[Safety of human papillomavirus 6, 11, 16 and 18 (recombinant): systematic review and meta-analysis].

Introduction

Cervical cancer is the second most common type of cancer that affects women worldwide, with an incidence of approximately 500,000 cases and 270,000 deaths each year.1 , 2 The disease is often detected at advanced stages due to the lower efficiency of screening strategies in the initial stage and treatment options that are not always effective.3 - 6 At least 80% of deaths from cervical cancer occur in developing countries, most of them in the poorest regions of the world, such as Southern Asia, Sub-Saharan Africa and parts of Latin America. In those areas, which receive only 5% of the resources for cancer in the world, cervical involvement is responsible for 15% of all cancer deaths.7

Infection by human papillomavirus (HPV) is a common occurrence, and the probability of acquiring it throughout an individual's lifetime is higher than 50%.8 Approximately 35-40 types of HPV can infect the genital epithelium. The infection may be transient and not clinically detectable, but can also cause genital warts and a variety of pre-malignant and malignant anogenital lesions in both genders.9 - 14 Studies show that the peak incidence of HPV infection occurs 5-10 years after the first sexual intercourse (between 15 and 25 years old),15 - 19 and infection persistence by an oncogenic HPV type is crucial in the pathogenesis of cervical cancer.2 , 20 - 22 Thus, it becomes possible to prevent the disease onset through vaccination before the start of sexual activity.19 , 23 - 26

The currently available vaccines against HPV differ in the number of genotypes, in the way they are manufactured and the adjuvant they contain. Both vaccines currently available for use, bivalent and quadrivalent, are highly immunogenic and prevent the primary infection against HPV genotypes and CIN 2/3 adenocarcinoma (CIN - cervical intraepithelial neoplasia, which refers to squamous epithelial lesions in the lower genital tract, which are precursors of invasive cancer, presenting as tissue impairment, from cytoplasmic alterations to severe dysplasia). Studies indicate a very similar safety profile for severe and mild adverse effects for each one of the vaccines.27 , 28

The introduction of new vaccines requires safety studies. Concerns about the adverse effects is considered a barrier to vaccination and one of the reasons for low adherence to the recommendations for human papillomavirus quadrivalent (types 6, 11, 16, 18) recombinant vaccine administration.29 , 30 The opinion of health professionals regarding its safety is yet to be unanimous. Several debates have been carried out with persistent controversies about the advantages and disadvantages of its use. Therefore, the knowledge of the possible local and systemic adverse effects can subsidize adherence strategies and guide health care actions for the population at risk.

Therefore, the objective of this study is to identify and quantify the adverse effects associated with the administration of the human papillomavirus quadrivalent (types 6, 11, 16, 18) recombinant vaccine, as a tool to determine the safety of its use in adolescents.

Method

A search for publications was carried out in April 2014, in the National Center for Biotechnology Information Advances Science and Health - US National Library of Medicine - National Institutes of Health - PubMed electronic databases, with no restrictions regarding date and language of publication. Additionally, a search was performed in the LILACS and SciELO databases using the descriptor "Papillomavirus Vaccines", followed by a manual search for randomized controlled trials (RCTs). In the first stage of article selection, the Decs/Mesh health descriptor "papillomavirus vaccines/adverse effects" was used. The study design filter "RCTs" was added to the obtained results. Subsequently, the identified articles were analyzed by reading the titles and abstracts.

At this stage, the exclusion criteria of the articles were: concurrent use of HPV vaccine with other vaccines; use of the vaccine in patients who already had cervical diseases; patients positive for HIV; patients who had already received the HPV vaccine; studies on the acceptance among family members of the administration of HPV vaccine in adolescents; studies carried out exclusively with patients aged >18 years; repeated studies and systematic reviews.

All other studies were read in full, analyzed by five independent investigators and classified according to the Jadad score.31 In this classification, one point was attributed for each of the following items: description of article as randomized trial and description of article as double blind; one additional point for each of the articles of which method was described, and in case it was appropriate; the point for randomization and blinding was subtracted if the method used for those was inappropriate; and an additional point for description of losses.

After this step, the researchers met at a panel discussion on eligibility criteria. Therefore, articles that evaluated the safety of HPV bivalent and quadrivalent vaccines, in both genders, with Jadad score31≥3 were included. The process of article selection is shown in Fig. 1.

Figure 1

Article selection process.

Initially, all adverse effects identified in the selected RCTs were listed. The selected articles were described according to the results shown in each of the RCTs, disclosing prevalence data and characteristics of the identified adverse effects. Subsequently, four meta-analyses of four different outcomes evaluated in RCTs (pain, edema, erythema, fever) were performed, which included articles with Jadad score = 531 and compared their occurrence between the group that received the HPV quadrivalent vaccine and the placebo group.

The statistical package Review Manager 5.2 software was used. The results were expressed as risk difference (RD) with fixed confidence interval of 95% and a statistical significance level with a maximum p=0.05 (5%). Heterogeneity was calculated using the statistical Mantel-Haenszel chi-square test, and expressed as I 2, and those with value >50% (I 2>50%) were considered heterogeneous. Asymmetries were represented in the funnel plot.

Results

A total of 14 RCTs were included in this study, none of them from the SciELO or LILACS databases. Table 1 shows the adverse effects associated with the administration of the human papillomavirus quadrivalent (types 6, 11, 16, 18) recombinant vaccine, without necessarily establishing a causal link between the vaccine and the effects, indicating how many of these studies identified them and the variations between prevalence rates.

Table 1

Frequency of identification (FI) and prevalence interval (PI) of adverse effects associated with the HPV vaccine and identified in 14 selected randomized controlled trials.

