacities; interstitial reticular opacities; isolated lung nodule or mass; a likely calcified nodule; multiple nodules; cavitation; opacities from fibrotic scarring; lobar atelectasis; segmental atelectasis; or isolated hyperinflation.23 We also analyzed architectural distortions and signs of heart disease, such as cardiac or left atrial enlargement. The main profiles observed on the chest X-rays were hyperinflation, interstitial patterns, volume loss, and miscellaneous abnormalities (Figure 1). In patients with RA, hyperinflation and interstitial patterns are usually associated with pulmonary involvement caused by the RA itself, whereas volume loss and miscellaneous abnormalities are not.

Figure 1

Chest X-ray patterns: (A) hyperinflation; (B) interstitial, characterized by reticular or nodular opacities, bronchovascular or peripheral interstitial thickening, and architectural distortion; (C) volume loss, characterized by atelectasis or small lung size, without parenchymal abnormalities; and (D) miscellaneous abnormalities, defined as any lung abnormality not described above, such as nodules, masses, consolidation, and cavitation.

Pre- and post-bronchodilator spirometry

We performed pre- and post-bronchodilator spirometry with a KoKo spirometer (PFT; nSpire Health, Longmont, CO, USA), as described elsewhere.24 Predicted (reference) values were based on previous studies of the Brazilian population.25 The classification and grading of the results were based on the American Thoracic Society/European Respiratory Society guidelines26:

obstructive disease-defined as an FEV1/FVC ratio < lower limit of normal (LLN), with an FVC ≥ LLN (patients with an FEV1/FVC ratio < LLN and an FVC < LLN in the pre-bronchodilator tests but with normalization of FVC after reversibility testing also being included in this category)

possible restrictive disease-defined as an FEV1/FVC ratio ≥ LLN, with an FVC < LLN and no post-bronchodilator normalization of FVC

mixed disease-defined as an FEV1/FVC ratio < LLN, with an FVC < LLN, post-bronchodilator FVC < LLN and no bronchodilator reversibility

unclassified disease-defined as all other patterns

Statistical analysis

Continuous data are expressed as means or medians, with the observed ranges. Categorical data are expressed as percentages. Inter-rater agreement on the chest X-ray scores was assessed with the kappa statistic. Subgroup comparison was performed with an unpaired t-test for continuous variables with normal distribution or with the Wilcoxon rank-sum test when the assumption of normality was not met. We used the chi-square test (χ2 statistic) to examine independence between categorical variables, and we calculated the relative risk (RR), with its corresponding 95% confidence interval. Adjusted estimates were calculated with ANOVA. All reported values are two-sided and have not been adjusted for multiple comparisons. The Pearson product-moment correlation coefficient was used in order to measure the strength of the associations between parametric continuous variables. The level of statistical significance was set at p < 0.05. All statistical analyses were performed using OpenEpi (Open Source Epidemiologic Statistics for Public Health, Atlanta, GA, USA; http://www.openepi.com) and Stata, version 13 (StataCorp LP, College Station, TX, USA).

Patient characteristics

Of the 975 patients actively being followed at the Rheumatoid Arthritis Clinic during the study period, 288 were submitted to initial evaluations. Of those 288 patients, 246 (86%) underwent complete assessments and were included in the final analysis. As can be seen in Table 1, the mean age was 56 ± 10 years, and 85% of the patients were female. The mean disease duration was 16 years. Eight patients (3.2%) had a history of pulmonary tuberculosis. Slightly more than half of the population reported smoking (48.8% were never smokers), and 14.1% reported high TSE. At enrollment in the study, 17.3% of the patients were current smokers (4% with low TSE and 13.3% with high TSE) and 33.7% were former smokers (12.6% with low TSE and 20.9% with high TSE). Of the 246 patients evaluated, 180 (73%) were RF-positive. Data related to ANAs were available for 172 patients, 85 (49.4%) of whom were ANA-positive. Although SpO2 was normal in the majority (86.6%) of the patients, mild hypoxemia was observed in 12.6% and severe hypoxemia (being an indication for oxygen therapy) was observed in 0.8%. On the basis of the Medical Research Council dyspnea scale score, most of the patients (82.1%) were categorized as fit.

Table 1

Comparison between rheumatoid arthritis patients with and without abnormalities on screening tests for lung abnormalities, adjusted for confounders (rheumatoid nodules and Sjögren's syndrome).a

Characteristic	No abnormalities	Any abnormalityb	p
	(n = 101)	(n = 145)
Female	89 (88)	120 (82.8)	0.007
Age, years	54.3 ± 10.4	58.0 ± 10.6	0.013
RF-positive	73 (72.3)	107 (73.8)	0.002
Disease duration, years	16.9 ± 10.7	16.2 ± 10.2	0.07
Smoking status
Ever	38 (37.6)	88 (60.7)	< 0.0001
Current	10 (9.9)	33 (22.8)	0.0005
Former	28 (27.7)	55 (37.9)	0.086
Exposures
Mold	23 (22.8)	31 (21.4)	0.66
Birds	18 (17.8)	23 (15.9)	0.88
Feather pillow	12 (11.9)	16 (11.0)	0.80
Occupational	8 (7.9)	21 (14.5)	0.34
Drugs
Methotrexate	88 (87.1)	138 (95.2)	0.11
Chloroquine	83 (82.2)	110 (75.9)	0.35
Leflunomide	67 (66.3)	104 (71.7)	0.18
Sulfasalazine	48 (47.5)	63 (43.4)	0.47
Azathioprine	21 (20.8)	36 (24.8)	0.046
Biologic	37 (36.6)	34 (23.4)	0.18
MRC dyspnea scale category
Fit	85 (84.2)	117 (80.7)	0.24
Moderate dyspnea	16 (15.8)	27 (18.6)	0.23
Severe dyspnea	0	1 (0.7)	0.80

RF: rheumatoid factor; and MRC: Medical Research Council. aValues expressed as n (%) or as mean ± SD. bOn any one of the three diagnostic tests applied (chest X-ray, spirometry, or pulse oximetry).

We stratified the patients by test results: those with normal chest X-ray, spirometry, and pulse oximetry findings (n = 101); and those with abnormalities on any of those tests (n = 145). When we compared those two groups, we found that significant abnormalities were more common in males, elderly patients, RF-positive patients, ever smokers (primarily current smokers), and patients with a history of azathioprine exposure (Table 1). In addition, we drew comparisons between the patients with no or low TSE and those with high TSE (Table 2). In all such comparisons, we adjusted for potential confounders.

