Treatment of lymphangioleiomyomatosis and Camões.

In 1958, Laipply and Sherrick reported the case of a patient with chylous effusion and intrathoracic angiomyomatous hyperplasia, later recognized as the first case report of lymphangioleiomyomatosis (LAM).1 In the past 57 years, much has been learned about LAM, which is a rare, chronic multisystem disease that predominantly affects women and is characterized by cyst formation (lung destruction), chylous effusion, and extrapulmonary lesions such as angiomyolipomas, lymphatic tumors, and lymphangioleiomyomas.2 An autosomal dominant disease, LAM is caused by mutations in the TSC1 or TSC2 genes; clinical presentations of LAM include cognitive deficit, autism, and convulsions, as well as hamartomas of the brain, heart, skin, kidneys, eyes, lungs, and liver.2 The disease can be sporadic, resulting from somatic mutations in the TSC2 gene (mutations that are not passed on to subsequent generations). 2 The pathological features of LAM result from the proliferation of neoplastic cells (LAM cells), which have characteristics of melanocytes and smooth muscle cells.2 The disease has been considered a low-grade, destructive, metastasizing neoplasm.3 A diagnosis of LAM is based on the following: thin-walled lung cysts on chest HRCT; history of tuberous sclerosis; family history of LAM; pneumothorax; elevated blood levels of VEGF (≥ 800 pg/mL); lymphangioleiomyomas and angiomyolipomas on abdominal CT or magnetic resonance imaging; chylous effusion; or LAM cells and HMB-45 detection in lung biopsy specimens.4 The diagnosis of LAM has improved in recent decades, and the therapeutic approach to the disease changed beginning in 2000, when mutations in the TSC2 gene were first described. Mutations in the TSC2 gene result in increased protein synthesis and cell growth via stimulation of the mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway.5 Drugs such as sirolimus and everolimus have been evaluated for use in LAM because they have an inhibitory effect on mTOR, specifically on mTOR complex 1.4 This means that they can reduce or control mutation-induced hyperstimulation of mTOR. An open-label trial published in 2008 showed that the use of sirolimus in the treatment of LAM resulted in a reduction in renal angiomyolipoma volume, which increased again after the drug was discontinued.5 Currently, mTOR inhibitors are considered effective in treating thoracic manifestations (chylothorax) and extrathoracic manifestations (angiomyolipoma), as well as in stabilizing lung function in patients with LAM.3 In a case series published in the May-June 2015 issue of the JBP, Freitas et al.6 reported that sirolimus is beneficial for patients with LAM, especially those with extrapulmonary manifestations. The results are encouraging, showing a reduction in renal angiomyolipoma volume, abdominal mass volume, and retroperitoneal mass volume, as well as resolution of chylothorax. In addition, sirolimus was effective in stabilizing lung function. That was the first study in Brazil to show that sirolimus is a viable treatment option for LAM. However, according to the authors, certain issues, such as the optimal dose, duration of treatment, and long-term safety, have yet to be clarified.6 Nevertheless, there have been promising advances in the management of LAM. In fact, there are new treatment options for other interstitial diseases. Pirfenidone and nintedanib, the first drugs to be specifically designed for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis, have recently been approved for use in the USA, representing an important therapeutic advance.7 8 New drugs are currently being evaluated for use in patients with refractory sarcoidosis and in those with refractory systemic sclerosis.(9,10) In addition, lung transplantation is now well established as a treatment option for interstitial diseases, as demonstrated by Rubin et al.11 in a study published in the current issue of the JBP; the authors reported a mean increase in FVC of 620 mL from baseline to the first year of follow-up in patients with idiopathic pulmonary fibrosis undergoing single lung transplantation; however, 30% of the patients died before the first year of follow-up.

There are new therapeutic directions in the management of interstitial lung diseases. Therefore, I refer to Canto VI of Os Lusíadas:

Outras palavras tais lhe respondia

O Capitão, e logo, as velas dando,

Para as terras da Aurora se partia,

Que tanto tempo há já que vai buscando.

No piloto que leva não havia

Falsidade, mas antes vai mostrando

A navegação certa; e assim caminha

Já mais seguro do que dantes vinha.