Adverse effects	FI	PI (%)
Local
Local pain	13	20.2–88.4
Edema	12	3.0–31.0
Erythema	11	1.0–41.0
Pruritus	3	1.1–4.1
Systemic
Fever	12	2.7–23.5
Fatigue	9	0.3–38.8
Headache	12	5.3–35.2
Cough	2	3.6
Arthralgia	7	5.5–13.4
Myalgia	8	3.6–33.9
Sore throat	3	0.4–4.0
Nausea	2	0.8–2.6
Chills	1	–
Abdominal pain	2	0.3
Diarrhea and/or vomiting	12	0.5–19.3
Acne	1	0.8
Dizziness and vertigo	3	1.0
Diseases
Psychiatric	2	1.7–2.2
Blood and lymphatic system	1	0.4
Cardiovascular	3	0.1–0.6
Ear and labyrinth	1	1.2
Nervous system	4	1.3–33.7
Ocular	1	1.0
Immunological/allergies	3	0.6–2.6
Metabolic and nutritional	1	0.8
Infectious	1	20.7
Renal and urinary	3	0.4–1.4
Reproductive and breasts	1	8.4
Respiratory, thoracic or mediastinal	1	0.9–7.7
Skin and subcutaneous tissue	3	4.2
Musculoskeletal and of connective tissue	5	1.1–9.1
Mastoiditis	1	–
Upper airways infections	11	0.1–6.0
Diabetes mellitus	2	–
Renal failure	1	–
Poisoning, trauma	2	–
Intoxication	1	1.7
Appendicitis	1	–
Rash/hives	7	0.8–6.6
Hypothyroidism	1	0.4
Malaria	1	–
Perinatal
Dysfunctional uterine bleeding	1	–
Prematurity	2	–
Congenital anomaly	1	2.3
Late fetal death	1	–
Miscarriage	1	22.2

FI, frequency of identification; PI, prevalence interval.

Table 2 describes the characteristics of the selected studies during the search process,23 , 32 - 43 including authorship, year of publication, classification according to the Jadad score,31 methodology used and the adverse effects that were statistically related to the vaccine.

Table 2

Characteristics of 14 randomized clinical trials selected by the used search criteria.

Author (year/JADAD)	Method			Effects associated with the vaccine
	Design	Intervention	Gender (age range)
Moreira et al. [ 34 ] (2011/5)	RCT, DB, PC	HPV QV (n=1945) vs.Placebo (n=1950)	M (16–26 yrs)	Local pain
Kim et al. [ 23 ] (2010/5)	RCT	HPV DV (n=474) vs.hepatitis A vaccine (n=483)	F (10–14 yrs)	Local pain, erythema, edema and myalgia
Sow et al. [ 35 ] (2013/5)	RCT IIIb, DB, PC, MULTI (aluminum hydroxide)	HPV DV (n=1298) vs.Placebo (n=643)	F (10–25 yrs)	Local pain
Reisinger et al. [ 36 ] (2007/5)	RCT, DB, PC	HPV QV (n=1165) vs.Placebo (n=584)	M and F (1:1) (9–15 yrs)	Local pain, erythema and edema
Szarewski et al. [ 37 ] (2012/5)	RCT, DB	HPV DV (n=9319) vs.hepatitis A vaccine (n=9325)	F exposed to HPV (15–25 yrs)	Local pain, erythema and edema
Petäjä et al. [ 38 ] (2009/3)	RCT, phase I/II, blind observer	HPV DV (n=181) vs.hepatitis B vaccine (n=89)	M (10–18 yrs)	Local pain, edema and myalgia
FUTURE II [ 33 ] (2007/5)	RCT, DB, PC	HPV QV (n=448) vs.Placebo (n=447)	F (15–26 yrs)	Local pain, seasonal allergies
Medina et al. [ 39 ] (2010/3)	RCT, MULTI	HPV DV (n=1017) vs.hepatitis A vaccine (n=1010)	F (10–14 yrs)	Local pain, erythema, edema, headache, myalgia, fatigue, hives and syncope
Romanowski et al. [ 40 ] (2011/3)	RCT phase I/II, PB; 2 vs. 3 doses of divalent HPV	2 Doses FOR20/20 M0/6 (n=240); 2 doses FOR40/40 M0/6 (n=241); 2 doses FOR40/40 M0/2 (n=240); 3 doses FOR20/20 0/1/6 (n=239)	F (9–25 yrs)	–
Garland et al. [ 32 ] (2007/5)	RCT, DB, PC, MULTI	HPV QV (n=2673) vs.Placebo (n=2672)	F (16–24 yrs)	Local pain, erythema, edema and local pruritus, fever >38.9 °C, bronchospasm
Petäjä et al. [ 41 ] (2011/3)	RCT phase III, MULTI	HPV DV (n=616)	F (10–25 yrs)	–
Esposito et al. [ 42 ] (2011/3)	RCT, standard schedule (0/1/6 m) vs.alternative (0/1/12 m)	HPV DV standard (n=1195) vs. HPV DV alternative (n=1188)	F (15–25 yrs)	–
Kang et al. [ 43 ] (2008/5)	RCT, DB, PC	HPV QV (n=117) vs.Placebo (n=59)	F (9–23 yrs)	Local pain, erythema, edema and fever
Li et al. [ 44 ] (2011/3)	RCT, DB, PC	HPV QV (n=302) vs.Placebo (n=298)	M (9–15 yrs) and F (9–45 yrs)	Local pain, edema and pruritus

RCT, randomized controlled trial; DB, double-blind; PB, partially blind; PC, placebo-controlled; MULTI, multicenter; HPV, human papillomavirus; M, male; F, female; FOR, formulation; m, month; DV, divalent; QV, quadrivalent; yrs., years.

Among the analyzed studies, there was only one case of severe adverse event related to the vaccine, which was bronchospasm.32 The others showed no reports of vaccine-related severe adverse effects or deaths. The incidence of adverse effects was higher after the first dose of the vaccine schedule, with a reduction in their occurrence at subsequent doses.23 , 33 - 36 , 43

The selection of outcomes for the meta-analyses was carried out according to the frequency of appearance of adverse effects assessed in the selected publications, comparing their occurrence between vaccinated and unvaccinated subjects against HPV, emphasizing the local effects (pain, erythema and edema) and, as systemic effect, fever.

This analysis was performed with five studies with a Jadad score31 of 5,32 - 34 , 36 , 43 without gender or age group restriction for the quadrivalent vaccine, with four of them being multicenter studies32 - 34 , 36 and one having been carried out in South Korea.43 The meta-analysis results for the "pain", "edema", "erythema" and "fever" outcomes are shown in Fig. 2.