Table 2

Comparison between rheumatoid arthritis patients with absent or low tobacco smoke exposure and those with high tobacco smoke exposure, adjusted for confounders (rheumatoid nodules and Sjögren's syndrome).a

Characteristic	Absent or low TSE	High TSE	p
	(n = 161)	(n = 85)
Female	138 (86)	71 (83.5)	0.50
Age, years	54.9 ± 11.2	59.5 ± 9.0	0.006
RF-positive	116 (72.0)	64 (75.3)	0.79
Disease duration, years	16.6 ± 10.3	16.3 ± 10.5
Abnormalities
On spirometry	39 (24.2)	35 (41.2)	0.05
On chest X-rays	59 (36.6)	51 (60.0)	< 0.001
On pulse oximetry	15 (9.3)	18 (21.2)	0.02
Exposures
Mould	34 (21.1)	20 (23.5)	0.39
Birds	29 (18.0)	12 (14.1)	0.56
Feather pillow	16 (9.9)	12 (14.1)	0.40
Occupational	16 (9.9)	13 (15.3)	0.15
Drugs
Methotrexate	145 (90.1)	81 (95.3)	0.11
Chloroquine	130 (80,8)	63 (74.1)	0.35
Leflunomide	114 (70.8)	57 (67.1)	0.26
Sulfasalazine	67 (41.6)	44 (51.8)	0.20
Azathioprine	34 (21.1)	23 (27.1)	0.54
Biologic	48 (29.8)	23 (27.1)	0.71
MRC dyspnea scale category
Fit	138 (85.7)	64 (75.3)	0.03
Moderate dyspnea	23 (14.3)	20 (23.5)	0.06
Severe dyspnea	0	1 (1.2)	-

TSE: tobacco smoke exposure; RF: rheumatoid factor; and MRC: Medical Research Council. aValues expressed as n (%) or as mean ± SD.

Spirometry was normal in 69.9% of the sample (Table 3). We observed obstructive and restrictive patterns in 11%; mixed patterns in 4.9%; and unclassified patterns in 2.8%. Typically, abnormal tests revealed mild severity. The cumulative TSE (pack-years) exhibited a statistically significant, albeit weak, negative correlation with percent-predicted FVC, percent-predicted FEV1, the percent-predicted FEV1/FVC ratio, and the absolute FEV1/FVC ratio (Figure 2).

Table 3

Spirometry characteristics.a

Spirometry findings	(n = 246)
Pattern
Normal	172 (69.9)
Obstructive	28 (11.4)
Restrictive	27 (11.0)
Mixed	12 (4.9)
Unspecified	7 (3)
Bronchodilator responsiveness	24 (9.8)
Abnormalities	74 (30.1)
Severity of abnormalitiesb
Mild	57 (77.0)
Moderate	15 (20.3)
Severe	2 (2.7)

Values expressed as n (%). bn = 74.

Figure 2

Correlations between smoking history and spirometry parameters, showing that pack-years of smoking correlated negatively with percent-predicted FVC (A), percent-predicted FEV1 (B), the percent-predicted FEV1/FVC ratio (D), and the absolute FEV1/FVC ratio (C).

Chest X-rays were normal in 136 (55.3%) of the patients; hyperinflation was present in 61 (24.8%); the interstitial pattern was observed in 36 (14.6%); volume loss was observed in 6 (2.4%); and miscellaneous abnormalities were observed in the remaining 7 (2.8%). The inter-rater agreement was considered moderate (kappa = 0.4).

Combined methods

Only 41% of the patients had normal chest X-rays, normal spirometry findings, and normal SpO2 (Table 4). In 43.9% of the patients, chest X-rays and spirometry findings were normal. Abnormalities on chest X-rays alone were more common than were abnormalities on spirometry alone (26% vs. 11.4%). Because of parenchymal lesions or hyperinflation, 30% of the chest X-rays were classified as "definitely abnormal". Of the 61 patients with hyperinflation seen on the chest X-ray, 38 (62.3%) had normal spirometry findings, whereas spirometry showed an obstructive pattern in 16 (26.2%), a mixed pattern in 5 (8.2%), and a restrictive pattern in only 2 (3.3%). Among the 36 patients whose chest X-ray showed an interstitial pattern, the spirometry findings were normal in 18 (50.0%), showed a restrictive pattern in 11 (30.6%), showed a mixed pattern in 3 (8.3%), and showed an obstructive pattern in 2 (5.6%).

Table 4

Combined screening methods.a

Patient status	(N = 246)
Normal chest X-ray and normal spirometry	108 (42.2)
Abnormal chest X-ray and normal spirometry	64 (27.2)
Normal chest X-ray and abnormal spirometry	28 (11.4)
Abnormal chest X-ray and abnormal spirometry	46 (18.7)
Hyperinflation on chest X-ray	61 (24.8)
Normal spirometry findingsb	38 (62.3)
Obstructive pattern on spirometryb	16 (26.2)
Restrictive pattern on spirometryb	2 (3.3)
Interstitial pattern on chest X-ray	36 (14.6)
Normal spirometry findingsc	18 (50.0)
Restrictive pattern on spirometryc	11 (30.6)
Obstructive pattern on spirometryc	2 (5.6)
Any abnormalityd	145 (58.9)

Values expressed as n (%). bn = 61. cn = 36. dOn any one of the three diagnostic tests applied (chest X-ray, spirometry, or pulse oximetry).

When we analyzed dyspnea, we identified an association between a moderate to high level of dyspnea and a low SpO2 (p = 0.002; RR = 2.42; 95% CI: 1.39-4.20). However, we did not find dyspnea to be associated with abnormal findings on chest X-rays or spirometry.

High TSE showed significant positive associations with an obstructive pattern on spirometry (p = 0.02; RR = 2.18; 95% CI: 1.09-4.38), with a restrictive pattern on spirometry (p = 0.045; RR = 2.04; 95% CI: 1.005-4.139) and with abnormal spirometry findings in general (p = 0.006; RR = 1.70; 95% CI: 1.17-2.46). Nevertheless, 46.4% of the patients with obstructive spirometry patterns reported no or low TSE. High TSE was also positively associated with an interstitial pattern on chest X-rays (p = 0.01; RR = 2.12, 95% CI: 1.16-3.85) and with abnormal chest X-ray findings in general (p = 0.0005; RR = 1.63, 95% CI: 1.25-2.14). Although we identified no significant association between high TSE and hyperinflation seen on chest X-rays, 55.7% of the patients whose chest X-rays showed hyperinflation reported no or low TSE.

Discussion

We found that spirometry and chest X-rays frequently detected lung abnormalities in patients with RA, indicating that, given their feasibility and availability, these inexpensive screening tools should be incorporated into our practice as routine tests for RA patients. The combined analysis with the three diagnostic tools evaluated (chest X-ray, spirometry, and pulse oximetry) revealed abnormalities in 59% of the patients in our sample, suggesting that pulmonary involvement is prevalent and easily diagnosed in RA patients treated at a tertiary care hospital. Morrison et al. used chest X-rays and PFTs to evaluate 104 RA patients and reported abnormalities in 53.8%, mostly pleural disease (in 30%) and tuberculosis (in 44%).9 When patients with a smoking history or concomitant lung disease were excluded, the authors found abnormalities in 19.2% of the patients.