- Luís Vaz de Camões (1524 - 1579) in Os Lusíadas,2 Canto VI

Em 1958, Laipply e Sherrick descreveram um caso de derrame quiloso e hiperplasia angiomiomatosa intratorácica, que seria posteriormente reconhecido como a primeira publicação a respeito da linfangioleiomiomatose (LAM).1 Nesses 57 anos, muito foi somado ao conhecimento da LAM, que é uma doença crônica, multissistêmica, rara, de acometimento preferencial em mulheres, caracterizada pela formação de cistos (destruição pulmonar), derrame quiloso e lesões extrapulmonares como angiomiolipomas, tumores linfáticos e linfangioleiomiomas.2 A LAM pode ser classificada como uma doença autossômica dominante, causada pela mutação do TSC1 ou TSC2, e apresentação clínica com déficit cognitivo, autismo, convulsões e lesões de hamartomas no cérebro, coração, pele, rim, olhos, pulmões ou fígado2; ou pode ser esporádica, em decorrência de mutação somática (sem transmissão para descendentes) no gene TSC2.2 Na sua patogenia, as células de LAM (células neoplásicas) possuem características de melanócitos e de células encontradas no músculo liso.2 A LAM é considerada uma neoplasia de baixo grau, destrutiva e com lesões metastáticas.3 O diagnóstico de LAM consegue ser estabelecido, em muitos casos, pelas seguintes características: cistos pulmonares com paredes finas na TCAR de tórax, história de esclerose tuberosa, LAM familiar ou pneumotórax; dosagem elevada de VEGF no sangue (≥ 800 pg/ml); presença de linfangioleiomiomas e angiomiolipomas na TC ou ressonância magnética de abdômen; derrame quiloso; ou presença de células de LAM e detecção de HMB-45 no material de biópsia pulmonar. 4 O diagnóstico da LAM foi aprimorado nessas últimas décadas, e a proposta terapêutica foi modificada a partir de 2000, com a descrição da mutação do gene TSC2. A presença dessa mutação caracteriza-se com o aumento da síntese proteica e crescimento celular pela via de estimulação de mammalian target of rapamycin (mTOR).5 Medicamentos como o sirolimo ou everolimo foram avaliados para o uso na LAM, pois eles possuem ação inibitória no mTOR, especificamente no complexo 1.4 Ou seja, eles poderiam reduzir ou controlar o excesso de estimulação desencadeado pelas mutações. Em 2008, publicou-se um estudo aberto no tratamento de LAM que evidenciava a redução de angiomiolipomas renais com o uso de sirolimo, assim como o retorno do crescimento tumoral após a sua suspensão.5 Atualmente, os inibidores de mTOR são considerados efetivos para as manifestações torácicas (quilotórax) e extratorácicas (angiomiolipoma) e auxiliares na estabilização da função pulmonar na LAM.3 Freitas et al.,6 na edição de maio-junho de 2015 do JBP, apresentam uma série de casos com manifestações extrapulmonares e a opção do uso de sirolimo para o controle da LAM. Os resultados são animadores, como demonstrado pelas imagens de redução do volume de angiomiolipomas renais, das massas abdominais e retroperitoneais e da resolução do quilotórax. Houve também a estabilização da função pulmonar. Essa primeira publicação brasileira demonstrou que o sirolimo é uma real opção terapêutica no controle da LAM. Outros aspectos questionados pelos autores e ainda sem resposta na literatura versam sobre a dosagem laboratorial de sirolimo, o tempo de uso e a segurança no longo prazo do tratamento.6 Temos então um período promissor de avanços na LAM. De fato, as doenças intersticiais, como a LAM, apresentam novidades terapêuticas. A fibrose pulmonar idiopática obteve um avanço terapêutico relevante recentemente com as primeiras drogas específicas para seu tratamento, aprovadas nos EUA: pirfenidona e nintedanibe. 7 8 Na sarcoidose e na esclerose sistêmica, há novos medicamentos que estão sendo avaliados nos casos de refratariedade terapêutica.(9,10) Além disso, o transplante de pulmão consolida-se como uma opção nas doenças intersticiais, como foi demonstrado no estudo de Rubin et al.,11 publicado no presente número do JBP, cuja recuperação do volume pulmonar após o transplante pulmonar unilateral em pacientes com fibrose pulmonar idiopática foi, em média, de 620 ml no primeiro ano de seguimento, mas a mortalidade antes de um ano de seguimento foi de 30%.

Estamos num processo de novos rumos terapêuticos. Assim, com os novos tratamentos das doenças intersticiais pulmonares, me referencio com o Canto VI de Os Lusíadas:

Outras palavras tais lhe respondia

O Capitão, e logo, as velas dando,

Para as terras da Aurora se partia,

Que tanto tempo há já que vai buscando.

No piloto que leva não havia

Falsidade, mas antes vai mostrando

A navegação certa; e assim caminha

Já mais seguro do que dantes vinha.

- Luís Vaz de Camões (1524 - 1579)