Figure 2

Meta-analysis of outcomes "pain", "edema", "erythema" and "fever" from the results provided by the selected RCTs. *M-H, Mantel-Haenszel; CI, confidence interval; in the forest plots, the horizontal axis represents the CI of risk difference. The points represent the risk difference in each study. The dots located to the right of the median line indicate higher incidence of the outcome in the group that received the vaccine; the size of the dots represents the relative weight of each study in the final outcome. The diamond indicates the final outcome of the meta-analysis; ** funnel plots (horizontal axis = magnitude of the effect; vertical axis = sample size) illustrate the heterogeneity between studies.

For the "pain" outcome, the meta-analysis assessed five RCTs, totaling 12,060 participants, 6348 vaccinated for HPV and 5712 placebo-controlled. Of the vaccinated ones, 4704 had pain at the injection site, while only 3639 reported the same outcome with the placebo, resulting in an RD=11% (95%CI: 9-13%; I 2=93%), therefore being significantly more common after the administration of the vaccine (p<0.001).

The "edema" outcome was analyzed in three multicenter articles.32 , 34 , 36 These included 5783 patients, of which 1154 developed edema at the injection site in the group vaccinated for HPV, and 645 of 5206 in the placebo group, resulting in an RD=8% (95%CI: 6%-9%; I 2=96%) for this outcome in favor of the vaccinated group (p<0.001).

The meta-analysis of the "erythema" outcome included the same articles used for edema. Of all patients vaccinated for HPV, 1200 developed erythema at the injection site, while 802 had erythema in the placebo group, with an RD=5% (95%CI: 4-7%, p<0.001, I 2=88%).

In turn, the meta-analysis of the "fever" outcome involved four articles. Of the 5900 vaccinated patients, 609 developed fever, while 468 of the 5265 in the placebo group had the same outcome. The RD=2% (95%CI 1-3%, I 2=64%) was significant (p<0.003).

Discussion

Considering that the Ministry of Health of Brazil has only recently incorporated this vaccine into the immunization schedule of female adolescents, and also the future possibility of expanding its target audience, the study of the safety profile of the human papillomavirus quadrivalent (types 6, 11, 16, 18) recombinant vaccine is crucial. Moreover, considering its good efficacy demonstrated in several studies,32 , 33 , 39 , 41 the clear association between cervical cancer and chronic HPV infection and the need for the administration of more than one dose to meet the purpose, the knowledge of possible adverse reactions is important to ensure adherence to the proposed vaccination schedule and, consequently, the success of this strategy to prevent this infectious disease as well as cervical cancer.

In this context, the clinical trials selected for this study suggest the existence of several local and systemic adverse effects, severe or not, chronic disease onset during the study period and new relevant medical conditions reported by the affected patients. However, most of these clinical phenomena cannot be defined as adverse effects associated with the administration of the human papillomavirus quadrivalent (types 6, 11, 16, 18) recombinant vaccine, for their occurrence has not been compared to control groups, and the causal association has not been established.

In two articles, different immunization schedules were tested and compared and no significant differences were found regarding the occurrence of pain or other adverse effects between the groups.40 , 42 The remaining 12 articles compared groups receiving the human papillomavirus quadrivalent (types 6, 11, 16, 18) recombinant vaccine and control groups. For these 12 studies, local adverse effects are noteworthy, as they were the most frequently associated with HPV vaccination, when compared to control groups. In all of these articles, there is at least one adverse effect statistically associated with the vaccination, which shows the importance of safety analysis. Among the effects were pain, erythema, edema and pruritus.

Pain was identified in 11 of the 12 articles and this was the most common adverse effect, always associated with human papillomavirus quadrivalent (types 6, 11, 16, 18) recombinant vaccine when compared to the placebo group,32 - 36 , 43 , 44 to the control group with hepatitis A vaccine 23 , 37 , 39 or hepatitis B vaccine.38 Edema was present in ten articles. Of these, eight identified edema as an effect that was directly related to HPV vaccination. Erythema was described in nine articles, but only six showed a direct association with vaccination. Pruritus was an adverse effect that was rarely found among the assessed articles, being present in only three of them.

Given the magnitude of the identified local adverse effects, the performance of the meta-analysis aimed not only to confirm, but also to quantify them, using statistical methods that allow a joint assessment of trials investigating the association of adverse effects with the human papillomavirus quadrivalent (types 6, 11, 16, 18) recombinant vaccine. The meta-analyses performed in this study showed a higher probability of vaccinated individuals to develop local effects, with significant difference of risk, especially regarding local pain, and to a lesser extent, erythema and edema.

Moreira et al.34 suggest that the adjuvant AS04 may be implicated in a higher incidence of local adverse effects; however, its role is of utmost importance to enhance the vaccine immunogenicity. As this finding was exclusively found in the trial carried out by these authors, further studies are required to determine the causal association, which is likely to change the use of this adjuvant in the vaccine manufacturing process.

Among the wide variety of systemic adverse effects identified in this review, few were actually related to immunization, such as fever and myalgia. Ten of the 12 articles listed fever as an adverse effect, but only two of them were related to vaccination when compared to controls. The risk of fever after the administration of the human papillomavirus quadrivalent (types 6, 11, 16, 18) recombinant vaccine observed in the meta-analysis was greater than that in the placebo group. This fact should be a warning to health care professionals who recommend care after prescribing the vaccine to their patients. However, it is noteworthy that although this risk difference is significant, it is not sufficient to contraindicate its use, based on the benefit of protection against viral infection and cervical cancer.

Other mentioned systemic effects, such as headache, rash, myalgia, hives, syncope, fatigue,39 and allergies33 were systemic adverse effects also related to vaccination, but were not included in the meta-analyses, as they were not reproduced in other studies. The other systemic adverse effects, which differed between articles, were unrelated to the vaccination and showed no difference between the study groups regarding their occurrence, positively contributing to its safety profile. Some of them did not have an explicitly reported frequency of occurrence, making it difficult to analyze them. This observation leads us to consider the need for additional long-term studies, and with larger sample sizes, so that rare outcomes can be assessed.32 , 39

Although they are frequent, more severe adverse effects related to vaccination were not described and, for the most part, they were not a cause of losses in the completion of the multiple vaccination schedule. It was also observed that the incidence of adverse effects is higher after the first dose of the schedule, with decreasing occurrence in subsequent doses.23 , 34 - 36 , 43

Considering the prevalence of HPV infection in adolescence and the incidence and morbimortality of cervical cancer, the risk/benefit ratio of the vaccine shows to be completely acceptable, confirming its good tolerability and safety proposed by other authors,23 , 32 - 36 , 39 - 44 which contributes to the effectiveness of public health policies.