Cortet et al. compared PFTs and HRCT in screening for pulmonary involvement in 68 consecutive patients with RA.1 With spirometry, the authors detected lung abnormalities in 32% of the patients, observing obstructive patterns in 20% and a restrictive pattern in 12%. Using HRCT, the same authors detected lung abnormalities in 80.9% of the patients: bronchiectasis, in 30.5%; pulmonary nodules, in 28%; air trapping, in 25%; ground glass attenuation, in 17.1%; honeycombing, in 2.9%; and pleural effusion, in 1.5%. In our study, we observed abnormalities by spirometry in 30% of the patients (obstructive pattern in 11.4% and restrictive pattern in 11%), similar to the 32% reported in the Cortet et al. study.1 We also noted that lung abnormalities on chest X-rays were common (present in 45% of the patients), including hyperinflation (in 25%) and an interstitial pattern (in 15%). The differences in the frequencies observed on chest X-rays and those detected by HRCT might be attributed to the better sensitivity of HRCT in comparison with chest X-ray. A recent study conducted in Brazil reported HRCT lung abnormalities in 55% of 71 RA patients and found no correlation between lung disease and dyspnea,27 a result that is consistent with our findings and with those in the literature. Doyle et al. recently published slightly different results for RA patients who had been submitted to HRCT for respiratory symptom evaluation or cancer screening.28 Those authors observed statistically significant differences between patients with and without interstitial lung abnormalities, in terms of age, dyspnea, smoking, and spirometry findings. The significant difference in dyspnea might be explained by the inclusion criteria used by the authors. For example, HRCT of the chest was used only in patients in whom it was clinically indicated, which effectively excluded patients with asymptomatic ILD, thereby introducing a selection bias.

Our finding that dyspnea did not correlate with the abnormalities seen on spirometry or chest X-rays could be explained by subclinical abnormalities, given that most of the abnormalities seen on spirometry were mild and the prevalence of normal spirometry was high even when chest X-ray was abnormal. Another possibility is that patients with RA might be physically limited by the osteoarticular involvement. Our findings are consistent with those of a recent study by Mohd Noor et al.,29 who reported that, although 92% of the 63 RA patients evaluated exhibited no dyspnea, 95% and 71% of those patients, respectively, showed lung abnormalities on PFTs and HRCT. Therefore, in patients with RA, it is not advisable to wait until symptoms develop to perform the pulmonary evaluation.

Various risk factors have been associated with pulmonary involvement in RA, including male gender, advanced age, smoking, RF positivity, ANA positivity, and previous exposure to penicillamine or gold salts.7 28 30 31 In the present study, after adjusting for potential confounders, we found that the risk of pulmonary involvement in RA was higher in males, elderly patients, patients with a history of TSE (primarily current smoking), RF-positive patients, and patients with a history of exposure to azathioprine. These findings are consistent with those in the literature. It is possible that advanced patient age and longstanding TSE act synergistically to promote lung damage in patients with RA. It remains unclear whether disease duration is a risk factor for pulmonary involvement in RA.(27,30) In our study, there was no statistically significant between-group difference for disease duration. Azathioprine exposure has not previously been associated with pulmonary involvement in RA, and azathioprine is frequently prescribed to ILD patients in Brazil. Therefore, we believe that our finding (that azathioprine exposure increases the risk of pulmonary involvement in RA) represents a spurious association.

Other studies of patients with RA have demonstrated an association between smoking and airway disease,14 as well as between smoking and ILD.15 In the present study, we found a (weakly) significant negative correlation between TSE (pack-years) and pulmonary function, suggesting that smoking does in fact play a role in RA-associated lung disease. We also observed an association between high TSE and abnormalities on chest X-rays, although we found no association between high TSE and hyperinflation seen on chest X-rays. The majority of cases in which there was such hyperinflation were in never smokers or light smokers, as were approximately half of the cases in which spirometry showed an obstructive pattern. These results indicate that airway disease is common among RA patients and is not critically associated with TSE. Nevertheless, it is clear that TSE plays an important role in enhancing lung damage in RA. In our sample of RA patients, those with high TSE more often showed abnormalities on spirometry, chest X-rays, and pulse oximetry, and there was a negative correlation between TSE and pulmonary function parameters, as shown in Figure 2.

When analyzing post-bronchodilator spirometry findings, we observed that the group of patients who exhibited a positive response was not homogeneous, in terms of the diagnosis. In 11 patients, spirometry showed an obstructive pattern: 2 had asthma; 5 were suspected of having COPD; 3 had RA-associated lung disease; and 1 declined further evaluation. In 5 patients, spirometry showed a mixed pattern: 2 had hyperinflation and were suspected of having COPD; 1 had bronchiolitis; 1 had a history of pulmonary tuberculosis; and 1 had possible COPD and respiratory bronchiolitis-associated ILD. Eight patients had bronchial hyperresponsiveness. As can be seen, post-bronchodilator spirometry did not improve the differential diagnosis.

In the present study, most of the patients whose chest X-rays showed abnormalities exhibited normal spirometry findings. There are two possible explanations for that: the fact that mild lung involvement is common in patients with RA, as evidenced by the relative infrequency of hypoxemia in such patients; and the fact that some RA patients have airway and parenchymal lung disease, which could lead to normal spirometry findings. The latter might explain why spirometry findings can be normal in patients showing hyperinflation on chest X-rays, because mild interstitial abnormalities are not expected to be diagnosed by chest X-ray. We expected an obstructive pattern on spirometry to be uncommon among patients whose chest X-ray showed an interstitial pattern, just as we expected a restrictive pattern on spirometry to be an uncommon finding in patients whose chest X-ray showed hyperinflation.

Another interesting finding of the present study is that the prevalence of abnormalities on chest X-rays was 45%, which is much higher than the 1.6-6% previously described.(6-8) This might be attributed to a number of factors: selection bias, because our patients were invited by a physician to undergo lung screening; in our study, some chest X-rays might have been obtained at less than maximum inspiration; our method of chest X-ray evaluation, analyzing hyperinflation and categorizing the findings as "equivocal", "most likely abnormal", or "definitely abnormal", differed from that employed in other studies; and the possibly superior diagnostic performance of digital X-ray systems,22 which might provide better visualization of peripheral lung structures than do conventional X-ray systems.11 We believe that the two last factors represent the most likely explanations for the relatively high prevalence of abnormalities on chest X-rays in our study, given that the prevalence of abnormalities on spirometry was similar between our study and previous studies(12,32) and that the proportion of chest X-rays classified as "definitely abnormal" in our study (30%) is in fact consistent with the findings of more recent studies evaluating chest X-rays in RA patients.(3,9) Even if we excluded the volume loss pattern (caused by insufficient inspiration), our abnormality frequency would be 42.3%, well above what is expected. Zrour et al. evaluated chest X-rays in 75 RA patients and observed abnormalities in 29.3%.3 Given that we identified parenchymal abnormalities in 17.4% of our patients and lung volume abnormalities in 27.2%, we believe that the discrepancy between our findings and those of the authors cited above is attributable to the fact that we included hyperinflation in our analysis of the chest X-ray findings, as was not done in the Zrour et al. study.3 In the present study, inter-rater agreement was considered moderate, which was not entirely unexpected, because inter-rater differences in the classification of radiographs has long been known to be an inherent source of variation.33

Our study has some limitations. First, this cross-sectional study was based on a sample of patients treated at the rheumatology clinic of a tertiary care referral center. Therefore, it is likely that the patients recruited constituted a population with more advanced or difficult-to-treat disease, which could represent a selection bias. In addition, we did not evaluate the prevalence of crackles, although their importance as a marker for RA-associated ILD has previously been evaluated. 15 Furthermore, because we aimed to perform simple, objective, unbiased measurements, we did not perform echocardiograms. Therefore, chronic heart failure could have been misidentified as ILD. Moreover, because abnormalities were not evaluated by chest HRCT, our study might have underestimated the frequency of pulmonary involvement in RA patients, although our aim was to assess how simple diagnostic tests would perform in patients with RA. Finally, only 29.5% of the patients included in the initial evaluation were undergoing regular follow-up. However, because the invitation to participate in the study was random, we believe that our patient sample is representative of the target population.

In conclusion, RA is a common systemic inflammatory disorder and RA-associated lung disease is common. Studies have shown that pulmonary involvement is present in up to 50% of all patients with RA,(2,3) and the prevalence of RA in Brazil is 1%.34 This theoretical pulmonary involvement in up to 0.25-0.5% of the population likely consists of insignificant or mild abnormalities in the majority of patients. Given these observations, routine screening by HRCT scan and PFTs is not recommended,5 because the number of patients requiring such screening would be tremendous, making this strategy unfeasible. However, RA-associated pulmonary involvement is a source of substantial morbidity and mortality for affected patients,5 and disease progression has been described in approximately 60% of cases,15 which necessitates the implementation of an appropriate screening strategy.

We believe that asymptomatic patients with signs of lung involvement should undergo further investigation with HRCT and PFTs, including the measurement of DLCO and static lung volumes. Nevertheless, it is important to note that radiographic and PFT abnormalities might not lead to progressive disease in all cases.35

Introdução

A artrite reumatoide (AR) é um distúrbio inflamatório sistêmico com prevalência de 0,5% a 2% na população geral.1 Dependendo do método de triagem utilizado, até 50% dos pacientes apresentam comprometimento pulmonar. Entretanto, a maioria dos casos tem uma apresentação subclínica.(2,3) Estudos recentes relataram altas taxas de mortalidade em pacientes com pneumonia intersticial usual, uma forma grave de doença pulmonar intersticial (DPI).4 Foi proposto que pacientes com AR devem ser triados para DPI, mediante o uso de radiografias de tórax e testes de função pulmonar (TFP). 5 Porém, não há consenso (principalmente do ponto de vista de métodos ou combinações de métodos) em relação à triagem adequada para doença pulmonar parenquimatosa em pacientes com AR. Historicamente, estudos avaliando radiografias de tórax em pacientes com AR detectaram anormalidades em apenas 1,6-6% dos pacientes,(6-8) enquanto estudos mais recentes relataram frequências maiores, variando de 19% a 29%.(3,9) Os aparelhos de radiografia atualmente disponíveis oferecem melhor avaliação por imagem, em razão de ferramentas avançadas de análise de imagem e técnicas de aquisição mais recentes, tais como radiografia digital,10 do que os aparelhos convencionais.11

Embora a TCAR de tórax seja mais sensível do que a radiografia de tórax, aquela detectando 50% das anormalidades,(12,13) ela não é recomendada como ferramenta de triagem para comprometimento pulmonar em pacientes com AR, pois a doença é altamente prevalente e as anormalidades pulmonares em pacientes com AR são muitas vezes mínimas.5 Em um estudo recente envolvendo 356 pacientes recém-diagnosticados com AR, Mori et al. constataram que apenas 15% apresentavam anormalidades relevantes na TCAR,14 sugerindo que a TCAR não deve ser realizada rotineiramente após o diagnóstico de AR.

A espirometria é uma ferramenta barata e prontamente disponível para a graduação da gravidade do comprometimento pulmonar e pode ser aplicada em larga escala. Estudos empregando espirometria detectaram anormalidades, principalmente padrões obstrutivos e restritivos, em aproximadamente 30% dos pacientes com AR.1 Embora uma baixa DLCO seja um marcador precoce e confiável de comprometimento pulmonar,15 a ferramenta diagnóstica necessária para a determinação da DLCO não está amplamente disponível.

Nossa proposta é que uma combinação de avaliações clínicas, incluindo o uso de oximetria de pulso, radiografia de tórax e espirometria, propiciaria medições acessíveis que fornecem informações relevantes sobre doença pulmonar em pacientes com AR. Portanto, realizamos uma avaliação transversal de triagem em uma amostra de conveniência de pacientes com AR a fim de avaliar a prevalência de sinais de doença pulmonar em AR. Avaliamos também as correlações entre anormalidades em exames de imagem, achados de TFP, características clínicas, SpO2 e tabagismo.

População de estudo

Entre junho de 2009 e janeiro de 2011, pacientes com AR que estavam em acompanhamento regular na Clínica de Artrite Reumatoide do Departamento de Reumatologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, uma instituição de nível terciário (hospital-escola) na cidade de São Paulo (SP), foram aleatoriamente encaminhados para avaliação pulmonar. Os pacientes foram encaminhados independentemente da presença de sintomas respiratórios ou de doença pulmonar conhecida. Todos os pacientes encaminhados tinham diagnóstico de AR de acordo com os critérios estabelecidos em 1987 pelo American College of Rheumatology.16 Os pacientes foram excluídos caso não conseguissem realizar as manobras espirométricas ou não completassem os exames necessários.

Cada paciente encaminhado encontrou-se com o mesmo pneumologista, que reuniu dados demográficos e clínicos (idade, sexo, tempo de início da doença, exposições ocupacionais ou ambientais, e tabagismo). As exposições ambientais foram definidas como presença de mofo, pássaros ou travesseiros/edredons/colchões de penas na residência, enquanto as exposições ocupacionais foram definidas como presença de fumos tóxicos ou poeira industrial no ambiente de trabalho. O tabagismo foi categorizado em "nunca fumante", "ex-fumante" e "fumante atual". A carga tabágica (em maços-ano) também foi documentada. Com base nos diversos resultados relacionados ao tabagismo,(17,18) a exposição à fumaça do tabaco (EFT) foi classificada como ausente, baixa (< 10 maços-ano) ou alta (≥ 10 maços-ano).

O protocolo do projeto de pesquisa foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital das Clínicas e está em conformidade com as diretrizes estabelecidas pela World Medical Association na Declaração de Helsinki. Todos os participantes assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido.

Oximetria de pulso

Utilizando-se um oxímetro de pulso (Onyx Fingertip Pulse Oximeter, modelo 9500; Nonin Inc., Plymouth, MN, EUA), a SpO2 (em repouso, em ar ambiente) foi medida no mesmo dia da avaliação clínica. Com base nos valores da SpO2, os pacientes foram classificados como apresentando "oxigenação normal" (SpO2 ≥ 95%), "hipoxemia leve" (SpO2 entre 88% e 94%) ou "hipoxemia grave" (SpO2 < 88%), sendo esta última uma indicação para oxigenoterapia.19

Características clínicas

A dispneia foi quantificada com base na escala de dispneia do Medical Research Council.20 Essa escala é composta por cinco afirmações que descrevem quase toda a gama de deficiência respiratória, indo de nenhuma deficiência a incapacidade total.20 Os pacientes classificados como grau 1 ou 2 são considerados em forma, aqueles classificados como grau 3 ou 4 são considerados portadores de dispneia moderada, e aqueles classificados como grau 5 são considerados portadores de dispneia grave.21 As informações sobre nódulos reumatoides subcutâneos, fator reumatoide (FR) e perfil de anticorpos antinucleares (AAN), bem como sobre uso atual e pregresso de drogas antirreumáticas modificadoras de doença e drogas anti-inflamatórias, foram obtidas por meio da revisão dos prontuários. Nas análises estatísticas, os potenciais fatores de confusão previstos foram nódulos reumatoides subcutâneos e síndrome de Sjögren.