Despite the identification of effects in observational studies, which can contribute to the construction of knowledge, the present study chose the exclusive selection of RCTs with comparison to a control group, especially those using placebo, as studies with this design allow establishing a clear association of adverse effects with vaccination and rule out the undesirable effect of confounding factors, often present in observational designs. Thus, the findings here are the result of the knowledge generated by the maximum level of scientific evidence available in the literature. However, it is noteworthy that the RCTs that evaluate the safety and reactogenicity of the vaccine include a limited number of subjects when compared with the general population of individuals eligible for vaccination. This characteristic restricts the identification of rare or unknown adverse effects. Therefore, the results shown herein should be interpreted with caution.

This study did not differentiate between genders, because although the mass vaccination was recommended for female adolescents, the male population is also susceptible to infection and diseases caused by HPV. Additionally, the male population can play a key role in disease transmission, and one should consider the possibility of this being a possible target of vaccination campaigns in the future. Reisinger et al.36 suggest that the female population reports more adverse effects than the male population, but no formal comparison was made between genders for this finding. Moreover, the selected articles showed great variability in the assessed age group, including schoolchildren, adolescents, young adults and adults.

This fact also contributed to differences between the study populations and, possibly, to the external validity of the obtained results. Therefore, the selection of articles could not limit the age group, as there was no standard methodology between studies regarding the age of the study population.

The meta-analyses showed moderate and high heterogeneity values (I 2 > 50%), which reduces the degree of confidence in the results shown here. Overall, the results followed the trend of a large sample population study.32 Some variables may be attributed as the cause of the heterogeneity, especially age, gender and sample size, suggesting that the outcomes studied in the meta-analyses cannot be dependent on the vaccine only, but also on the abovementioned factors. On the other hand, the confidence intervals of the calculated risk differences were narrow, due to the similarity of the results identified in each trial selected to comprise the meta-analyses, reinforcing the plausibility of the observed magnitude effect.

Another methodological divergence occurred regarding the control groups of each study. Some studies performed comparisons with a control group that used placebo32 - 36 , 43 , 44 or control with hepatitis A23 , 37 , 39 or hepatitis B vaccine.38These articles were maintained in this study, because hepatitis A and B vaccines have a well-established use, with a well-defined safety profile, and can be a good reference. However, the meta-analysis used only articles that compared the human papillomavirus quadrivalent (types 6, 11, 16, 18) recombinant vaccine with placebo, so that the sample would be as homogeneous as possible. Moreover, information on the intensity of the assessed adverse effects has not been demonstrated in all the selected studies, which might impair the evaluation of the effect severity. Our study, therefore, did not consider differences in severity when all outcomes were analyzed together.

Although it was not the focus of this study, it is noteworthy that, when the bivalent and quadrivalent vaccines are compared, the results suggest that both have similar safety profile and adverse effects, with a predominance of local effects. However, this finding can only be established by performing further studies, of which objective is to compare the occurrence of adverse effects between the vaccines.

In this context, the results shown here suggest that the use of human papillomavirus quadrivalent (types 6, 11, 16, 18) recombinant vaccine is potentially safe and well tolerated. The main adverse effects related to vaccination are local effects, such as pain, erythema and edema. As for systemic effects, fever was associated with vaccination. Both groups of adverse effects were not considered severe. Finally, it is concluded that the high immunogenicity and safety profile of the human papillomavirus quadrivalent (types 6, 11, 16, 18) recombinant vaccine determine that its use has an advantageous risk/benefit ratio and is a favorable strategy to prevent this viral infection as well as cervical cancer, which supports the persistent encouragement from health professionals to provide HPV vaccination to the risk population.

Introdução

O câncer de colo de útero é o segundo tipo de câncer que mais atinge mulheres em todo o mundo, com incidência de aproximadamente 500 mil casos e 270 mil mortes por ano.1 , 2 Frequentemente, a doença apresenta-se na forma avançada devido à menor eficiência de estratégias de rastreamento na fase inicial e às opções de tratamento nem sempre efetivas.3 - 6 Pelo menos 80% das mortes por câncer do colo do útero ocorrem em países em desenvolvimento. A maioria é proveniente das regiões mais pobres, como Sul da Ásia, África Subsaariana e partes da América Latina. Nessas áreas, que recebem apenas 5% dos recursos para câncer no mundo, o acometimento do colo do útero tem sido responsável por 15% de todas as mortes por câncer.7

A infecção pelo papillomavirus humano (HPV) é comum. A probabilidade de o indivíduo adquiri-la ao longo da vida excede 50%.8 Aproximadamente 35 a 40 tipos de HPV são capazes de infectar o epitélio genital. A infecção pode ser transitória e não detectável clinicamente, mas também pode ocasionar verrugas genitais e uma variedade de lesões anogenitais pré-malignas e malignas, em ambos os sexos.9 - 14Estudos mostram que o pico de incidência da infecção pelo HPV ocorre 5-10 anos após a primeira relação sexual (entre 15-25 anos)15 - 19 e a persistência de infecção por um tipo oncogênico do HPV é determinante na patogenia do câncer cervical.2 , 20 - 22 Dessa forma, passa a ser possível impedir que a doença se instale por meio da vacinação, antes do início da atividade sexual.19 , 23 - 26

As vacinas disponíveis atualmente contra o HPV diferem entre si no número de genótipos, na maneira como são fabricadas e no adjuvante que contêm. Ambas as vacinas disponíveis para uso, bivalente e quadrivalente, são altamente imunogênicas e previnem a infecção primária contra os genótipos de HPV e o adenocarcinoma NIC 2/3 (NIC - neoplasia intraepitelial cervical, refere-se a lesões escamosas do trato genital inferior precursoras do câncer invasivo e apresentam-se em níveis comprometimento tecidual, desde alterações citoplasmáticas a displasia grave). Estudos indicam um perfil de segurança muito semelhante para efeitos adversos graves e leves para cada uma das vacinas.27 , 28

A introdução de vacinas novas leva à necessidade de fazer estudos de segurança. A preocupação com os efeitos adversos é considerada uma barreira à vacinação e uma das causas da baixa aderência às recomendações da aplicação da vacina papillomavirus humano 6, 11, 16 e 18 (recombinante).29 , 30Ainda não é unânime a opinião de profissionais de saúde com relação à sua segurança. Diversos debates têm sido feitos com persistentes controvérsias sobre as vantagens e desvantagens de seu uso. Assim, o conhecimento dos possíveis efeitos adversos locais e sistêmicos pode subsidiar estratégias de adesão e orientar ações de cuidados para a população de risco.