Radiografias de tórax

As radiografias de tórax foram realizadas com um sistema de radiografia digital via detector de selênio. As imagens foram adquiridas nas incidências posteroanterior e lateral, em inspiração máxima. As imagens radiográficas de tórax foram analisadas de forma independente por um pneumologista e um radiologista, ambos com experiência em distúrbios respiratórios. Embora nenhum dos avaliadores estivesse cegado para o diagnóstico de AR, ambos estavam cegados para os dados clínicos. As discordâncias foram resolvidas por consenso, quando possível. Os avaliadores analisaram a presença de anormalidades pulmonares utilizando a seguinte escala de confiança de cinco pontos: 1 = definitivamente normal; 2 = mais provavelmente normal; 3 = ambíguo; 4 = mais provavelmente anormal; e 5 = definitivamente anormal.22 Os pulmões foram considerados hiperinsuflados caso 2 dos 3 seguintes critérios fossem satisfeitos: retificação do diafragma, hemidiafragma abaixo do 10º arco costal posterior e aumento do espaço retroesternal. 23 O volume pulmonar foi considerado diminuído caso o hemidiafragma estivesse acima do 9º arco costal posterior.23Anormalidades parenquimatosas foram definidas como presença de padrão alveolar; opacidades intersticiais nodulares; opacidades intersticiais reticulares; nódulo ou massa pulmonar isolada; provável nódulo calcificado; nódulos múltiplos; cavitação; opacidades resultantes de cicatriz fibrótica; atelectasia lobar; atelectasia segmentar; ou hiperinsuflação isolada.23 Também foram analisadas distorções arquiteturais e sinais de cardiopatia, tais como aumento do coração ou do átrio esquerdo. Os principais perfis observados nas radiografias de tórax foram hiperinsuflação, padrões intersticiais, perda de volume e anormalidades diversas (Figura 1). Em pacientes com AR, hiperinsuflação e padrões intersticiais são geralmente associados a comprometimento pulmonar causado pela própria AR, enquanto perda de volume e anormalidades diversas não o são.

Figura 1

Padrões da radiografia de tórax: (A) hiperinsuflação; (B) intersticial, caracterizado por opacidades reticulares ou nodulares, espessamento do interstício broncovascular ou periférico e distorção arquitetural; (C) perda de volume, caracterizada por atelectasia ou tamanho pulmonar pequeno, sem anormalidades parenquimatosas; e (D) anormalidades diversas, definidas como qualquer anormalidade pulmonar não descrita acima, tais como nódulos, massas, consolidação e cavitação.

Espirometria pré- e pós-broncodilatador

A espirometria pré- e pós-broncodilatador foi realizada com um espirômetro Koko (PFT; nSpire Health, Longmont, CO, EUA), conforme descrito anteriormente.24 Os valores (de referência) previstos foram baseados em estudos anteriores na população brasileira.25 A classificação e a graduação dos resultados foram baseadas nas diretrizes da American Thoracic Society/European Respiratory Society26:

doença obstrutiva - definida como relação VEF1/CVF < o limite inferior de normalidade (LIN), com CVF ≥ LIN (sendo que pacientes com relação VEF1/CVF < LIN e CVF < LIN nos testes pré-broncodilatador mas com normalização da CVF após o teste de reversibilidade também foram incluídos nesta categoria)

possível doença restritiva - definida como relação VEF1/CVF ≥ LIN, com CVF < LIN e sem normalização pós-broncodilatador da CVF

doença mista - definida como relação VEF1/CVF < LIN, com CVF < LIN, CVF pós-broncodilatador < LIN e sem reversibilidade ao broncodilatador

doença não classificada - definida como todos os outros padrões

Análise estatística

Os dados contínuos foram expressos em médias ou medianas, com os intervalos observados. Os dados categóricos foram expressos em porcentagens. A concordância interobservador relativa aos escores das radiografias de tórax foi avaliada utilizando-se a estatística kappa. A comparação de subgrupos foi realizada utilizando-se teste não pareado para variáveis contínuas com distribuição normal ou utilizando-se o teste rank-sum de Wilcoxon quando a suposição de normalidade não foi atendida. Utilizou-se o teste do qui-quadrado (estatística χ2) para avaliar a independência entre variáveis categóricas, e foi calculado o risco relativo (RR), com seu correspondente intervalo de confiança de 95%. As estimativas ajustadas foram calculadas utilizando-se ANOVA. Todos os valores relatados são two-sided e não foram ajustados para comparações múltiplas. Utilizou-se o coeficiente de correlação produto-momento de Pearson para medir a força das associações entre as variáveis contínuas paramétricas. O nível de significância estatística adotado foi de p < 0,05. Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando-se OpenEpi (Open Source Epidemiologic Statistics for Public Health, Atlanta, GA, EUA; http://www.openepi.com) e Stata, versão 13 (StataCorp LP, College Station, TX, EUA).

Características dos pacientes

Dos 975 pacientes em acompanhamento ativo no Ambulatório de Artrite Reumatoide durante o período de estudo, 288 foram submetidos a avaliações iniciais. Desses 288 pacientes, 246 (86%) passaram por avaliações completas e foram incluídos na análise final. Como se pode observar na Tabela 1, a média de idade foi de 56 ± 10 anos, e 85% dos pacientes eram do sexo feminino. O tempo médio de doença foi de 16 anos. Oito pacientes (3,2%) apresentavam história de tuberculose pulmonar. Pouco mais da metade da população relatou fumar (48,8% eram nunca fumantes), e 14,1% relataram alta EFT. No momento da inclusão no estudo, 17,3% dos pacientes eram fumantes atuais (4% com baixa EFT e 13,3% com alta EFT) e 33,7% eram ex-fumantes (12,6% com baixa EFT e 20,9% com alta EFT). Dos 246 pacientes avaliados, 180 (73%) eram positivos para FR. Os dados relativos aos AAN estavam disponíveis para 172 pacientes, 85 (49,4%) dos quais eram positivos para AAN. Embora a SpO2 tenha sido normal na maioria (86,6%) dos pacientes, observaram-se hipoxemia leve em 12,6% e hipoxemia grave (que é indicação de oxigenoterapia) em 0,8%. Com base no escore da escala de dispneia do Medical Research Council, a maioria dos pacientes (82,1%) foi considerada em forma.

Tabela 1

Comparação entre portadores de artrite reumatoide com e sem anormalidades em exames de triagem para anormalidades pulmonares, ajustada para fatores de confusão (nódulos reumatoides e síndrome de Sjögren).a

Características	Sem anormalidades	Qualquer anormalidadeb	p
	(n = 101)	(n = 145)
Sexo feminino	89 (88)	120 (82,8)	0,007
Idade, anos	54,3 ± 10,4	58,0 ± 10,6	0,013
Positivo para FR	73 (72,3)	107 (73,8)	0,002
Tempo de doença, anos	16,9 ± 10,7	16,2 ± 10,2	0,07
Tabagismo
Alguma vez na vida	38 (37,6)	88 (60,7)	< 0,0001
Atual	10 (9,9)	33 (22,8)	0,0005
Ex-fumante	28 (27,7)	55 (37,9)	0,086
Exposições
Mofo	23 (22,8)	31 (21,4)	0,66
Pássaros	18 (17,8)	23 (15,9)	0,88
Travesseiro de penas	12 (11,9)	16 (11,0)	0,80
Ocupacional	8 (7,9)	21 (14,5)	0,34
Drogas
Metotrexato	88 (87,1)	138 (95,2)	0,11
Cloroquina	83 (82,2)	110 (75,9)	0,35
Leflunomida	67 (66,3)	104 (71,7)	0,18
Sulfassalazina	48 (47,5)	63 (43,4)	0,47
Azatioprina	21 (20,8)	36 (24,8)	0,046
Biológicos	37 (36,6)	34 (23,4)	0,18
Categoria da escala de dispneia do MRC
Em forma	85 (84,2)	117 (80,7)	0,24
Dispneia moderada	16 (15,8)	27 (18,6)	0,23
Dispneia grave	0	1 (0,7)	0,80

FR: fator reumatoide; e MRC: Medical Research Council. aValores expressos em n (%) ou em média ± dp. Em qualquer um dos três exames diagnósticos aplicados (radiografia de tórax, espirometria ou oximetria de pulso).

Os pacientes foram estratificados de acordo com os resultados dos exames: aqueles com resultados normais em radiografia de tórax, espirometria e SpO2 (n = 101); e aqueles com anormalidades em qualquer um desses testes (n = 145). Ao compararmos esses dois grupos, constatamos que anormalidades significativas foram mais comuns no sexo masculino, nos pacientes idosos, nos pacientes positivos para FR, nos fumantes alguma vez na vida (principalmente nos fumantes atuais) e nos pacientes com história de exposição à azatioprina (Tabela 1). Além disso, foram comparados pacientes com baixa ou nenhuma EFT e aqueles com alta EFT (Tabela 2). Em todas essas comparações, houve ajuste para potenciais fatores de confusão.

Tabela 2

Comparação entre portadores de artrite reumatoide com baixa ou nenhuma exposição à fumaça do tabaco e aqueles com alta exposição à fumaça do tabaco, ajustada para fatores de confusão (nódulos reumatoides e síndrome de Sjögren).a

Característica	Baixa ou nenhuma EFT	Alta EFT	p
	(n = 161)	(n = 85)
Sexo feminino	138 (86)	71 (83,5)	0,50
Idade, anos	54,9 ± 11,2	59,5 ± 9,0	0,006
Positivo para FR	116 (72,0)	64 (75,3)	0,79
Tempo de doença, anos	16,6 ± 10,3	16,3 ± 10,5
Anormalidades
Na espirometria	39 (24,2)	35 (41,2)	0,05
Nas radiografias de tórax	59 (36,6)	51 (60,0)	< 0,001
Na oximetria de pulso	15 (9,3)	18 (21,2)	0,02
Exposições
Mofo	34 (21,1)	20 (23,5)	0,39
Pássaros	29 (18,0)	12 (14,1)	0,56
Travesseiro de penas	16 (9,9)	12 (14,1)	0,40
Ocupacional	16 (9,9)	13 (15,3)	0,15
Drogas
Metotrexato	145 (90,1)	81 (95,3)	0,11
Cloroquina	130 (80,8)	63 (74,1)	0,35
Leflunomida	114 (70,8)	57 (67,1)	0,26
Sulfassalazina	67 (41,6)	44 (51,8)	0,20
Azatioprina	34 (21,1)	23 (27,1)	0,54
Biológicos	48 (29,8)	23 (27,1)	0,71
Categoria da escala de dispneia do MRC
Em forma	138 (85,7)	64 (75,3)	0,03
Dispneia moderada	23 (14,3)	20 (23,5)	0,06
Dispneia grave	0	1 (1,2)	-

EFT: exposição à fumaça do tabaco; FR: fator reumatoide; e MRC: Medical Research Council. aValores expressos em n (%) ou em média ± dp.

A espirometria foi normal em 69,9% da amostra (Tabela 3). Foram observados padrões obstrutivos e restritivos em 11%, padrões mistos em 4,9% e padrões não classificados em 2,8%. Tipicamente, os testes anormais revelaram gravidade leve. A EFT cumulativa (maços-ano) apresentou correlação negativa e estatisticamente significativa, embora fraca, com CVF em porcentagem do previsto, VEF1 em porcentagem do previsto, relação VEF1/CVF em porcentagem do previsto e relação VEF1/CVF em valores absolutos (Figura 2).

Tabela 3

Características espirométricas.a

Achados espirométricos	(n = 246)
Padrão
Normal	172 (69,9)
Obstrutivo	28 (11,4)
Restritivo	27 (11,0)
Misto	12 (4,9)
Não especificado	7 (3)
Responsividade ao broncodilatador	24 (9,8)
Anormalidades	74 (30,1)
Gravidade das anormalidadesb
Leve	57 (77,0)
Moderada	15 (20,3)
Grave	2 (2,7)

Valores expressos em n (%). bn = 74.

Figura 2

Correlações entre carga tabágica e parâmetros espirométricos, mostrando que a quantidade maços-ano de tabagismo correlacionou-se negativamente com CVF em porcentagem do previsto (A), VEF1 em porcentagem do previsto (B), relação VEF1/CVF em porcentagem do previsto (D) e relação VEF1/CVF em valores absolutos (C).

As radiografias de tórax foram normais em 136 (55,3%) dos pacientes; hiperinsuflação esteve presente em 61 (24,8%); padrão intersticial foi observado em 36 (14,6%); perda de volume, em 6 (2,4%); e anormalidades diversas, nos 7 (2,8%) restantes. A concordância interobservador foi considerada moderada (kappa = 0,4).

Métodos combinados

Apenas 41% dos pacientes apresentaram radiografias de tórax normais, achados espirométricos normais e SpO2 normal (Tabela 4). Em 43,9% dos pacientes, as radiografias de tórax e os achados espirométricos foram normais. Anormalidades apenas nas radiografias de tórax foram mais comuns do que anormalidades apenas na espirometria (26% vs. 11,4%). Em razão de lesões parenquimatosas ou hiperinsuflação, 30% das radiografias de tórax foram classificadas como "definitivamente anormais". Dos 61 pacientes com hiperinsuflação observada na radiografia de tórax, 38 (62,3%) apresentaram achados espirométricos normais, enquanto a espirometria mostrou padrão obstrutivo em 16 (26,2%), padrão misto em 5 (8,2%) e padrão restritivo em apenas 2 (3,3%). Entre os 36 pacientes cujas radiografias de tórax mostraram padrão intersticial, os achados espirométricos foram normais em 18 (50,0%), mostraram padrão restritivo em 11 (30,6%), mostraram padrão misto em 3 (8,3%) e mostraram padrão obstrutivo em 2 (5,6%).

Tabela 4

Métodos de triagem combinados.a

Estado dos pacientes	(N = 246)
Radiografia de tórax normal e espirometria normal	108 (42,2)
Radiografia de tórax anormal e espirometria normal	64 (27,2)
Radiografia de tórax normal e espirometria anormal	28 (11,4)
Radiografia de tórax anormal e espirometria anormal	46 (18,7)
Hiperinsuflação na radiografia de tórax	61 (24,8)
Achados espirométricos normaisb	38 (62,3)
Padrão obstrutivo na espirometriab	16 (26,2)
Padrão restritivo na espirometriab	2 (3,3)
Padrão intersticial na radiografia de tórax	36 (14,6)
Achados espirométricos normaisc	18 (50,0)
Padrão restritivo na espirometriac	11 (30,6)
Padrão obstrutivo na espirometriac	2 (5,6)
Qualquer anormalidaded	145 (58,9)

Valores expressos em n (%). bn = 61. cn = 36. dEm qualquer um dos três exames diagnósticos aplicados (radiografia de tórax, espirometria ou oximetria de pulso).