Nesse contexto, o objetivo do presente estudo é identificar e quantificar os efeitos adversos associados à aplicação da vacina papillomavirus humano 6, 11, 16 e 18 (recombinante), como ferramenta para determinar a segurança de seu uso em adolescentes.

Método

Foi feita uma busca de publicações na base de dados eletrônica National Center For Biotechnology Information Advances Science and Health - National Library of Medicine - National Institutes of Health - PubMed, sem restrição de data de publicação e linguagem, em abril de 2014. Adicionalmente, fez-se a busca nas bases de dados Lilacs e SciELO com o descritor "papillomavirus vaccines", seguida de busca manual por ensaios clínicos randomizados (ECRs). Na primeira etapa da seleção dos trabalhos usou-se o descritor de saúde Decs/Mesh "papillomavirus vaccines/adverse effects". O filtro de delineamento de estudo "ECRs" foi adicionado aos resultados obtidos. A seguir, os trabalhos resultantes foram analisados com a leitura dos títulos e dos resumos.

Nessa etapa, os critérios de exclusão dos artigos foram: aplicação da vacina do HPV concomitante a outras vacinas; uso da vacina em pacientes que já tinham doenças de cérvice uterino instaladas; pacientes com teste para o HIV reagente; pacientes já vacinados para o HPV; estudos sobre a aceitação entre parentes da aplicação da vacina do HPV em adolescentes; estudos exclusivamente com pacientes de idade superior a 18 anos; trabalhos repetidos e revisões sistemáticas.

Todos os trabalhos restantes foram lidos na íntegra, analisados por cinco investigadores independentes e classificados segundo o escore de Jadad.31 Nessa classificação, atribuiu-se um ponto para cada item a seguir: descrição do trabalho como randomizado e descrição do trabalho como duplo cego; um ponto adicional para cada um dos itens cujo método havia sido descrito e caso esse estivesse adequado; o ponto para randomização e cegamento era subtraído caso o método de se fazê-lo fosse inadequado; e ainda um ponto adicional para descrição de perdas.

Após essa etapa, os investigadores se reuniram em um painel de discussão de critérios de elegibilidade. Assim, foram incluídos artigos que avaliavam a segurança das vacinas bivalente e quadrivalente para o HPV, em ambos os sexos e com escore de Jadad31 ≥3. O processo de seleção dos artigos está descrito na Figura 1.

Figura 1

Processo de seleção dos artigos.

Inicialmente, todos os efeitos adversos identificados nos ECRs selecionados foram listados. Os artigos selecionados foram descritos de acordo com os resultados apresentados em cada um dos ECRs, como dados de prevalência e características dos efeitos adversos identificados. Posteriormente, fizeram-se quatro metanálises de quatro desfechos diferentes avaliados nos ECRs (dor, edema, eritema e febre), que incluíram artigos com escore de Jadad31 igual a cinco e compararam sua ocorrência entre grupo submetido à vacina quadrivalente do HPV e placebo.

O pacote estatístico usado foi o software Review Manager 5.2. Os resultados foram expressos em diferença de risco (DR) com intervalo de confiança fixo em 95% e nível de significância estatística com p-valor máximo de 0,05 (5%). A heterogeneidade foi calculada por meio do teste estatístico qui-quadrado de Mantel-Haenszel e expressa em I2. Foram considerados heterogêneos aqueles com valor acima de 50% (I2>50%). Assimetrias foram representadas no gráfico em funil (funnel plot).

Resultados

Foram incluídos no presente estudo 14 ECRs, nenhum deles proveniente da SciELO ou Lilacs. A Tabela 1 apresenta os efeitos adversos associados à aplicação da vacina papillomavirus humano 6, 11, 16 e 18 (recombinante), sem que necessariamente haja relação de causalidade entre a vacina e os efeitos, e aponta quantos desses estudos os identificaram e a variação entre as prevalências encontradas.

Tabela 1

Frequência de identificação e intervalo de prevalência de efeitos adversos associados com a aplicação da vacina contra o HPV e identificados nos 14 ensaios clínicos randomizados selecionados

Efeitos adversos	FI	IP (%)
Locais
Dor local	13	20,2‐88,4
Edema	12	3,0‐31,0
Eritema	11	1,0‐41,0
Prurido	3	1,1‐4,1
Sistêmicos
Febre	12	2,7‐23,5
Fadiga	9	0,3‐38,8
Cefaleia	12	5,3‐35,2
Tosse	2	3,6
Artralgia	7	5,5‐13,4
Mialgia	8	3,6‐33,9
Dor de garganta	3	0,4‐4,0
Náusea	2	0,8‐2,6
Calafrios	1	–
Dor abdominal	2	0,3
Diarreia e/ou vômitos	12	0,5‐19,3
Acne	1	0,8
Tontura e vertigem	3	1,0
Doenças
Psiquiátricas	2	1,7‐2,2
Sangue e sistema linfático	1	0,4
Cardiovasculares	3	0,1‐0,6
Orelha e labirinto	1	1,2
Sistema nervoso	4	1,3‐33,7
Oculares	1	1,0
Imunológicas/alergia	3	0,6‐2,6
Metabólicas e nutricionais	1	0,8
Infecciosas	1	20,7
Renais e urinárias	3	0,4‐1,4
Reprodutivas e mamárias	1	8,4
Respiratórias, torácicas ou do mediastino	1	0,9‐7,7
Pele e tecido subcutâneo	3	4,2
Musculoesqueléticas e do tecido conectivo	5	1,1‐9,1
Mastoidite	1	–
Infecção das vias aéreas superiores	11	0,1‐6,0
Diabetes melito	2	–
Insuficiência renal	1	–
Envenenamento, traumas	2	–
Intoxicação	1	1,7
Apendicite	1	‐
Rash/Urticária	7	0,8‐6,6
Hipotireoidismo	1	0,4
Malária	1	–
Perinatais
Sangramento uterino disfuncional	1	–
Prematuridade	2	–
Anomalia congênita	1	2,3
Morte fetal tardia	1	–
Aborto	1	22,2

FI, frequência de identificação; IP, intervalo de prevalência.

A Tabela 2 descreve as características dos estudos selecionados no processo de busca,23 , 32 - 43 que incluem a autoria, o ano de publicação, a classificação no escore Jadad,31 a metodologia usada e os efeitos adversos que foram relacionados estatisticamente à vacina.

Tabela 2

Características dos 14 ensaios clínicos randomizados selecionados pelos critérios de busca adotados

Autor (Ano/Jadad)	Método			Efeitos associados à vacina
	Delineamento	Intervenção	Gênero (faixa etária)
Moreira et al.34 (2011/5)	ECR, DC, CP	HPV QV (n=1945) vs. Placebo (n=1950)	M (16‐26a)	Dor local
Kim et al.,23 (2010/5)	ECR	HPV BV (n=474) vs. Vacina hepatite A (n=483)	F (10‐14a)	Dor local, eritema, edema e mialgia
Sow et al.35 (2013/5)	ECR IIIb, DC, CP, MULTI (hidróxido de alumínio)	HPV BV (n=1298) vs. Placebo (n=643)	F (10‐25a)	Dor local
Reisinger et al.36 (2007/5)	ECR, DC, CP	HPV QV (n=1165) vs. Placebo (n=584)	M e F (1:1) (9‐15a)	Dor local, eritema e edema
Szarewski et al.37 (2012/5)	ECR, DC	HPV BV (n=9319) vs. Vacina hepatite A (n=9325)	F expostos HPV (15‐25a)	Dor local, eritema e edema
Petäjä et al.38 (2009/3)	ECR, fase I/II, observador cego	HPV BV (n=181) vs. Vacina hepatite B (n=89)	M (10‐18a)	Dor local, edema e mialgia
FUTURE II33 (2007/5)	ECR, DC, CP	HPV QV (n=448) vs. Placebo (n=447)	F (15‐26a)	Dor local, alergia sazonal
Medina et al.39 (2010/3)	ECR, MULTI	HPV BV (n=1017) vs. Vacina hepatite A (n=1010)	F (10‐14a)	Dor local, eritema, edema, cefaleia, mialgia, fadiga, urticária e síncope
Romanowski et al.40 (2011/3)	ECR fase I/II, PC; 2 vs. 3 doses de HPV bivalente	2 doses FOR20/20 M0/6 (n=240); 2 doses FOR40/40 M0/6 (n=241); 2 doses FOR40/40 M0/2 (n=240); 3 doses FOR20/20 0/1/6 (n=239)	F (9‐25a)	–
Garland et al.32 (2007/5)	ECR, DC, CP, MULTI	HPV QV (n=2673) vs. Placebo (n=2672)	F (16‐24a)	Dor local, eritema, edema e prurido local, febre >38,9°C broncoespasmo
Petäjä et al.41 (2011/3)	ECR fase III, MULTI	HPV BV (n=616)	F (10‐25a)	–
Esposito et al.42 (2011/3)	ECR, esquema padrão 0/1/6 m) vs.alternativo (0/1/12 m)	HPV BV Padrão (n=1195) vs. HPV BV Alternativo (n=1188)	F (15‐25a)	–
Kang et al.43 (2008/5)	ECR, DC, CP	HPV QV (n=117) vs. Placebo (n=59)	F (9‐ 23a)	Dor local, eritema, edema e febre
Li et al.44 (2011/3)	ECR, DC, CP	HPV QV (n=302) vs. Placebo (n=298)	M (9‐15a) e F (9‐45a)	Dor local, edema e prurido

ECR, ensaio clínico randomizado; DC, duplo cego; PC, parcialmente cego; CP, controlado por placebo; MULTI, multicêntrico; HPV, papillomavírus humano; M, masculino; F, feminino; FOR, formulação; m, mês; BV, bivalente; QV, quadrivalente; a, anos.

Entre os estudos analisados, houve apenas um caso de efeito adverso grave relacionado à vacina, broncoespasmo.32Nos demais, não houve relatos de efeitos adversos graves ou óbitos relacionados à vacina. A incidência de efeitos adversos foi maior após a primeira dose do esquema e sua ocorrência se reduziu nas doses subsequentes.23 , 33 - 36 , 43

A seleção dos desfechos para as metanálises foi feita de acordo com a frequência de aparecimento dos efeitos adversos estudados nas publicações selecionadas, comparou-se sua ocorrência entre indivíduos vacinados e não vacinados contra o HPV e destacaram-se os efeitos locais (dor, eritema e edema) e, como efeito sistêmico, a febre.

Essa análise foi feita com cinco trabalhos com escore Jadad31 igual a cinco,32 - 34 , 36 , 43 sem restrição de sexo ou faixa etária, para vacina quadrivalente. Quatro deles foram multicêntricos32 - 34 , 36 e um foi feito na Coreia do Sul.43 Os resultados obtidos a partir das metanálises dos desfechos "dor", "edema", "eritema" e "febre" estão demonstrados na Figura 2.

Figura 2

Metanálise dos desfechos "dor", "edema", "eritema" e "febre" dos resultados fornecidos pelos ERCs selecionados. *M-H, Mantel-Haenszel; IC, intervalo de confiança. Nos gráficos de floresta, o eixo horizontal representa o IC da diferença de risco; os pontos representam a diferença de risco de cada estudo; os pontos localizados à direita da linha mediana indicam maior incidência do desfecho no grupo que recebeu a vacina; o tamanho dos pontos representa o peso relativo de cada estudo no resultado final; o diamante indica o resultado final da metanálise; **Os gráficos de funil (eixo horizontal=magnitude do efeito; eixo vertical=tamanho da amostra) ilustram a heterogeneidade entre os estudos.