Ao analisarmos dispneia, identificamos uma associação entre nível moderado a alto de dispneia e SpO2 baixa (p = 0,002; RR = 2,42; IC95%: 1,39-4,20). Porém, a dispneia não mostrou associação com achados anormais em radiografias de tórax ou espirometria.

Alta EFT apresentou associações positivas significativas com padrão obstrutivo na espirometria (p = 0,02; RR = 2,18; IC95%: 1,09-4,38), com padrão restritivo na espirometria (p = 0,045; RR = 2,04; IC95%: 1,005-4,139) e com achados espirométricos anormais em geral (p = 0,006; RR = 1,70; IC95%: 1,17-2,46). Entretanto, 46,4% dos pacientes com padrões espirométricos obstrutivos relataram baixa ou nenhuma EFT. Alta EFT também se associou positivamente com padrão intersticial nas radiografias de tórax (p = 0,01; RR = 2,12, IC95%: 1,16-3,85) e com achados anormais em geral nas radiografias de tórax (p = 0,0005; RR = 1,63, IC95%: 1,25-2,14). Embora nenhuma associação significativa tenha sido identificada entre alta EFT e hiperinsuflação observada nas radiografias de tórax, 55,7% dos pacientes cujas radiografias de tórax mostraram hiperinsuflação relataram baixa ou nenhuma EFT.

Discussão

Constatamos que a espirometria e as radiografias de tórax frequentemente detectaram anormalidades pulmonares em pacientes com AR, indicando que, dada sua viabilidade e disponibilidade, essas ferramentas baratas de triagem devem ser incorporadas à nossa prática como exames de rotina para pacientes com AR. A análise combinada com as três ferramentas diagnósticas avaliadas (radiografia de tórax, espirometria e oximetria de pulso) revelou anormalidades em 59% dos pacientes de nossa amostra, sugerindo que o comprometimento pulmonar é prevalente e facilmente diagnosticado em pacientes com AR tratados em um hospital de nível terciário. Morrison et al. utilizaram radiografias de tórax e TFP para avaliar 104 pacientes com AR e relataram anormalidades em 53,8%, principalmente doença pleural (em 30%) e tuberculose (em 44%).9 Quando os pacientes com história de tabagismo ou com doença pulmonar concomitante foram excluídos, os autores encontraram anormalidades em 19,2% dos pacientes.

Cortet et al. compararam TFP e TCAR na triagem para comprometimento pulmonar em 68 pacientes consecutivos com AR.1 Por meio da espirometria, os autores detectaram anormalidades pulmonares em 32% dos pacientes, observando padrões obstrutivos em 20% e padrão restritivo em 12%. Utilizando TCAR, os mesmos autores detectaram anormalidades pulmonares em 80,9% dos pacientes: bronquiectasia, em 30,5%; nódulos pulmonares, em 28%; aprisionamento aéreo, em 25%; atenuação em vidro fosco, em 17,1%; faveolamento, em 2,9%; e derrame pleural, em 1,5%. Em nosso estudo, observamos anormalidades por meio da espirometria em 30% dos pacientes (padrão obstrutivo em 11,4% e padrão restritivo em 11%), semelhante aos 32% relatados no estudo de Cortet et al.1 Notamos também que anormalidades pulmonares nas radiografias de tórax foram comuns (presentes em 45% dos pacientes), incluindo hiperinsuflação (em 25%) e padrão intersticial (em 15%). As diferenças entre as frequências observadas nas radiografias de tórax e as detectadas por TCAR podem ser atribuídas à melhor sensibilidade da TCAR em comparação à radiografia de tórax. Um estudo recente realizado no Brasil relatou anormalidades pulmonares na TCAR em 55% dos 71 pacientes com AR e não encontrou nenhuma correlação entre doença pulmonar e dispneia,27 resultado que é compatível com nossos achados e com os da literatura. Doyle et al. recentemente publicaram resultados um pouco diferentes para pacientes com AR que tinham sido submetidos a TCAR para avaliação de sintomas respiratórios ou triagem de câncer.28 Esses autores observaram diferenças estatisticamente significativas entre pacientes com e sem anormalidades pulmonares intersticiais, em relação a idade, dispneia, tabagismo e achados espirométricos. A diferença significativa em dispneia pode ser explicada pelos critérios de inclusão utilizados pelos autores. Por exemplo, a TCAR de tórax foi utilizada apenas em pacientes em que havia indicação clínica para sua realização, o que efetivamente excluiu pacientes com DPI assintomática, introduzindo assim um viés de seleção.

Nosso achado de que a dispneia não se correlacionou com as anormalidades observadas na espirometria ou nas radiografias de tórax pode ser explicado por anormalidades subclínicas, já que a maioria das anormalidades observadas na espirometria era leve e a prevalência de espirometria normal foi alta mesmo quando a radiografia de tórax foi anormal. Outra possibilidade é que pacientes com AR sejam fisicamente limitados pelo acometimento osteoarticular. Nossos achados são compatíveis com os de um estudo recente realizado por Mohd Noor et al.,29 que relataram que, embora 92% dos 63 pacientes com AR avaliados não tenham apresentado dispneia, 95% e 71% desses pacientes, respectivamente, apresentaram anormalidades pulmonares nos TFP e na TCAR. Portanto, em pacientes com AR, não é aconselhável esperar até que os sintomas se desenvolvam para realizar a avaliação pulmonar.

Diversos fatores de risco têm sido associados a comprometimento pulmonar em AR, incluindo sexo masculino, idade avançada, tabagismo, positividade para FR, positividade para AAN e exposição prévia a penicilamina ou a sais de ouro.(7,28,30,31) No presente estudo, após o ajuste para potenciais fatores de confusão, constatou-se que o risco de comprometimento pulmonar em AR foi maior em pacientes do sexo masculino, pacientes idosos, pacientes com história de EFT (principalmente tabagismo atual), pacientes positivos para FR e pacientes com história de exposição à azatioprina. Esses achados são compatíveis com os da literatura. É possível que idade avançada e EFT prolongada ajam em sinergia para promover lesão pulmonar em pacientes com AR. Ainda não está claro se o tempo de doença é um fator de risco para comprometimento pulmonar em AR.(27,30) Em nosso estudo, não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos quanto ao tempo de doença. Até o momento, a exposição à azatioprina não foi associada a comprometimento pulmonar em AR, e a azatioprina é frequentemente prescrita para pacientes com DPI no Brasil. Portanto, acreditamos que nosso achado (de que a exposição à azatioprina aumenta o risco de comprometimento pulmonar em AR) representa uma associação espúria.