Para o desfecho "dor", a metanálise reuniu cinco ECRs, que totalizaram 12.060 participantes. Desses, 6.348 vacinados para o HPV e 5.712 controlados com placebo. Daqueles vacinados, 4.704 apresentaram dor no local da aplicação, enquanto apenas 3.639 relataram o mesmo desfecho com o uso do placebo, o que resultou em DR=11% (IC95%, 9%-13%; I2=93%). Foi, portanto, significativamente mais comum sua ocorrência na aplicação da vacina (p<0,001).

O desfecho "edema" foi analisado em três artigos multicêntricos.32 , 34 , 36Esses somaram 5.783 pacientes, dos quais 1.154 evoluíram com edema no local de injeção no grupo vacinado para o HPV, enquanto 645 de 5.206 no grupo placebo, que resultou em DR=8% (IC95%, 6%-9%; I2=96%) para esse desfecho a favor do grupo vacinado (p<0,001).

A metanálise do desfecho "eritema" incluiu os mesmos artigos usados para edema. Dos pacientes vacinados para o HPV, 1.200 desenvolveram eritema no local de aplicação, enquanto 802 apresentaram eritema no grupo placebo, com DR=5% (IC95%, 4%-7%, p<0,001, I2=88%).

Por sua vez, a metanálise do desfecho "febre" envolveu quatro artigos. Dos 5.900 pacientes vacinados, 609 evoluíram com febre, enquanto 468 dos 5.265 do grupo placebo tiveram o mesmo desfecho. Obteve-se DR=2% (IC95%, 1%-3%, I2=64%). Esse resultado foi significativo (p<0,003).

Discussão

Como se trata de uma vacina incorporada recentemente pelo Ministério da Saúde do Brasil ao calendário vacinal de adolescentes do sexo feminino e, ainda, com possibilidade futura de expandir seu público alvo, é imprescindível o estudo do perfil de segurança da vacina papillomavirus humano 6, 11, 16 e 18 (recombinante). Além disso, considerando a sua boa eficácia demonstrada em diversos estudos,32 , 33 , 39 , 41 a relação clara existente entre o câncer de colo de útero e a infecção crônica pelo HPV, a necessidade de mais de uma dose para cumprir seu propósito e o conhecimento das possíveis reações adversas, é importante para garantir a adesão ao esquema proposto e, consequentemente, seu sucesso como estratégia de prevenção dessa doença infecciosa e do câncer de colo uterino.

Nesse contexto, os ensaios clínicos selecionados no presente estudo sugerem a existência de inúmeros efeitos adversos locais e sistêmicos, graves ou não, doenças crônicas de aparecimento no período de estudo e novas condições médicas relevantes relatadas pelos pacientes envolvidos. No entanto, a maioria desses fenômenos clínicos não pode ser definida como efeitos adversos associados à aplicação da vacina papillomavirus humano 6, 11, 16 e 18 (recombinante), pois suas ocorrências não foram comparadas com grupos controle e a relação de causalidade não foi estabelecida.

Em dois artigos, foram testados e comparados esquemas diferentes de vacinação. Não foram encontradas diferenças relevantes na ocorrência de dor ou demais efeitos adversos entre os grupos.40 , 42 Os 12 artigos restantes fizeram comparação entre grupo submetido a vacina papillomavirus humano 6, 11, 16 e 18 (recombinante) e grupo controle. Para esses 12 trabalhos, os efeitos adversos locais merecem destaque, pois foram os mais frequentemente associados à vacinação contra o HPV, quando comparados com os grupos controle. Em todos esses artigos há pelo menos um efeito adverso estatisticamente associado à vacinação, o que mostra a importância dessa categoria de desfechos. Entre eles estão: dor, eritema, edema e prurido.

A dor foi identificada por 11 dos 12 artigos. Esse foi o efeito adverso mais encontrado, sempre associado à vacina papillomavirus humano 6, 11, 16 e 18 (recombinante) quando comparado com o grupo placebo,32 - 36 , 43 , 44 com o controle com vacina da hepatite A23 , 37 , 39 ou com a vacina da hepatite B.38 O edema esteve presente em dez artigos. Desses, oito identificaram o edema como efeito diretamente relacionado à vacinação contra o HPV. O eritema foi descrito em nove artigos, mas apenas seis deles demonstraram haver relação direta com a vacinação. O prurido foi efeito adverso pouco encontrado entre os artigos analisados e esteve presente em apenas três.

Dada a magnitude dos efeitos adversos locais identificados, a metanálise objetivou não apenas confirmá-los, mas também quantificá-los por meio de métodos estatísticos que permitam uma avaliação conjunta dos ensaios que investigaram a associação de efeitos adversos com a vacina papillomavirus humano 6, 11, 16 e 18 (recombinante). As metanálises feitas no presente estudo demonstraram maior probabilidade dos indivíduos vacinados desenvolverem efeitos locais com diferença de risco significativa, principalmente no que se refere à dor local e, em menor grau, ao eritema e edema.

Moreira et al.34 sugerem que o adjuvante AS04 pode estar implicado na maior ocorrência de efeitos adversos locais, porém o seu papel é de extrema importância para potencializar a imunogenicidade da vacina. Como esse achado foi exclusivo do ensaio feito por esses autores, são necessários mais estudos para determinar essa relação de causalidade, o que pode vir a mudar o uso desse adjuvante na confecção da vacina.

Entre a grande variedade de efeitos adversos sistêmicos identificados nesta revisão, poucos foram de fato relacionados à vacinação, como febre e mialgia. Dez dos 12 artigos listaram a febre como efeito adverso, mas apenas dois deles se relacionaram à vacinação quando comparada com os controles. O risco de febre após a aplicação da vacina papillomavirus humano 6, 11, 16 e 18 (recombinante), evidenciado na metanálise, foi maior do que no grupo placebo. Tal fato deve servir de alerta aos profissionais de saúde que recomendam cuidados após a prescrição da vacina a seus pacientes. No entanto, cabe ressaltar que, apesar de essa diferença de risco ser significativa, não é suficiente para contraindicar o seu uso baseado no benefício de proteção contra a infecção viral e câncer de colo uterino.