Outros estudos em pacientes com AR demonstraram uma associação entre tabagismo e doença das vias aéreas,14 bem como entre tabagismo e DPI.15 No presente estudo, constatou-se uma correlação negativa (fracamente) significativa entre EFT (maços-ano) e função pulmonar, sugerindo que o tabagismo desempenha de fato um papel na doença pulmonar associada à AR. Também se observou uma associação entre alta EFT e anormalidades nas radiografias de tórax, embora não se tenha encontrado nenhuma associação entre alta EFT e hiperinsuflação observada nas radiografias de tórax. A maioria dos casos em que se observou tal hiperinsuflação ocorreu em nunca fumantes ou em fumantes leves, assim como aproximadamente metade dos casos em que a espirometria mostrou padrão obstrutivo. Esses resultados indicam que a doença das vias aéreas é comum entre pacientes com AR e não está criticamente associada à EFT. Entretanto, é evidente que a EFT desempenha um papel importante no aumento da lesão pulmonar em AR. Em nossa amostra de pacientes com AR, aqueles com alta EFT muitas vezes apresentaram anormalidades em espirometria, radiografia de tórax e oximetria de pulso, e houve uma correlação negativa entre EFT e parâmetros de função pulmonar, como mostra a Figura 2.

Ao analisarmos os achados espirométricos pós-broncodilatador, constatamos que o grupo de pacientes com resposta positiva não foi homogêneo em relação ao diagnóstico. Em 11 pacientes, a espirometria mostrou padrão obstrutivo: 2 apresentavam asma; 5 apresentavam suspeita de DPOC; 3 apresentavam doença pulmonar associada à AR; e 1 não quis passar por avaliação adicional. Em 5 pacientes, a espirometria mostrou padrão misto: 2 apresentavam hiperinsuflação e suspeita de DPOC; 1 apresentava bronquiolite; 1 apresentava história de tuberculose pulmonar; e 1 apresentava possível DPOC e DPI associada à bronquiolite respiratória. Oito pacientes apresentaram hiper-responsividade brônquica. Como se pode observar, a espirometria não melhorou o diagnóstico diferencial.

No presente estudo, a maioria dos pacientes cujas radiografias de tórax mostraram anormalidades apresentou achados espirométricos normais. Há duas explicações possíveis para isso: o fato de o acometimento pulmonar leve ser comum em pacientes com AR, conforme evidenciado pela relativa infrequência de hipoxemia nesses pacientes; e o fato de alguns pacientes com AR apresentarem doença das vias aéreas e do parênquima pulmonar, o que pode levar a achados espirométricos normais. Este último fato talvez explique porque os achados espirométricos podem ser normais em pacientes que apresentam hiperinsuflação nas radiografias de tórax, pois não se espera que anormalidades intersticiais leves sejam diagnosticadas por radiografia de tórax. Esperávamos que o padrão obstrutivo na espirometria fosse incomum entre os pacientes cujas radiografias de tórax mostraram padrão intersticial, da mesma forma que esperávamos que o padrão restritivo na espirometria fosse um achado incomum em pacientes cujas radiografias de tórax mostraram hiperinsuflação.

Outro achado interessante do presente estudo é que a prevalência de anormalidades nas radiografias de tórax foi de 45%, o que é muito maior do que os 1,6-6% descritos anteriormente.(6-8) Isso pode ser atribuído a uma série de fatores: viés de seleção, pois nossos pacientes foram convidados por um médico a passar por avaliação pulmonar; em nosso estudo, algumas radiografias de tórax podem não ter sido realizadas em inspiração máxima; nosso método de avaliação de radiografias de tórax, com análise de hiperinsuflação e categorização dos achados em "ambíguos", "mais provavelmente anormais" ou "definitivamente anormais", diferiu do empregado em outros estudos; e o desempenho diagnóstico possivelmente superior dos sistemas de radiografia digital,22 que podem propiciar melhor visualização das estruturas pulmonares periféricas do que os sistemas de radiografia convencional.11 Acreditamos que os dois últimos fatores representam as explicações mais prováveis para a relativamente alta prevalência de anormalidades nas radiografias de tórax encontrada em nosso estudo, já que a prevalência de anormalidades na espirometria foi semelhante entre nosso estudo e estudos anteriores(12,32) e que a proporção de radiografias de tórax classificadas como "definitivamente anormais" em nosso estudo (30%) é de fato compatível com os achados de estudos mais recentes avaliando radiografias de tórax em pacientes com AR.(3,9) Mesmo se excluíssemos o padrão perda de volume (causado por inspiração insuficiente), nossa frequência de anormalidades seria de 42,3%, bem acima do esperado. Zrour et al. avaliaram radiografias de tórax em 75 pacientes com AR e observaram anormalidades em 29,3%.3 Como identificamos anormalidades parenquimatosas em 17,4% de nossos pacientes e anormalidades do volume pulmonar em 27,2%, acreditamos que a discrepância entre nossos achados e os dos autores citados acima é atribuível ao fato de termos incluído hiperinsuflação em nossa análise dos achados nas radiografias de tórax, o que não foi feito no estudo realizado por Zrour et al.3 No presente estudo, a concordância interobservador foi considerada moderada, o que não foi totalmente inesperado, pois há muito tempo se sabe que diferenças interobservador quanto à classificação de radiografias são bastante variadas.33

Nosso estudo apresenta algumas limitações. Primeiro, este estudo transversal baseou-se em uma amostra de pacientes atendidos na clínica de reumatologia de um centro de referência de nível terciário. Portanto, é provável que os pacientes recrutados constituam uma população com doença mais avançada ou difícil de tratar, o que pode representar viés de seleção. Além disso, não avaliamos a prevalência de crepitações, embora sua importância como marcador de DPI associada à AR tenha sido avaliada anteriormente. 15 Ademais, como buscamos realizar medições simples, objetivas e independentes do observador, não foram realizados ecocardiogramas. Portanto, insuficiência cardíaca crônica pode ter sido erroneamente identificada como DPI. Além do mais, como as anormalidades não foram avaliadas por meio de TCAR de tórax, nosso estudo pode ter subestimado a frequência de comprometimento pulmonar em pacientes com AR, embora nosso objetivo tenha sido avaliar o desempenho de exames diagnósticos de baixa complexidade em pacientes com AR. Por fim, apenas 29,5% dos pacientes incluídos na avaliação inicial estavam em acompanhamento regular. Porém, como o convite para participar do estudo foi aleatório, acreditamos que nossa amostra de pacientes é representativa da população-alvo.

Em conclusão, a AR é um distúrbio inflamatório sistêmico comum e a doença pulmonar associada à AR é comum. Estudos mostraram que o comprometimento pulmonar está presente em até 50% de todos os pacientes com AR,(2,3) e a prevalência de AR no Brasil é de 1%.34 Esse teórico acometimento pulmonar em até 0,25-0,5% da população provavelmente consiste em anormalidades insignificantes ou leves na maioria dos pacientes. Diante dessas observações, a triagem de rotina por TCAR e TFP não é recomendada,5 pois o número de pacientes necessitando de tal triagem seria enorme, tornando essa estratégia inviável. Porém, o comprometimento pulmonar associado à AR é uma fonte de morbidade e mortalidade substanciais para os pacientes afetados,5 e a progressão da doença foi descrita em aproximadamente 60% dos casos,15 o que torna necessária a implementação de uma estratégia adequada de triagem.

Acreditamos que pacientes assintomáticos com sinais de acometimento pulmonar devem ser submetidos a uma investigação adicional com TCAR e TFP, incluindo a determinação da DLCO e dos volumes pulmonares estáticos. Entretanto, é importante observar que anormalidades radiográficas e nos TFP podem não levar a doença progressiva em todos os casos.35