Outros efeitos sistêmicos citados, como cefaleia, rash cutâneo, mialgia, urticária, síncope, fadiga39 e alergia,33 foram efeitos adversos sistêmicos também relacionados à vacinação, porém não constaram da metanálise, pois não foram reproduzidos em outros estudos. Os demais efeitos adversos sistêmicos, que divergiram entre os trabalhos, não foram relacionados à vacinação, não apresentaram diferença entre os grupos de estudo na sua ocorrência e colaboraram positivamente para seu perfil de segurança. Alguns deles não tiveram sua frequência de aparecimento explícita, o que dificultou a análise. Tal constatação leva a considerar a necessidade de estudos adicionais em longo prazo e com maior população para que seja possível avaliar desfechos raros.32 , 39

Apesar de frequentes, os efeitos adversos relacionados à vacinação não foram descritos com características de maior gravidade e em sua grande maioria não foram causa de perdas no cumprimento do esquema vacinal múltiplo. Foi encontrado ainda que a incidência de efeitos adversos é maior após a primeira dose do esquema e sua ocorrência se reduz nas doses subsequentes.23 , 34 - 36 , 43

Nesse contexto, a se considerar a prevalência da infecção pelo HPV na adolescência, a incidência e a morbimortalidade do câncer de colo de útero, a relação risco/benefício da vacina revela-se completamente aceitável e corrobora a sua boa tolerabilidade e segurança proposta por outros autores,23 , 32 - 36 , 39 - 44 o que contribui para a eficácia das políticas públicas de saúde.

Apesar da identificação de efeitos em estudos observacionais, os quais podem contribuir para a construção do conhecimento, o presente estudo optou pela seleção exclusiva de ECRs com comparação com o grupo controle, principalmente com placebo, pois estudos com esse desenho permitem estabelecer com clareza a associação de efeitos adversos com a vacinação e afastar o efeito indesejável do confundimento, frequentemente presente nos delineamentos observacionais. Assim, os achados aqui encontrados são resultado do conhecimento gerado pelo nível máximo de evidência científica disponível na literatura. Entretanto, cabe ressaltar que os ECRs que avaliam a segurança e reatogenicidade da vacina englobam um número limitado de sujeitos, quando comparados com a população geral de indivíduos elegíveis para vacinação. Essa característica restringe a identificação de efeitos adversos raros ou desconhecidos. Por isso, os resultados aqui apresentados devem ser interpretados com cuidado.

Este estudo não fez distinção entre sexos, pois apesar de a vacinação em massa ter sido recomendada para adolescentes do sexo feminino, a população de homens também é suscetível à infecção e às doenças causadas pelo HPV. Além disso, o sexo masculino pode exercer papel fundamental na transmissão da doença. Deve-se considerar a hipótese de ser um possível grupo das campanhas de vacinação no futuro. Reisinger et al.36 sugerem que a população feminina refere mais efeitos adversos do que a população masculina, mas não foi feita comparação formal entre sexos para esse achado. Além disso, os artigos selecionados tiveram grande variabilidade na faixa etária estudada, incluindo escolares, adolescentes, adultos jovens e adultos.

Esse fato contribuiu para diferenças entre as populações de estudo e, possivelmente, para validade externa dos resultados obtidos. Dessa forma, a seleção dos artigos não pôde limitar a faixa etária, pois não havia padrão metodológico entre os estudos quanto à idade da população estudada.

Nas metanálises, foram encontradas valores de heterogeneidade moderada e alta (I2>50%), o que diminui o grau de confiança dos resultados aqui apresentados. No geral, os resultados seguiram a tendência do estudo de maior população amostral.32 Algumas variáveis podem ser atribuídas como causa da heterogeneidade. Destacam-se a faixa etária, o sexo e o tamanho amostral. Isso sugere que os desfechos estudados nas metanálises podem não ser dependentes somente da vacina, mas também desses fatores citados. Por outro lado, os intervalos de confianças das diferenças de risco calculadas mostraram-se estreitos devido à semelhança dos resultados identificados em cada ensaio selecionado para compor as metanálises, o que reforça a plausibilidade da magnitude de efeito encontrada.

Outra divergência metodológica ocorreu quanto aos grupos controles de cada estudo. Alguns estudos fizeram comparação com grupo controle que usava placebo32 - 36 , 43 , 44 ou controle com vacina da hepatite A23 , 37 , 39 ou com vacina da hepatite B.38 Esses artigos foram mantidos no presente estudo, pois as vacinas da hepatite A e B já têm seu uso estabelecido, com perfil de segurança bem definido, o que pode ser uma boa referência. Entretanto, a metanálise usou apenas artigos que compararam a vacina papillomavirus humano 6, 11, 16 e 18 (recombinante) com placebo para que a amostra fosse a mais homogênea possível. Ainda, a informação da intensidade dos efeitos adversos estudados não foi demonstrada em todos os trabalhos selecionados, o que pode prejudicar a avaliação da gravidade do efeito. Nosso estudo, portanto, não considerou diferenças de gravidade, quando analisou conjuntamente todos os desfechos.

Embora não tenha sido o foco do presente estudo, é importante ressaltar que quando comparadas às vacinas bivalentes e quadrivalente, os resultados sugerem que ambas apresentam perfil de segurança e efeitos adversos semelhantes, com predominância dos efeitos locais. Porém, esse achado só poderá ser comprovado com estudos adicionais, cujo objetivo seja comparar a ocorrência de efeitos adversos entre as vacinas.

Nesse contexto, os resultados aqui apresentados sugerem que o uso da vacina papillomavirus humano 6, 11, 16 e 18 (recombinante) é potencialmente seguro e bem tolerado. Os principais efeitos adversos relacionados à vacinação são os efeitos locais, como dor, eritema e edema. Como efeito sistêmico, a febre se mostrou associada à vacinação. Ambos os grupos de efeitos adversos não foram considerados graves. Finalmente, conclui-se que a alta imunogenicidade e o perfil de segurança da vacina papillomavirus humano 6, 11, 16 e 18 (recombinante) determinam que seu uso apresente relação risco/benefício vantajosa e favorável como estratégia de prevenção dessa infecção viral e do câncer de colo uterino, o que suscita o persistente encorajamento, por parte dos profissionais de saúde, da prática da vacinação contra o HPV na população de risco.